Simulect 20 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile o pe (Basiliximab): sicurezza e modo d’azione
Simulect 20 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile o pe (Basiliximab) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Simulect è indicato per la profilassi del rigetto acuto in pazienti adulti e pediatrici (1-17 anni) sottoposti a trapianto renale allogenico de novo (vedere paragrafo 4.2). Deve essere usato in associazione ad un trattamento immunosoppressivo a base di ciclosporina in microemulsione e corticosteroidi nei pazienti con una quantità di anticorpi reattivi inferiore all’80%, o in uno schema terapeutico immunosoppressivo di mantenimento in triplice terapia comprendente ciclosporina in microemulsione, corticosteroidi e azatioprina o micofenolato mofetile.
Simulect 20 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile o pe: come funziona?
Ma come funziona Simulect 20 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile o pe? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Simulect 20 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile o pe
Categoria farmacoterapeutica: inibitori dell’interleuchina, codice ATC: L04AC02. Meccanismo d’azione
Basiliximab è un anticorpo monoclonale chimerico murino/umano (IgGlk) diretto contro la catena ? del recettore dell’interleuchina-2 (antigene CD25), che viene espresso sulla superficie dei linfociti T in risposta ad uno stimolo antigenico. Basiliximab si lega, in modo specifico con un’alta affinità (valore KD pari a 0,1 nM), all’antigene CD25 sui linfociti T attivati, che esprimono il recettore dell’interleuchina-2 ad alta affinità, e quindi ne impedisce il legame con l’interleuchina-2, segnale critico per la proliferazione dei linfociti T nella risposta immunocellulare coinvolta nel rigetto dell’allotrapianto. Viene mantenuto un blocco completo e costante del recettore dell’interleuchina-2 finchè i livelli sierici di basiliximab si mantengono al di sopra di 0,2 µg/ml (di solito fino a 4–
6 settimane dopo la somministrazione); quando la concentrazione del farmaco scende sotto questo livello, l’espressione dell’antigene CD25 torna ai valori osservati prima del trattamento nell’arco di 1– 2 settimane. Basiliximab non provoca mielosoppressione.
Studi clinici
Studi clinici controllati in doppio-cieco verso placebo hanno dimostrato l’efficacia di basiliximab nella profilassi del rigetto in pazienti sottoposti a trapianto renale de novo. I risultati di due studi pivotal multicentrici controllati verso placebo, della durata di 12 mesi (722 pazienti totali), dimostrano che basiliximab, in associazione alla ciclosporina in microemulsione e ai corticosteroidi, riduce in modo significativo l’incidenza degli episodi di rigetto acuto a 6 (31% verso 45%, p<0,001) e a 12 (33% verso 48%, p<0,001) mesi dal trapianto. Non è emersa alcuna differenza significativa tra i pazienti trattati con basiliximab e quelli trattati con placebo per quanto riguarda la sopravvivenza del trapianto a 6 e a 12 mesi (a 12 mesi si sono verificati 32 fallimenti del trapianto nel gruppo basiliximab (9%) e 37 nel gruppo placebo (10%)). L’incidenza degli episodi di rigetto acuto è stata sostanzialmente inferiore nei pazienti trattati con basiliximab e triplice terapia immunosoppressiva.
I risultati derivanti da due studi, multicentrici, in doppio-cieco, comparativi di basiliximab verso placebo (463 pazienti totali) hanno dimostrato che basiliximab riduce significativamente l’incidenza degli episodi di rigetto acuto entro 6 mesi dal trapianto, quando è utilizzato contemporaneamente con ciclosporina in microemulsione, corticosteroidi e azatioprina (21% verso 35%) o micofenolato mofetile (15% verso 27%). La perdita dell’organo trapiantato si è verificata nel 6% dei pazienti trattati con basiliximab e nel 10% dei pazienti trattati con placebo entro 6 mesi dal trapianto. Il profilo di effetti indesiderati è rimasto paragonabile tra i due gruppi di trattamento.
Dall’analisi globale di due studi con periodo di osservazione di cinque anni (586 pazienti totali), le percentuali combinate di sopravvivenza del trapianto e del paziente non sono state statisticamente differenti nei gruppi trattati con basiliximab e placebo. Gli stessi studi hanno anche mostrato che nei pazienti in cui si è verificato un episodio di rigetto acuto nel primo anno dopo il trapianto sono stati osservati con maggiore frequenza episodi di perdita dell’organo trapiantato e morte durante i cinque anni successivi al trapianto. Questi eventi non sono stati influenzati da basiliximab.
Popolazione pediatrica
L’efficacia e la sicurezza di basiliximab sono state valutate in due studi pediatrici.
Basiliximab è stato somministrato contemporaneamente con ciclosporina in microemulsione e steroidi in uno studio clinico non controllato in 41 pazienti pediatrici sottoposti a trapianto renale de novo e il rigetto acuto si è verificato nel 14,6% dei pazienti entro 6 mesi dal trapianto e nel 24,3% entro
12 mesi. Globalmente, il profilo degli eventi avversi verificatisi è risultato aderente alla esperienza clinica generale nella popolazione dei pazienti pediatrici che hanno subito un trapianto renale e negli studi controllati eseguiti nella popolazione adulta.
Uno studio multicentrico, in doppio cieco, controllato verso placebo, randomizzato della durata di 12 mesi ha valutato basiliximab in combinazione con ciclosporina in microemulsione, micofenolato
mofetile e steroidi in pazienti pediatrici sottoposti a trapianto di rene. L’obiettivo primario dello studio era di dimostrare la superiorità nella prevenzione dei rigetti acuti di questa combinazione verso il trattamento con ciclosporina in microemulsione, micofenolato mofetile e steroidi. Su 202 pazienti, 104 sono stati randomizzati a basiliximab e 98 al placebo. L’endpoint primario di efficacia, il tempo al primo episodio di rigetto acuto confermato istologicamente (BPAR) o il fallimento terapeutico definito come perdita dell’organo, morte o probabile rigetto entro i primi 6 mesi dal trapianto, si è verificato nel 16,7% dei pazienti trattati con basiliximab e nel 21,7% dei pazienti trattati con placebo. Con l’inserimento dei rigetti borderline nell’endpoint primario di efficacia, le percentuali sono state rispettivamente del 26,0% e del 23,9%, senza differenza statisticamente significativa tra i gruppi trattati con basiliximab e quelli trattati con placebo (HR: 1,04, CI 90%: [0,64, 1,68]). Le percentuali di BPAR sono state 9,4% nel gruppo basiliximab e 17,4% nel gruppo placebo (HR: 0,50, CI 90%: [0,25; 0,99]). Con l’inserimento dei rigetti borderline, le percentuali sono state rispettivamente 20,8% e 19,6% (HR: 1,01, CI 90%: [0,59; 1,72]). Complessivamente i profili di sicurezza sono risultati simili in entrambi i gruppi. Il tasso di incidenza degli eventi avversi e il tipo di eventi avversi sono stati paragonabili tra i due gruppi di trattamento e si suppone che lo siano per gli schemi di trattamento e le malattie sottostanti.
Immunogenicità
4 pazienti (1,2%), su 339 trattati con basiliximab e sottoposti a test per la ricerca di anticorpi anti- idiotipo, hanno sviluppato una risposta anticorpale. In uno studio clinico su 172 pazienti, l’incidenza della risposta anticorpale anti-murina (HAMA) nei pazienti sottoposti a trapianto renale trattati con basiliximab è stata di 2 pazienti su 138 che non hanno ricevuto contemporaneamente muromonab-CD3 e di 4 pazienti su 34 che hanno ricevuto contemporaneamente muromonab-CD3. I dati clinici disponibili sull’uso di muromonab-CD3 in pazienti precedentemente trattati con basiliximab indicano che non è da escludere l’uso successivo di muromonab-CD3 o di altre preparazioni a base di anticorpi antilinfocitari di origine murina.
Simulect 20 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile o pe: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Simulect 20 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile o pe, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Simulect 20 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile o pe
Adulti
Sono stati condotti studi di farmacocinetica in pazienti adulti sottoposti a trapianto renale, utilizzando sia dosi singole sia dosi ripetute. Le dosi cumulative erano comprese fra 20 mg e 60 mg. Dopo un’infusione endovenosa di 20 mg della durata di 30 minuti si raggiunge una concentrazione sierica di picco pari a 7,1±5,1 mg/l. La concentrazione massima (Cmax) e l’AUC aumentano in modo proporzionale da 20 mg a 60 mg, il range di dosi singole testate. Il volume di distribuzione allo steady state è stato di 8,6±4,1 l. L’estensione e il grado di distribuzione nei vari compartimenti corporei non sono stati completamente studiati. I risultati di studi in vitro su tessuti umani indicano che basiliximab si lega esclusivamente ai linfociti attivati e ai macrofagi/monociti. L’emivita terminale è risultata di 7,2±3,2 giorni. La clearance corporea totale è risultata pari a 41±19 ml/h.
Nei pazienti adulti non si è osservata alcuna influenza clinicamente significativa del peso corporeo o del sesso sul volume di distribuzione o sulla clearance corporea. L’emivita di eliminazione non è risultata influenzata dall’età, dal sesso o dalla razza.
Popolazione pediatrica
La farmacocinetica di basiliximab è stata valutata in 39 pazienti pediatrici sottoposti a trapianto renale de novo. Nei neonati e nei bambini (età compresa tra 1 e 11 anni, n=25), il volume di distribuzione allo steady-state è risultato pari a 4,8±2,1 l, l’emivita pari a 9,5±4,5 giorni e la clearance pari a 17±6 ml/h. Il volume di distribuzione e la clearance sono ridotti del 50% circa rispetto ai pazienti adulti sottoposti a trapianto renale. In questo gruppo di pazienti i parametri non erano influenzati in maniera clinicamente significativa dall’età (1–11 anni), dal peso (9–37 kg) o dalla superficie corporea (0,44– 1,20 m2). Negli adolescenti (età compresa fra 12 e 16 anni, n=14), il volume di distribuzione allo steady-state è risultato pari a 7,8±5,1 l, l’emivita pari a 9,1±3,9 giorni e la clearance pari a 31±19 ml/h. I parametri negli adolescenti sono risultati simili a quelli degli adulti sottoposti a trapianto renale. La relazione tra i livelli sierici e la saturazione dei recettori è stata valutata in 13 pazienti ed è risultata simile a quella evidenziata negli adulti sottoposti a trapianto renale.
Simulect 20 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile o pe: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Simulect 20 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile o pe agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Simulect 20 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile o pe è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Simulect 20 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile o pe: dati sulla sicurezza
La somministrazione endovenosa nella scimmia rhesus di dosi di basiliximab sia fino a 5 mg/kg, due volte alla settimana per un periodo di 4 settimane seguite da un periodo di sospensione di 8 settimane, sia di basiliximab 24 mg/kg una volta alla settimana per 39 settimane seguite da un periodo di sospensione di 13 settimane non ha causato tossicità. Nello studio a 39 settimane, la massima dose ha comportato un’esposizione sistemica (AUC) circa 1.000 volte superiore rispetto a quella osservata nei pazienti trattati con la dose clinica raccomandata insieme ad una terapia immunosoppressiva.
Non si sono osservate tossicità materna, embriotossicità nè teratogenicità nelle scimmie cynomolgous dopo iniezioni di basiliximab fino a 5 mg/kg, due volte alla settimana, durante il periodo di organogenesi.
Non è stato osservato in vitro alcun potenziale mutageno.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Simulect 20 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile o pe: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Simulect 20 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile o pe
Simulect 20 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile o pe: interazioni
Poiché basiliximab è un’immunoglobulina, non sono attese interazioni metaboliche con altri farmaci.
Negli studi clinici sono stati somministrati, oltre alla ciclosporina in microemulsione, corticosteroidi, azatioprina e micofenolato mofetile, altri farmaci utilizzati abitualmente nei trapianti d’organo senza che si sia osservato alcun aumento dell’incidenza di eventi avversi. Questi farmaci somministrati contemporaneamente comprendono antivirali per uso sistemico, antibatterici e antimicotici per uso sistemico, analgesici, antiipertensivi come ad esempio beta-bloccanti o calcio-antagonisti e diuretici.
In uno studio clinico su 172 pazienti trattati con basiliximab sono state riportate risposte anticorpali anti-murine (HAMA) che non hanno valore significativo di tollerabilità clinica. L’incidenza è stata di 2 pazienti su 138 che non hanno ricevuto contemporaneamente muromonab-CD3 (OKT3) e di
4 pazienti su 34 che hanno ricevuto contemporaneamente muromonab-CD3. L’uso di basiliximab non preclude il successivo trattamento con preparati a base di anticorpi antilinfocitari di origine murina.
Negli studi clinici di fase III, durante i primi 3 mesi dopo il trapianto, il 14% dei pazienti del gruppo trattato con basiliximab e il 27% dei pazienti del gruppo trattato con placebo hanno avuto un episodio di rigetto acuto trattato con una terapia a base di anticorpi (OKT3 o globulina antitimocitica/globulina antilinfocitica [ATG/ALG]) senza alcun aumento dell’incidenza di eventi avversi o infezioni nel gruppo trattato con basiliximab rispetto al gruppo trattato con placebo.
L’uso di basiliximab in associazione con un triplice regime terapeutico comprendente anche azatioprina o micofenolato mofetile è stato valutato in tre studi clinici. La clearance totale di basiliximab è risultata ridotta in media del 22% quando al regime terapeutico a base di ciclosporina in microemulsione e corticosteroidi è aggiunta azatioprina. La clearance totale di basiliximab è risultata ridotta in media del 51% quando al regime terapeutico a base di ciclosporina in microemulsione e corticosteroidi è aggiunto micofenolato mofetile. L’uso di basiliximab in un triplice regime terapeutico che include azatioprina o micofenolato mofetile non ha comportato alcun aumento dell’incidenza di eventi avversi o infezioni nel gruppo trattato con basiliximab rispetto al gruppo trattato con placebo (vedere paragrafo 4.8).
Simulect 20 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile o pe: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Simulect 20 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile o pe: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco