Simponi (Golimumab): sicurezza e modo d’azione
Simponi (Golimumab) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Artrite idiopatica giovanile
Artrite idiopatica giovanile poliarticolare (AIGp)
Simponi in associazione con metotrexato (MTX) è indicato per il trattamento dell’artrite idiopatica giovanile poliarticolare in bambini di età pari o superiore ai 2 anni, che hanno risposto in modo inadeguato ad una precedente terapia con MTX.
Simponi: come funziona?
Ma come funziona Simponi? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Simponi
Categoria farmacoterapeutica: immunosoppressori, inibitori del fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-?), codice ATC: L04AB06
Meccanismo d’azione
Golimumab è un anticorpo monoclonale umano che forma complessi stabili ad elevata affinità sia per la forma solubile, sia per quella transmembrana bioattiva del TNF-? umano, impedendo il legame del TNF-? ai suoi recettori.
Effetti farmacodinamici
Il legame di golimumab al TNF umano ha mostrato di inibire l’espressione sulla superficie cellulare, indotta dal TNF-?, delle molecole di adesione, selettina E, molecola di adesione alle cellule vascolari di tipo 1 (VCAM) e molecola di adesione intracellulare di tipo 1 (ICAM) da parte delle cellule endoteliali umane. In vitro, anche la secrezione, indotta dal TNF, di interleuchina (IL) 6, IL-8 e fattore stimolante la crescita delle colonie granulocitarie e macrofagiche (GM-CSF) da parte delle cellule endoteliali umane, è stata inibita da golimumab.
Un miglioramento dei livelli di proteina C-reattiva (PCR) è stato osservato rispetto ai gruppi trattati con placebo e il trattamento con Simponi ha generato riduzioni significative dei livelli sierici rispetto al basale di IL-6, ICAM-1, metallo proteinasi della matrice-3 (MMP) e fattore di crescita vascolare endoteliale (VEGF), rispetto al trattamento di controllo. Inoltre, nei pazienti con AR e SA i livelli di TNF-? si sono abbassati e nei pazienti con AP i livelli di IL-8 sono diminuiti. Queste variazioni sono state osservate nella prima valutazione (settimana 4) dopo la somministrazione iniziale di Simponi e sono generalmente durate fino alla settimana 24.
Efficacia clinica
Artrite idiopatica giovanile poliarticolare
La sicurezza e l’efficacia di Simponi sono state valutate in uno studio con sospensione, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (GO-KIDS) in 173 bambini (da 2 a 17 anni di età) con AIGp attiva con almeno 5 articolazioni attive ed una risposta non adeguata a MTX. Sono stati inclusi nello studio bambini con AIG a decorso poliarticolare (poliartrite con fattore reumatoide positivo o negativo, oligoartrite estesa, artrite psoriasica giovanile o AIG sistemica senza sintomi sistemici in corso). Il numero mediano di articolazioni attive al basale era 12 e la PCR mediana era di 0,17 mg/dL.
La parte 1 dello studio prevedeva una fase in aperto di 16 settimane nella quale i 173 bambini arruolati hanno ricevuto Simponi 30 mg/m2 (massimo 50 mg) per via sottocutanea ogni 4 settimane e MTX. I 154 bambini che avevano raggiunto una risposta American College of Rheumatology (ACR) Ped 30 alla settimana 16 sono entrati nella parte 2 dello studio, la fase con sospensione randomizzata, e hanno ricevuto Simponi 30 mg/m2 (massimo 50 mg) + MTX o placebo + MTX ogni 4 settimane. Dopo riacutizzazione della malattia, i bambini hanno ricevuto Simponi 30 mg/m2 (massimo 50 mg) + MTX. Alla settimana 48, i bambini sono entrati in una fase di estensione a lungo termine.
I bambini in questo studio hanno mostrato risposte ACR Ped 30, 50, 70 e 90 dalla settimana 4.
Alla settimana 16, l’87% dei bambini erano responder ACR Ped 30 e il 79%, il 66% e il 36% dei bambini erano responder ACR Ped 50, ACR Ped 70 e ACR Ped 90, rispettivamente. Alla
settimana 16, il 34% dei bambini aveva una malattia non attiva definita in base alla presenza di tutti i seguenti parametri: assenza di articolazioni con artrite attiva; assenza di febbre, eruzione cutanea, sierosite, splenomegalia, epatomegalia o linfoadenopatia generalizzata attribuibili a AIG; assenza di uveite attiva; VES normale (< 20 mm/ora) o PCR normale (< 1,0 mg/dL); valutazione globale di attività della malattia da parte del medico (punteggio VAS ? 5 mm); durata della rigidità mattutina
< 15 minuti.
Alla settimana 16, tutte le componenti ACR Ped hanno mostrato un miglioramento clinicamente rilevante rispetto al basale (vedere Tabella 3).
Tabella 3
Miglioramenti rispetto al basale nelle componenti ACR Ped alla settimana 16a
| Percentuale mediana di miglioramento | |
|---|---|
|
Simponi 30 mg/m2 nb = 173 |
|
|
Valutazione globale della malattia da parte del medico (VASc 0-10 cm) |
88% |
|
Valutazione globale del benessere generale da parte del soggetto/genitore (VAS 0-10 cm) |
67% |
| Numero di articolazioni attive | 92% |
|
Numero di articolazioni con una limitata capacità di movimenti |
80% |
| Funzionalità fisica in base al CHAQd | 50% |
| VES (mm/h)e | 33% |
basale = settimana 0
“n” riflette i pazienti arruolati
VAS: Scala analogica visiva
CHAQ: Child Health Assessment Questionaire
VES (mm/h): velocità di eritrosedimentazione (millimetri per ora)
L’endpoint primario dello studio, la percentuale di bambini che erano responder ACR Ped 30 alla settimana 16 e che non avevano presentato una riacutizzazione tra la settimana 16 e la settimana 48, non è stato raggiunto. La maggior parte dei bambini non aveva presentato una riacutizzazione tra la
settimana 16 e la settimana 48 (59% nel gruppo Simponi + MTX e 53% nel gruppo placebo + MTX, rispettivamente; p = 0,41).
Un’analisi per sottogruppo pre-specificata dell’endpoint primario in base ai valori di PCR al basale (? 1 mg/dL vs < 1 mg/dL) ha dimostrato tassi più elevati di riacutizzazione nei pazienti trattati con placebo + MTX rispetto ai pazienti trattati con Simponi + MTX tra i soggetti con valori di PCR al basale ? 1 mg/dL (87% vs 40% p = 0,0068).
Alla settimana 48, il 53% e il 55% dei bambini nel gruppo Simponi + MTX e nel gruppo placebo + MTX, rispettivamente, erano responder ACR Ped 30 e il 40% e il 28% dei bambini nel gruppo Simponi + MTX e nel gruppo placebo + MTX, rispettivamente, hanno ottenuto una malattia non attiva.
Artrite reumatoide dell’adulto
L’efficacia di Simponi è stata dimostrata in tre studi clinici multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, condotti in più di 1500 pazienti di età ? 18 anni, con AR in fase attiva da moderata a grave, diagnosticata secondo i criteri dell’American College of Rheumatology (ACR) per almeno un periodo di 3 mesi prima dello screening. I pazienti dovevano presentare almeno
4 articolazioni tumefatte e 4 articolazioni dolenti. Simponi o placebo sono stati somministrati per via sottocutanea ogni 4 settimane.
GO-FORWARD ha valutato 444 pazienti con AR in fase attiva, nonostante una dose stabile di almeno 15 mg/settimana di MTX e che non erano stati trattati in precedenza con alcun medicinale anti-TNF. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere placebo + MTX, Simponi 50 mg + MTX, Simponi 100 mg
+ MTX o Simponi 100 mg + placebo. Dopo la settimana 24, i pazienti che ricevevano placebo + MTX venivano assegnati a Simponi 50 mg + MTX. Alla settimana 52 i pazienti entravano in uno studio in aperto con estensione nel lungo termine.
GO-AFTER ha valutato 445 pazienti trattati in precedenza con uno o più medicinali anti-TNF, adalimumab, etanercept o infliximab. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere placebo, Simponi 50 mg o Simponi 100 mg. Durante lo studio, i pazienti hanno potuto continuare la terapia concomitante di DMARD con MTX, sulfasalazina (SSZ) e/o idrossiclorochina (HCQ). Le motivazioni indicate per l’interruzione di precedenti terapie con anti-TNF sono state mancanza di efficacia (58%), intolleranza (13%) e/o motivi diversi da sicurezza o efficacia (29%, per lo più per ragioni finanziarie).
GO-BEFORE ha valutato 637 pazienti con AR in fase attiva, MTX-naïve e non trattati in precedenza con un medicinale anti-TNF. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere placebo + MTX, Simponi 50 mg + MTX, Simponi 100 mg + MTX o Simponi 100 mg + placebo. Alla settimana 52, i pazienti entravano in uno studio in aperto con estensione a lungo termine nel quale i pazienti che ricevevano placebo + MTX e presentavano almeno 1 articolazione dolente o tumefatta venivano spostati al trattamento con Simponi 50 mg + MTX.
Nel GO-FORWARD gli endpoint (co)primari erano la percentuale di pazienti che ottenevano una risposta ACR 20 alla settimana 14 e il miglioramento dell’Health Assessment Questionnaire (HAQ) alla settimana 24 rispetto al basale. Nel GO-AFTER l’endpoint primario era la percentuale di pazienti che avevano ottenuto una risposta ACR 20 alla settimana 14. Nel GO-BEFORE, gli endpoint co- primari erano la percentuale di pazienti che avevano ottenuto una risposta ACR 50 alla settimana 24 e un cambiamento dal basale del punteggio Sharp modificato da van der Heijde (vdH-S) alla
settimana 52. Oltre agli endpoint primari, sono state svolte valutazioni aggiuntive dell’impatto del trattamento con Simponi su segni e sintomi dell’artrite, risposta radiografica, funzionalità fisica e qualità di vita correlata allo stato di salute.
In linea generale, non sono state osservate differenze clinicamente significative nelle valutazioni dell’efficacia fra i regimi posologici con Simponi 50 mg e 100 mg in associazione con MTX, fino alla settimana 104 nel GO-FORWARD e nel GO-BEFORE e fino alla settimana 24 nel GO-AFTER. In ognuno degli studi sulla AR secondo il disegno dello studio, i pazienti nell’estensione a lungo termine potevano essere sottoposti ad uno switch tra le dosi di Simponi 50 mg e 100 mg a discrezione del
medico dello studio.
Segni e sintomi
I principali risultati relativi ai criteri ACR per la dose di Simponi da 50 mg alle settimane 14, 24 e 52 per gli studi GO-FORWARD, GO-AFTER e GO-BEFORE sono mostrati nella Tabella 4 e sono descritti qui di seguito. Le risposte sono state osservate nella prima valutazione (settimana 4), dopo la somministrazione iniziale di Simponi.
Nello studio GO-FORWARD, tra gli 89 soggetti randomizzati a Simponi 50 mg + MTX, 48 risultavano essere ancora in trattamento alla settimana 104. Tra questi, 40, 33 e 24 pazienti avevano rispettivamente una risposta ACR 20/50/70 alla settimana 104. Tra i pazienti che rimanevano nello studio e trattati con Simponi, sono state osservate percentuali di risposta ACR 20/50/70 simili dalla settimana 104 fino alla settimana 256.
Nello studio GO-AFTER, la percentuale di pazienti che hanno ottenuto una risposta ACR 20 è stata maggiore fra i pazienti in terapia con Simponi rispetto a quelli trattati con placebo, a prescindere dal motivo segnalato per l’interruzione di una o più terapie anti-TNF.
Tabella 4
Principali risultati di efficacia delle parti controllate degli studi GO-FORWARD, GO-AFTER e GO-BEFORE
|
GO-FORWARD AR in fase attiva nonostante MTX |
GO-AFTER AR in fase attiva, trattata in precedenza con uno o più medicinali anti-TNF |
GO-BEFORE AR in fase attiva, MTX Naïve |
||||
|---|---|---|---|---|---|---|
|
Placebo + MTX |
Simponi 50 mg + MTX |
Placebo | Simponi 50 mg |
Placebo + MTX |
Simponi 50 mg + MTX |
|
| na | 133 | 89 | 150 | 147 | 160 | 159 |
| % di pazienti che hanno risposto | ||||||
| ACR 20 | ||||||
| Settimana 14 | 33% | 55%* | 18% | 35%* | NA | NA |
| Settimana 24 | 28% | 60%* | 16% |
31% p = 0,002 |
49% | 62% |
| Settimana 52 | NA | NA | NA | NA | 52% | 60% |
| ACR 50 | ||||||
| Settimana 14 | 10% | 35%* | 7% |
15% p = 0,021 |
NA | NA |
| Settimana 24 | 14% | 37%* | 4% | 16%* | 29% | 40% |
| Settimana 52 | NA | NA | NA | NA | 36% | 42% |
| ACR 70 | ||||||
| Settimana 14 | 4% |
14% p = 0,008 |
2% |
10% p = 0,005 |
NA | NA |
| Settimana 24 | 5% | 20%* | 2% |
9% p = 0,009 |
16% | 24% |
| Settimana 52 | NA | NA | NA | NA | 22% | 28% |
a n corrisponde ai pazienti randomizzati; il numero effettivo di pazienti valutabili per ciascun endpoint può variare per timepoint.
* p ? 0.001
NA: Non applicabile
Nello studio GO-BEFORE l’analisi primaria nei pazienti con artrite reumatoide da moderata a severa (gruppi in combinazione con Simponi 50 e 100 mg + MTX vs MTX da solo per ACR 50) non è risultata statisticamente significativa alla settimana 24 (p = 0,053). Alla settimana 52 in tutta la popolazione, la percentuale di pazienti nel gruppo Simponi 50 mg + MTX che ha ottenuto una risposta ACR era generalmente più alta ma non significativamente diversa quando confrontata con MTX da
solo (vedere Tabella 4). Sono state condotte analisi addizionali nei sottogruppi rappresentativi della popolazione indicata di pazienti con AR grave, attiva e progressiva. Un effetto generalmente superiore è stato dimostrato con Simponi 50 mg + MTX versus MTX da solo nella popolazione indicata in confronto con la popolazione totale.
Negli studi GO-FORWARD e GO-AFTER, sono state osservate risposte statisticamente e clinicamente significative nella scala DAS28 (Disease Activity Scale) in ogni fase pre-specificata, alla settimana 14 e alla settimana 24 (p ? 0,001). Tra i pazienti che rimanevano in trattamento con Simponi, randomizzati all’inizio dello studio, le risposte DAS28 venivano mantenute fino alla settimana 104. Tra i pazienti che rimanevano nello studio e trattati con Simponi, le risposte DAS28 sono state simili dalla settimana 104 fino alla settimana 256.
Nello studio GO-BEFORE è stata valutata la risposta clinica maggiore, definita come mantenimento di una risposta ACR 70 su un periodo continuativo di 6 mesi. Alla settimana 52, il 15% dei pazienti del gruppo Simponi 50 mg + MTX raggiungeva una risposta clinica superiore rispetto al 7% dei pazienti del gruppo placebo + MTX (p = 0,018). Tra i 159 soggetti randomizzati a Simponi 50 mg + MTX, 96 erano ancora in trattamento alla settimana 104. Tra questi, 85, 66 e 53 pazienti hanno avuto rispettivamente una risposta ACR 20/50/70 alla settimana 104. Tra i pazienti che rimanevano nello studio e trattati con Simponi, sono state osservate percentuali di risposta ACR 20/50/70 simili dalla settimana 104 fino alla settimana 256.
Risposta radiografica:
Nello studio GO-BEFORE le variazioni rispetto al basale nel punteggio vdH-S, un punteggio composito del danno strutturale che misura radiograficamente il numero e la dimensione delle erosioni articolari e il grado di riduzione dello spazio articolare nelle mani/polsi e piedi, è stato usato per valutare il grado di danno strutturale. I pincipali risultati per Simponi alla dose di 50 mg alla
settimana 52 sono presentati nella Tabella 5.
Il numero dei pazienti con nessuna nuova erosione o modifica dal basale nel punteggio totale vdH-S
? 0 era significativamente più alto nel gruppo in trattamento con Simponi rispetto al gruppo di controllo (p = 0,003). Gli effetti radiografici osservati alla settimana 52 si sono mantenuti fino alla settimana 104. Tra i pazienti che rimanevano nello studio e trattati con Simponi, gli effetti radiografici sono stati simili dalla settimana 104 fino alla settimana 256.
Tabella 5
Media (DS) delle modifiche radiografiche dal basale alla settimana 52 nel punteggio vdH-S totale in tutta la popolazione dello studio GO-BEFORE
| Placebo + MTX | Simponi 50 mg + MTX | |
|---|---|---|
| na | 160 | 159 |
| Punteggio totale | ||
| Basale | 19,7 (35,4) | 18,7 (32,4) |
| Modifiche dal basale | 1,4 (4,6) | 0,7 (5,2)* |
| Punteggio di erosione | ||
| Basale | 11,3 (18,6) | 10,8 (17,4) |
| Modifiche dal basale | 0,7 (2,8) | 0,5 (2,1) |
| Punteggio JSN | ||
| Basale | 8,4 (17,8) | 7,9 (16,1) |
| Modifiche dal basale | 0,6 (2,3) | 0,2 (2,0)** |
a n corrisponde ai pazienti randomizzati
* p = 0,015
** p = 0,044
Funzionalità fisica e qualità di vita correlata allo stato di salute
La funzionalità fisica e l’invalidità sono state valutate come endpoint separato negli studi
GO-FORWARD e GO-AFTER, usando l’indice d’invalidità dell’HAQ DI. In questi studi, alla settimana 24, Simponi ha mostrato un miglioramento dell’HAQ DI clinicamente e statisticamente significativo, rispetto al basale, se paragonato al gruppo di controllo. Tra i pazienti che rimanevano in
trattamento con Simponi, randomizzati all’inizio dello studio, il miglioramento dell’HAQ DI è stato mantenuto fino alla settimana 104. Tra i pazienti che rimanevano nello studio e trattati con Simponi, il miglioramento dell’HAQ DI è stato simile dalla settimana 104 fino alla settimana 256.
Nello studio GO-FORWARD sono stati evidenziati miglioramenti clinicamente e statisticamente significativi nella qualità di vita correlata allo stato di salute, in base alla misurazione del punteggio della componente fisica di SF-36 nei pazienti trattati con Simponi versus placebo alla settimana 24. Tra i pazienti che rimanevano in trattamento con Simponi, randomizzati all’inizio dello studio, il miglioramento di SF-36 è stato mantenuto fino alla settimana 104. Tra i pazienti che rimanevano nello studio e trattati con Simponi, il miglioramento della componente fisica di SF-36 è stato simile dalla settimana 104 fino alla settimana 256. Negli studi GO-FORWARD e GO-AFTER, sono stati osservati miglioramenti statisticamente significativi nell’affaticamento, secondo la scala FACIT-F (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy Fatigue).
Artrite psoriasica dell’adulto
L’efficacia e la sicurezza di Simponi sono state valutate in uno studio clinico multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (GO-REVEAL), condotto in 405 pazienti adulti con AP in fase attiva (? 3 articolazioni tumefatte e ? 3 articolazioni dolenti), nonostante la terapia con antinfiammatori non steroidei (FANS) o DMARD. I pazienti di questo studio avevano una diagnosi di AP da almeno 6 mesi e almeno una lieve psoriasi. Sono stati arruolati i pazienti con ciascun sottotipo di artrite psoriasica, compresa artrite poliarticolare senza noduli reumatoidi (43%), artrite periferica asimmetrica (30%), artrite delle articolazioni interfalangee distali (DIP) (15%), spondilite con artrite periferica (11%) e artrite mutilante (1%). Non è stato consentito alcun trattamento precedente con un medicinale anti-TNF. Simponi o placebo sono stati somministrati per via sottocutanea ogni 4 settimane. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere placebo, Simponi
50 mg, o Simponi 100 mg. Dopo la settimana 24, i pazienti che ricevevano placebo venivano assegnati a Simponi 50 mg. Alla settimana 52, i pazienti entravano in uno studio di estensione in aperto a lungo termine. Il 48% circa dei pazienti ha continuato la somministrazione di dosi stabili di metotrexato
(? 25 mg/settimana). Gli endpoint co-primari sono stati la percentuale di pazienti che hanno ottenuto una risposta ACR 20 alla settimana 14 e la variazione rispetto al basale del punteggio totale vdH-S modificato per l’AP alla settimana 24.
In generale, non sono state osservate differenze clinicamente significative nelle misure dell’efficacia fra i regimi di dosaggio con Simponi 50 mg e 100 mg fino alla settimana 104. Secondo il disegno dello studio, i pazienti nell’estensione a lungo termine potevano essere sottoposti ad uno switch tra le dosi di Simponi 50 mg e 100 mg a discrezione del medico dello studio.
Segni e sintomi
I principali risultati per la dose da 50 mg alle settimane 14 e 24 sono mostrati nella Tabella 6 e sono descritti qui di seguito.
Tabella 6
Pincipali risultati di efficacia dello studio GO-REVEAL
| Placebo |
Simponi
50 mg* |
|
|---|---|---|
| na | 113 | 146 |
| % di pazienti che hanno risposto | ||
| ACR 20 | ||
| Settimana 14 | 9% | 51% |
| Settimana 24 | 12% | 52% |
| ACR 50 | ||
| Settimana 14 | 2% | 30% |
| Settimana 24 | 4% | 32% |
| ACR 70 | ||
| Settimana 14 | 1% | 12% |
| Settimana 24 | 1% | 19% |
| PASIb 75c | ||
| Settimana 14 | 3% | 40% |
|---|---|---|
| Settimana 24 | 1% | 56% |
* p < 0,05 per tutti i confronti;
n corrisponde ai pazienti randomizzati; il numero effettivo di pazienti valutabili per ciascun endpoint può variare per timepoint
Psoriasis Area and Severity Index
Sulla base del sottogruppo di pazienti con un coinvolgimento dell’area della superficie
corporea (BSA) ? 3% al basale, 79 pazienti (69,9%) nel gruppo di trattamento con placebo e 109 (74,3%) in quello con Simponi 50 mg.
Le risposte sono state osservate nella prima valutazione (settimana 4), dopo la somministrazione iniziale di Simponi. Sono state riscontrate risposte ACR 20 simili alla settimana 14 nei pazienti con artrite poliarticolare in assenza di noduli reumatoidi e sottotipi di AP, artrite periferica asimmetrica. Il numero di pazienti con altri sottotipi di AP era troppo esiguo per consentire una valutazione significativa. Le risposte osservate nei gruppi di trattamento con Simponi erano simili nei pazienti trattati o meno con MTX concomitante. Tra i 146 pazienti randomizzati a Simponi 50 mg, 70 risultavano essere ancora in trattamento alla settimana 104. Tra questi 70 pazienti, 64, 46 e 31 pazienti avevano rispettivamente una risposta ACR 20/50/70. Tra i pazienti che rimanevano nello studio e trattati con Simponi, sono state osservate percentuali di risposta ACR 20/50/70 simili dalla
settimana 104 fino alla settimana 256.
Sono state anche osservate risposte statisticamente significative nel DAS28 alle settimane 14 e 24 (p < 0,05).
Alla settimana 24, nei pazienti trattati con Simponi sono stati osservati miglioramenti nei parametri dell’attività periferica tipica dell’artrite psoriasica (ad es., numero di articolazioni tumefatte, numero di articolazioni dolenti, dattilite ed entesite). Il trattamento con Simponi ha determinato un miglioramento significativo della funzionalità fisica, valutata dall’HAQ DI e a miglioramenti significativi della qualità di vita correlata allo stato di salute, in base ai punteggi riassuntivi delle componenti fisiche e mentali del SF-36. Tra i pazienti rimasti in trattamento con Simponi, al quale erano stati randomizzati all’inizio dello studio, le risposte DAS28 e HAQ DI venivano mantenute fino alla settimana 104. Tra i pazienti che rimanevano nello studio e trattati con Simponi, le risposte DAS28 e HAQ DI sono state simili dalla settimana 104 fino alla settimana 256.
Risposta radiografica:
Il danno strutturale di mani e piedi è stato radiologicamente valutato attraverso la variazione rispetto al basale del punteggio vdH-S, modificato per l’AP con l’aggiunta delle articolazioni interfalangee distali (DIP) della mano.
Il trattamento con Simponi 50 mg riduce il tasso di progressione del danno articolare periferico in confronto al trattamento con placebo alla settimana 24 misurata come variazione rispetto al basale del punteggio totale vdH-S modificato (la media ± punteggio DS era 0,27 ± 1,3 nel gruppo placebo confrontato con 0,16 ± 1,3 nel gruppo di Simponi; p = 0,011). Dei 146 pazienti che sono stati randomizzati a Simponi 50 mg, i dati dei raggi X alla settimana 52 erano disponibili per 126 pazienti, di questi il 77% non mostrava alcuna progressione rispetto al basale. Alla settimana 104, i dati dei raggi X erano disponibili per 114 pazienti e il 77% non mostrava alcuna progressione rispetto al basale. Tra i pazienti che rimanevano nello studio e trattati con Simponi, percentuali simili di pazienti non hanno mostrato alcuna progressione rispetto al basale dalla settimana 104 fino alla settimana 256.
Immunogenicità
Negli studi di Fase III su AR, AP e SA fino alla settimana 52, sono stati individuati anticorpi contro golimumab con il saggio immunoenzimatico (EIA) nel 5% (105/2.062) dei pazienti trattati con golimumab e, dove testati, quasi tutti erano anticorpi neutralizzanti in vitro. Percentuali analoghe sono state evidenziate nelle indicazioni reumatologiche. La somministrazione concomitante di MTX ha determinato una percentuale di pazienti con anticorpi contro golimumab inferiore a quella dei pazienti che hanno ricevuto golimumab senza MTX (rispettivamente, il 3% circa [41/1.235] versus 8% [64/827]).
Nella SpA assiale nr, anticorpi contro golimumab sono stati riscontrati nel 7% (14/193) dei pazienti trattati con golimumab fino alla settimana 52 con il saggio EIA.
Negli studi di Fase II e III sulla CU fino alla settimana 54, sono stati individuati anticorpi contro golimumab con il saggio EIA nel 3% (26/946) dei pazienti trattati con golimumab. Il sessantotto percento (21/31) dei pazienti anticorpo-positivi aveva anticorpi neutralizzanti in vitro. Il trattamento concomitante con immunomodulatori (azatioprina, 6-mercaptopurina e MTX) ha determinato una percentuale di pazienti con anticorpi contro golimumab inferiore rispetto a quella dei pazienti che avevano ricevuto golimumab senza immunomodulatori (rispettivamente, 1% (4/308) versus 3% (22/638)). Tra i pazienti che avevano continuato lo studio di estensione e che avevano campioni valutabili fino alla settimana 228, sono stati individuati anticorpi contro golimumab nel 4% (23/604) dei pazienti trattati con golimumab. L’ottantadue percento (18/22) dei pazienti anticorpo-positivi aveva anticorpi neutralizzanti in vitro.
Un saggio EIA farmaco-tollerante è stato usato nello studio AIGp per l’individuazione di anticorpi contro golimumab. Considerata la maggiore sensibilità e il miglioramento della farmaco-tolleranza, ci si aspettava che una maggiore incidenza di anticorpi contro golimumab fosse rilevata con il saggio EIA farmaco-tollerante rispetto al saggio EIA. Nello studio AIGp di Fase III fino alla settimana 48, sono stati individuati anticorpi contro golimumab con il saggio EIA farmaco-tollerante nel 40% (69/172) dei bambini trattati con golimumab, di cui la maggioranza aveva un titolo inferiore a 1:1.000. Un effetto sulle concentrazioni sieriche di golimumab è stato visto a titoli > 1:100, mentre non è stato visto un effetto sull’efficacia fino a titoli > 1:1.000, anche se i numeri dei bambini con titoli > 1:1.000 erano bassi (N = 8). Tra i bambini che sono risultati positivi agli anticorpi contro golimumab, il 39% (25/65) aveva anticorpi neutralizzanti. L’incidenza più alta di anticorpi con il saggio EIA farmaco- tollerante, considerando che erano principalmente anticorpi a basso titolo, non ha avuto un impatto evidente sui livelli del farmaco, sull’efficacia e sulla sicurezza e pertanto non rappresenta alcun nuovo segnale di sicurezza.
La presenza di anticorpi contro golimumab può aumentare il rischio di reazioni al sito di iniezione (vedere paragrafo 4.4). Il numero esiguo di pazienti positivi agli anticorpi contro golimumab limita la capacità di trarre conclusioni definitive relativamente alla relazione fra anticorpi anti-golimumab e misure di efficacia o sicurezza clinica.
Poiché le analisi di immunogenicità sono specifiche per prodotto e saggio, il confronto delle percentuali di anticorpi con quelle di altri prodotti non è appropriato.
Simponi: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Simponi, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Simponi
Assorbimento
Dopo un’unica somministrazione di golimumab per via sottocutanea a soggetti sani o a pazienti con AR, il tempo medio per raggiungere le concentrazioni sieriche massime (Tmax) variava fra 2 e 6 giorni. Un’iniezione sottocutanea di golimumab da 50 mg in soggetti sani ha prodotto una concentrazione sierica massima (Cmax) media ? deviazione standard di 3,1 ? 1,4 ?g/mL.
Dopo un’unica iniezione sottocutanea da 100 mg, l’assorbimento di golimumab era simile nella parte superiore del braccio, nell’addome e nella coscia, con una biodisponibilità media assoluta del 51%. Poiché golimumab ha evidenziato parametri farmacocinetici quasi proporzionali alla dose dopo una somministrazione per via sottocutanea, si prevede che la biodisponibilità assoluta di una dose di golimumab da 50 mg o da 200 mg sia analoga.
Distribuzione
Dopo un’unica somministrazione e.v., il volume medio di distribuzione era di 115 ? 19 mL/kg.
Eliminazione
La clearance sistemica di golimumab è stata stimata essere di 6,9 ? 2,0 mL/die/kg. Il valore dell’emivita terminale è stato stimato essere di circa 12 ?3 giorni nei soggetti sani e presentava valori analoghi nei pazienti con AR, AP, SA o CU.
Quando è stata somministrata per via sottocutanea una dose di golimumab da 50 mg in pazienti con AR, AP o SA ogni 4 settimane, le concentrazioni sieriche hanno raggiunto lo stato stazionario entro la settimana 12. Con l’uso concomitante di MTX, il trattamento con golimumab da 50 mg per via sottocutanea ogni 4 settimane ha prodotto una concentrazione sierica minima media (? deviazione standard) allo stato stazionario di circa 0,6 ? 0,4 ?g/mL nei pazienti con AR in fase attiva, nonostante la terapia con MTX, di circa 0,5 ? 0,4 ?g/mL nei pazienti con AP attiva, e di circa 0,8 ?0,4 ?g/mL nei pazienti con SA. Concentrazioni sieriche medie di valle di golimumab allo stato stazionario in pazienti con SpA assiale nr sono state simili a quelle osservate in pazienti con SA dopo somministrazione sottocutanea di 50 mg di golimumab ogni 4 settimane.
I pazienti con AR, AP o SA, che non hanno ricevuto MTX in concomitanza, avevano concentrazioni minime di golimumab allo stato stazionario più basse di circa il 30% rispetto a quelle dei pazienti che hanno ricevuto golimumab con MTX. In un limitato numero di pazienti con AR trattati con golimumab per via sottocutanea per un periodo superiore a 6 mesi, l’uso concomitante di MTX ha ridotto la clearance apparente di golimumab di circa il 36%. Tuttavia, le analisi farmacocinetiche della popolazione indicano che l’uso concomitante di FANS, corticosteroidi per via orale o sulfasalazina non ha influenzato la clearance apparente di golimumab.
A seguito di dosi di induzione da 200 mg e 100 mg di golimumab rispettivamente alla settimana 0 e 2, e successivamente dosi di mantenimento da 50 mg o 100 mg di golimumab per via sottocutanea ogni 4 settimane in pazienti con CU, le concentrazioni sieriche di golimumab hanno raggiunto lo stato stazionario approssimativamente 14 settimane dopo l’inizio della terapia. Il trattamento con 50 mg o 100 mg di golimumab per via sottocutanea ogni 4 settimane durante il mantenimento ha dato luogo ad una concentrazione sierica media di valle allo stato stazionario di circa 0,9 ± 0,5 ?g/mL e
1,8 ± 1,1 ?g/mL, rispettivamente.
In pazienti con CU trattati con 50 mg o 100 mg di golimumab per via sottocutanea ogni 4 settimane, l’uso concomitante di immunomodulatori non ha avuto un effetto sostanziale sui livelli di valle di golimumab allo stato stazionario.
I pazienti che hanno sviluppato anticorpi anti-golimumab generalmente hanno avuto basse concentrazioni sieriche di valle di golimumab allo stato stazionario (vedere paragrafo 5.1).
Linearità
Golimumab, in pazienti con AR, ha mostrato parametri farmacocinetici approssimativamente proporzionali alla dose nel range di dosaggio di 0,1 – 10,0 mg/kg dopo un’unica dose endovenosa. A seguito di una dose singola s.c. in soggetti sani, parametri farmacocinetici approssimativamente proporzionali alla dose sono stati osservati anche nel range di dose compreso tra 50 mg e 400 mg.
Effetto del peso sulla farmacocinetica
Vi è una tendenza verso una clearance apparente di golimumab più elevata con l’aumento del peso (vedere paragrafo 4.2).
Popolazione pediatrica
La farmacocinetica di golimumab è stata determinata in 173 bambini con AIGp di età compresa tra 2 e 17 anni. Nello studio AIGp, i bambini trattati con golimumab 30 mg/m2 (massimo 50 mg) per via sottocutanea ogni 4 settimane avevano concentrazioni mediane di valle di golimumab allo stato stazionario che erano simili tra i differenti gruppi di età e che erano anche simili o lievemente più alte di quelle viste in pazienti adulti con AR trattati con 50 mg di golimumab ogni 4 settimane.
I modelli e le simulazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche di popolazione in bambini con AIGp hanno confermato la relazione tra esposizioni sieriche di golimumab ed efficacia clinica e confermano il regime posologico di golimumab 30 mg/m2 ogni 4 settimane nei bambini con AIGp.
Simponi: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Simponi agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Simponi è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Simponi: dati sulla sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, tossicità della riproduzione e dello sviluppo.
Non sono stati condotti studi di mutagenesi, fertilità animale, né studi di cancerogenesi a lungo termine con golimumab.
In uno studio sulla fertilità e sulla funzionalità riproduttiva generale del topo, utilizzando un anticorpo analogo che inibisce selettivamente l’attività funzionale del TNF? murino, il numero di femmine di topo gravide si era ridotto. Non è noto se questi risultati fossero dovuti agli effetti sui maschi e/o sulle femmine. In uno studio sulla tossicità in fase evolutiva, condotto nei topi dopo la somministrazione dello stesso anticorpo analogo e nelle scimmie cynomolgus impiegando golimumab, non c’è stata alcuna indicazione di tossicità materna, embriotossicità o teratogenicità.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Simponi: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Simponi
Simponi: interazioni
Non sono stati effettuati studi di interazione. Uso concomitante con altre terapie biologiche
Non è raccomandata l’associazione di golimumab con altre terapie biologiche usate per trattare le
stesse condizioni di golimumab, compresi anakinra e abatacept (vedere paragrafo 4.4).
Vaccini vivi/agenti infettivi terapeutici
I vaccini vivi non devono essere somministrati contemporaneamente a golimumab (vedere paragrafì 4.4 e 4.6).
Gli agenti infettivi terapeutici non devono essere somministrati contemporaneamente a golimumab (vedere paragrafo 4.4).
Benché l’uso concomitante di metotrexato (MTX) generi un aumento delle concentrazioni minime di golimumab allo stato stazionario (steady state) in pazienti con AR, AP o SA, i dati non suggeriscono la necessità di aggiustamento della dose di golimumab o di MTX (vedere paragrafo 5.2).
Simponi: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Simponi: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Simponi altera lievemente la capacità di andare in bicicletta, guidare veicoli e di usare macchinari. A seguito della somministrazione di Simponi, tuttavia si possono verificare capogiri (vedere
paragrafo 4.8).
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco