Spinraza 12 mg (Nusinersen): sicurezza e modo d’azione
Spinraza 12 mg (Nusinersen) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Spinraza è indicato per il trattamento dell’atrofia muscolare spinale 5q.
Spinraza 12 mg: come funziona?
Ma come funziona Spinraza 12 mg? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Spinraza 12 mg
Categoria farmacoterapeutica: Altri farmaci per disturbi del sistema muscolo-scheletrico, codice ATC: M09AX07
Meccanismo d’azione
Nusinersen è un oligonucleotide antisenso (antisense oligonucleotide, ASO) che aumenta la percentuale di inclusione dell’esone 7 nei trascritti di acido ribonucleico messaggero (mRNA) di survival motor neuron 2 (SMN2), legandosi a un sito ISS-N1 (Intronic Splice Silencing) presente nell’introne 7 dell’acido ribonucleico pre-messaggero (pre-mRNA) di SMN2. Attraverso il legame, l’ASO sposta i fattori di splicing, che normalmente reprimono lo splicing. Lo spostamento di questi fattori porta all’inclusione dell’esone 7 nell’mRNA di SMN2 e, di conseguenza, quando l’mRNA di SMN2 viene prodotto può essere tradotto nella proteina SMN funzionante di lunghezza completa (full length).
La SMA è una malattia neuromuscolare progressiva, derivante da mutazioni nel gene SMN1, localizzato sul cromosoma 5q. Un secondo gene SMN2, situato in prossimità di SMN1, è responsabile della produzione di una piccola quantità di proteina SMN. La SMA è uno spettro clinico di malattia, la cui gravità è legata al minore numero di copie del gene SMN2 e alla più giovane età di insorgenza dei sintomi.
Efficacia e sicurezza clinica
Pazienti sintomatici
Insorgenza in età neonatale
Lo studio CS3B (ENDEAR) è stato uno studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, controllato con procedura simulata, condotto in 121 neonati sintomatici di età ? 7 mesi, con diagnosi di
SMA (insorgenza dei sintomi prima dei 6 mesi di età). Lo studio CS3B è stato progettato per valutare l’effetto di Spinraza sulla funzione motoria e sulla sopravvivenza. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 2:1 al gruppo Spinraza (secondo il regime posologico approvato) o al gruppo di controllo con procedura simulata, per una durata di trattamento compresa tra 6 e 442 giorni.
L’età mediana di insorgenza dei segni e sintomi clinici di SMA è stata 6,5 settimane e 8 settimane rispettivamente per i pazienti trattati con Spinraza vs pazienti di controllo con procedura simulata, e il 99% dei pazienti aveva 2 copie del gene SMN2 e pertanto si riteneva avere una maggiore probabilità di sviluppare SMA di tipo I. L’età mediana dei pazienti al ricevimento della prima dose è stata
164,5 giorni per i pazienti trattati e 205 giorni per i pazienti di controllo con procedura simulata. Le caratteristiche della malattia al basale erano in larga misura simili nei pazienti trattati con Spinraza e
nei pazienti di controllo con procedura simulata, eccetto che i pazienti del gruppo Spinraza al basale avevano una percentuale più elevata, rispetto ai pazienti del gruppo di controllo con procedura simulata, di respiro paradosso (89% vs 66%), polmonite o sintomi respiratori (35% vs 22%), difficoltà di deglutizione o nutrizione (51% vs 29%) e necessità di supporto respiratorio (26% vs 15%).
All’analisi finale, una percentuale di pazienti maggiore in misura statisticamente significativa ha raggiunto la definizione di responder per tappe di sviluppo motorio (motor milestones) nel gruppo Spinraza (51%), rispetto al gruppo di controllo con procedura simulata (0%) (p < 0,0001). Il tempo al decesso o alla ventilazione permanente (? 16 ore di ventilazione/giorno continuativamente per
> 21 giorni in assenza di evento acuto reversibile o tracheostomia) è stato valutato come endpoint primario. Effetti statisticamente significativi su sopravvivenza libera da eventi, sopravvivenza globale, percentuale di pazienti che raggiungono la definizione di responder per motor milestones e percentuale di pazienti con un miglioramento di almeno 4 punti rispetto al basale nel punteggio dell’Infant Test for Neuromuscular Disease del Children’s Hospital of Philadelphia (CHOP INTEND) sono stati osservati nei pazienti del gruppo Spinraza, rispetto a quelli nel gruppo di controllo con procedura simulata (Tabella 2).È
Nell’insieme di pazienti per la valutazione di efficacia, 18 pazienti (25%) nel gruppo Spinraza
e 12 pazienti (32%) nel gruppo di controllo con procedura simulata hanno richiesto ventilazione permanente. Di questi pazienti, 6 (33%) nel gruppo Spinraza e 0 (0%) nel gruppo di controllo con procedura simulata hanno soddisfatto i criteri definiti dal protocollo per i motor milestones responder.
Tabella 2: Endpoint primari e secondari all’analisi finale – Studio CS3B
| Parametro di efficacia | Pazienti trattati con Spinraza | Pazienti di controllo con procedura simulata |
|---|---|---|
| Sopravvivenza | ||
| Sopravvivenza libera da eventi2 | ||
| Numero di pazienti deceduti o | 31 (39%) | 28 (68%) |
| sottoposti a ventilazione permanente | ||
| Hazard ratio (IC al 95%) | 0,53 (0,32 – 0,89) | |
| Valore p6 | p = 0,0046 | |
| Sopravvivenza globale2 | ||
| Numero di pazienti deceduti | 13 (16%) | 16 (39%) |
| Hazard ratio (IC al 95%) | 0,37 (0,18 – 0,77) | |
| Valore p6 | p=0,0041 | |
| Funzione motoria | ||
| Motor milestones3 | ||
| Percentuale che raggiunge i criteri | 37 (51%)1 | 0 (0%) |
| predefiniti di responder per motor | p < 0,0001 | |
|
milestones (HINE sezione 2) 4,5 |
||
| Percentuale al Giorno 183 | 41% | 5% |
| Percentuale al Giorno 302 | 45% | 0% |
| Percentuale al Giorno 394 | 54% | 0% |
| Percentuale con miglioramento del | 49 (67%) | 5 (14%) |
| punteggio delle motor milestones totali | ||
| Percentuale con peggioramento del | 1 (1%) | 8 (22%) |
| punteggio delle motor milestones totali | ||
| Parametro di efficacia | Pazienti trattati con Spinraza | Pazienti di controllo con procedura simulata |
|---|---|---|
| CHOP INTEND3 | ||
| Percentuale che consegue un | 52 (71%) | 1 (3%) |
| miglioramento di 4 punti | p < 0,0001 | |
| Percentuale che consegue un | 2 (3%) | 17 (46%) |
| peggioramento di 4 punti | ||
| Percentuale con qualsiasi | 53 (73%) | 1 (3%) |
| miglioramento | ||
| Percentuale con qualsiasi | 5 (7%) | 18 (49%) |
| peggioramento |
1CS3B è stato interrotto dopo la positiva analisi statistica sull’endpoint primario nell’analisi ad interim (una percentuale di
pazienti maggiore in misura statisticamente significativa ha raggiunto la definizione di responder per motor milestones nel gruppo Spinraza (41%), rispetto al gruppo di controllo con procedura simulata (0%), p < 0,0001).
2All’analisi finale, la sopravvivenza libera da eventi e la sopravvivenza globale sono state valutate utilizzando la popolazione Intent to Treat (ITT Spinraza n = 80; controllo con procedura simulata n = 41).
3All’analisi finale, sono state condotte analisi per CHOP INTEND e per
motor milestones utilizzando il gruppo per la valutazione di efficacia (Spinraza n = 73; controllo con procedura simulata n = 37).
4Valutato entro la Visita di studio del Giorno 183, Giorno 302 e Giorno 394.
5Secondo la sezione 2 dell’Hammersmith Infant Neurological Examination (HINE): aumento ? 2 punti [o punteggio massimo] della capacità di calciare, OPPURE aumento ? 1 punto delle motor milestones di controllo della testa, rotolamento, capacità di star seduti, gattonamento, capacità di stare in posizione eretta o deambulazione, E miglioramento in più categorie di motor milestones rispetto al peggioramento, definito come responder per questa analisi primaria.
6 Basato su log-rank test stratificato per durata della malattia.
L’entità del miglioramento in CHOP INTEND è riportata nella Figura 1 (variazione rispetto al punteggio al basale per ogni soggetto).
Figura 1: Variazione in CHOP INTEND dal basale entro la Visita di studio del Giorno 183, Giorno 302 e Giorno 394 – Studio Endear / CS3B (gruppo per la valutazione di efficacia, ES)
N = 78
Trattamento Spinraza Controllo
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Variazione del CHOP INTEND rispetto al basale
Nota 1: le barre più corte alla riga 0 indicano un valore di 0.
Nota 2: dei 110 pazienti nel gruppo per la valutazione di efficacia, 29 sono deceduti (13 (18%) per Spinraza e 16 (43%) per il gruppo di controllo) e 3 si sono ritirati per un motivo diverso dal decesso (2 (3%) per Spinraza e 1 (3%) per il gruppo di controllo e, pertanto, non sono stati inclusi in questa analisi di ES.
Per consentire il follow-up a lungo termine di questi pazienti, al termine dello studio CS3B, 89 pazienti (Spinraza: n=65; controllo con procedura simulata: n=24) sono stati arruolati nello studio CS11 (SHINE). Lo studio CS11 è uno studio di estensione in aperto per pazienti affetti da SMA che in precedenza hanno partecipato ad altri studi clinici su Spinraza. Nello studio CS11 tutti i pazienti hanno ricevuto Spinraza, con una durata del trattamento che variava da 65 a 592 giorni (mediana 289 giorni) al momento dell’analisi ad interim. Si sono osservati miglioramenti della funzione motoria tra i pazienti che hanno continuato a ricevere Spinraza dallo studio CS3B, nonché tra quelli che hanno iniziato ad assumere Spinraza nello studio CS11 (Figura 3), con il massimo beneficio tra coloro che hanno iniziato prima il trattamento. Tra i pazienti senza ventilazione permanente al basale dello studio
CS11, la maggioranza era viva e ancora senza ventilazione permanente al momento dell’analisi ad interim.
Per i pazienti randomizzati a Spinraza nello studio CS3B e includendo l’esperienza dello studio CS11, il tempo mediano al decesso o alla ventilazione permanente è stato di 73 settimane. Al momento di un’analisi ad interim dello studio CS11, 61 pazienti su 65 (94%) erano vivi. Dei 45 pazienti che non avevano soddisfatto la definizione di ventilazione permanente nello studio CS3B, 38 pazienti (84%) erano vivi senza ventilazione permanente nello studio CS11 al momento dell’analisi ad interim. Sono stati osservati ulteriori miglioramenti dei punteggi medi delle motor milestones totali (HINE-
Sezione 2) (2,1; DS 4,36; n=22) e CHOP INTEND (4,68; DS 3,993, n=22) dal basale al giorno 304 dello studio CS11.
I pazienti che avevano iniziato il trattamento con Spinraza nello studio CS11 (n=24; controllo con procedura simulata nello studio CS3B) avevano un’età mediana di 17,8 mesi (intervallo 10 – 23 mesi) e un punteggio CHOP INTEND medio al basale nello studio CS11 di 17,25 (intervallo 2,0 – 46,0). Al momento dell’analisi ad interim 22 pazienti su 24 (92%) erano vivi. Dei 12 pazienti (50%) che non avevano soddisfatto la definizione di ventilazione permanente nello studio CS3B, 7 pazienti (58%) erano vivi senza ventilazione permanente nello studio CS11. Il tempo mediano al decesso o alla ventilazione permanente era 50,9 settimane dopo aver iniziato il trattamento con Spinraza nello studio CS11. Sono stati osservati miglioramenti dal basale dei punteggi medi delle motor milestones totali (HINE-Sezione 2) (1,2; DS 1,8; n=12) e CHOP INTEND (3,58; DS 7,051, n=12) al giorno 304 dello
studio CS11.
Questi risultati sono supportati da uno studio di fase 2 in aperto in pazienti sintomatici con diagnosi di SMA (CS3A). L’età mediana di insorgenza dei segni e dei sintomi clinici era 56 giorni e i pazienti avevano 2 copie del gene SMN2 (n = 17) oppure 3 copie del gene SMN2 (n = 2) (numero di copie del gene SMN2 non noto per 1 paziente). I pazienti in questo studio avevano una maggiore probabilità di sviluppare SMA di tipo I. L’età mediana alla prima dose era 162 giorni.
L’endpoint primario era la percentuale di pazienti che conseguivano un miglioramento in una o più categorie nelle motor milestones (secondo la sezione 2 HINE: aumento ? 2 punti [o punteggio massimo] della capacità di calciare o afferrare volontariamente, OPPURE aumento ? 1 punto delle motor milestones di controllo della testa, rotolamento, capacità di star seduti, gattonamento, capacità di stare in posizione eretta o deambulazione). Dodici pazienti su 20 (60%) nello studio hanno soddisfatto l’endpoint primario con un miglioramento del raggiungimento medio delle motor milestones nel corso del tempo. È stato osservato un miglioramento dal basale del punteggio CHOP INTEND medio nel tempo al giorno 1072 (variazione media 21,30). Nel complesso, 11 pazienti su 20 (55%) hanno soddisfatto l’endpoint di un aumento del punteggio CHOP INTEND totale
di ? 4 punti all’ultima visita dello studio. Dei 20 soggetti arruolati, 11 (55%) erano vivi e senza ventilazione permanente all’ultima visita. Quattro pazienti hanno soddisfatto i criteri per ventilazione permanente e cinque sono morti durante lo studio.
Insorgenza più tardiva
Lo studio CS4 (CHERISH) era uno studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, controllato con procedura simulata, condotto in 126 pazienti sintomatici con diagnosi di SMA a insorgenza più tardiva (esordio dei sintomi dopo i 6 mesi di età). I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 2:1 a
Spinraza (somministrazione di 3 dosi di carico e dosi di mantenimento ogni 6 mesi) o controllo con procedura simulata, per una durata di trattamento compresa tra 324 e 482 giorni. L’età mediana allo screening era 3 anni, mentre l’età mediana di insorgenza dei segni e sintomi clinici della SMA era 11 mesi. La maggior parte dei pazienti (88%) aveva 3 copie del gene SMN2 (l’8% aveva 2 copie, il 2% aveva 4 copie e per il 2% non si conosceva il numero di copie). Al basale, i pazienti avevano un punteggio sulla scala Hammersmith Functional Motor Scale Expanded (HFMSE) di 21,6, un
punteggio RULM (Revised Upper Limb Module) medio di 19,1, tutti avevano raggiunto la capacità di stare seduti autonomamente e nessun paziente aveva conseguito una deambulazione autonoma. I pazienti in questo studio si ritenevano avere una maggiore probabilità di sviluppare SMA di tipo II
o III. Le caratteristiche della malattia al basale erano in genere simili, fatta eccezione per uno
squilibrio nella percentuale di pazienti che non avevano mai conseguito la capacità di stare in piedi senza sostegno (13% dei pazienti nel gruppo Spinraza e 29% nel gruppo di controllo con procedura simulata) o di camminare senza sostegno (24% dei pazienti nel gruppo Spinraza e 33% nel gruppo di controllo con procedura simulata).
All’analisi finale, è stato osservato un miglioramento statisticamente significativo del punteggio HFMSE, dal basale al Mese 15, nel gruppo trattato con Spinraza rispetto al gruppo di controllo con procedura simulata (Tabella 3, Figura 2). L’analisi è stata condotta nella popolazione ITT (Spinraza: n = 84; controllo con procedura simulata: n = 42) e i dati HFMSE post-basale per i pazienti senza una visita al Mese 15 sono stati imputati mediante il metodo dell’imputazione multipla. Un’analisi del sottoinsieme di pazienti nella popolazione ITT che avevano valori osservati al Mese 15 ha dimostrato risultati coerenti, statisticamente significativi. Tra quelli con valori osservati al Mese 15, una percentuale più elevata di soggetti trattati con Spinraza ha evidenziato un miglioramento
(rispettivamente 73% vs 41%) e una percentuale inferiore di soggetti trattati con Spinraza ha registrato un peggioramento (rispettivamente 23% vs 44%) nel punteggio HFMSE totale, rispetto ai pazienti di controllo con procedura simulata. Gli endpoint secondari comprendenti misure funzionali e il raggiungimento delle motor milestones WHO sono stati formalmente testati dal punto di vista statistico e sono descritti nella Tabella 3.
L’inizio del trattamento più precoce dopo l’insorgenza dei sintomi ha prodotto un miglioramento anticipato e più pronunciato della funzione motoria, rispetto ai pazienti con inizio del trattamento tardivo; tuttavia, entrambi i gruppi hanno osservato benefici rispetto al controllo con procedura simulata.
Tabella 3: Endpoint primari e secondari all’analisi finale – Studio CS41
| Pazienti trattati con Spinraza | Pazienti di controllo con procedura simulata | |
|---|---|---|
|
Punteggio HFMSE Variazione rispetto al basale del punteggio HFMSE totale a 15 mesi1,2,3 |
3,9 (IC al 95%: 3,0; 4,9) p=0,0000001 | -1,0% (IC al 95%: -2,5, 0,5) |
|
Percentuale di pazienti che hanno conseguito un miglioramento di almeno 3 punti dal basale al mese 152 |
56,8% (IC al 95%: 45,6; 68,1) p=0,00065 |
26,3% (IC al 95%: 12,4; 40,2) |
|
RULM Variazione media dal basale al Mese 15 del punteggio RULM totale2,3 |
4,2 (IC al 95%: 3,4; 5,0) p=0,00000016 | 0,5 (IC al 95%: -0,6; 1,6) |
| Motor milestones WHO | ||
| Percentuale di pazienti che ha | 19,7% (IC al 95%: 10,9; | 5,9% (IC al 95%: 0,7; |
| raggiunto nuove motor milestones a | 31,3) | 19,7) |
| 15 mesi4 | p=0,0811 |
1CS4 è stato interrotto dopo analisi statistica positiva sull’endpoint primario all’analisi ad interim (un miglioramento statisticamente significativo rispetto al punteggio HFMSE al basale è stato osservato nei pazienti trattati con Spinraza, rispetto ai pazienti di controllo con procedura simulata (Spinraza vs controllo procedura simulata: 4,0 vs -1,9;
p = 0,0000002))
2Valutata utilizzando la popolazione Intent-to-Treat (Spinraza: n = 84; controllo con procedura simulata: n = 42); i dati per i pazienti senza una visita al Mese 15 sono stati imputati mediante il metodo dell’imputazione multipla
3Media dei minimi quadrati
4 Valutato utilizzando la popolazione per la valutazione di efficacia al Mese 15 (Spinraza n = 66; controllo con procedura simulata n = 34); in caso di dati mancanti, le analisi si basano su dati imputati
5 Basato sulla regressione logistica con effetto del trattamento e aggiustamento per l’età di ogni soggetto allo screening e il punteggio HFMSE al basale
6Valore p nominale
Figura 2: Variazione media rispetto al basale del punteggio HFMSE nel corso del tempo, all’analisi finale (ITT) –
o? Spinraza (N = 84)
Mesi
? + ? Controllo (N = 42)
1 I dati per i pazienti senza una visita al Mese 15 sono stati imputati mediante il metodo dell’imputazione multipla
2 Le barre di errore indicano +/- errore standard
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Variazione secondo la media dei minimi quadrati
dell’HFMSE rispetto al basale
Studio CS4 1,2
Dopo il completamento dello studio CS4 (CHERISH) 125 pazienti sono stati arruolati nello studio CS11 (SHINE), in cui tutti i pazienti ricevevano Spinraza. La durata del trattamento variava da 74 a 474 giorni (mediana 250 giorni) al momento dell’analisi ad interim. La maggioranza dei pazienti trattati con Spinraza ha sperimentato stabilizzazione o miglioramento della funzione motoria, con il maggiore beneficio osservato tra coloro che avevano iniziato prima il trattamento.
Tra i pazienti che hanno iniziato il trattamento con Spinraza nello studio CS4 (n=39), si sono osservati stabilizzazione o ulteriori miglioramenti dei punteggi medi HFMSE (0,2; DS 3,06) e RULM (0,7; DS 2,69) dal basale al giorno 265 nello studio CS11.
I pazienti che hanno iniziato il trattamento con Spinraza nello studio CS11 (n=20) avevano un’età mediana di 4,0 anni (intervallo 3 – 8 anni). Tra questi pazienti si sono osservati stabilizzazione o miglioramento dei punteggi medi HFMSE (1,4; DS 4,02) e RULM (2,1; DS 2,56) dal basale al giorno 265 nello studio CS11.
Questi risultati sono supportati da 2 studi in aperto (studio CS2 e studio CS12). L’analisi comprendeva 28 pazienti che avevano ricevuto la prima dose nello studio CS2 ed erano poi stati trasferiti alla fase di estensione, studio CS12. Gli studi hanno arruolato pazienti di età compresa tra 2 e 15 anni alla prima dose. Dei 28 pazienti, 3 avevano almeno 18 anni di età all’ultima visita dello studio. 1 paziente su 28 aveva 2 copie del gene SMN2, 21 pazienti ne avevano 3 copie e 6 ne avevano 4 copie.
I pazienti sono stati valutati nell’arco di un periodo di trattamento di 3 anni. Un miglioramento sostenuto è stato osservato in pazienti con SMA di tipo II che hanno manifestato un miglioramento medio rispetto al punteggio HFMSE al basale di 5,1 (DS 4,05 – n = 11) al Giorno 253 e di
9,1 (DS 6,61 – n = 9) al Giorno 1050. Il punteggio totale medio è stato 26,4 (DS 11,91) al Giorno 253 e 31,3 (DS 13,02) al Giorno 1050; non è stato osservato alcun plateau. I pazienti con SMA di tipo III hanno dimostrato un miglioramento medio rispetto al punteggio HFMSE al basale
di 1,3 (DS 1,87, n = 16) al Giorno 253 e di 1,2 (DS 4,64 – n = 11) al Giorno 1050. Il punteggio totale
medio è stato 49,8 (DS 12,46) al Giorno 253 e 52,6 (DS 12,78) al Giorno 1050.
Nei pazienti con SMA di tipo II è stato eseguito il test modulare degli arti superiori, con un miglioramento medio di 1,9 (DS 2,68 – n = 11) al Giorno 253 e di 3,5 (DS 3,32 – n = 9) al
Giorno 1050. Il punteggio totale medio è stato 13,8 (SD 3,09) al Giorno 253 e 15,7 (SD 1,92) al
Giorno 1050.
Il test del cammino dei 6 minuti (6MWT – six-minute walk test) è stato eseguito solo per i pazienti deambulanti. In questi pazienti, è stato osservato un miglioramento medio di 28,6 metri
(DS 47,22, n = 12) al Giorno 253 e di 86,5 metri (DS 40,58, n = 8) al Giorno 1050. La distanza 6MWT media è stata 278,5 metri (DS 206,46) al Giorno 253 e 333,6 metri (DS 176,47) al
Giorno 1050. Due pazienti deambulanti in precedenza non autosufficienti (tipo III) e un paziente non deambulante (tipo II) hanno conseguito una deambulazione autonoma.
È stato avviato un altro studio clinico, CS7 (EMBRACE), per pazienti non idonei a partecipare allo studio CS3B o allo studio CS4 a causa dell’età allo screening o del numero di copie del gene SMN2. CS7 è uno studio di fase 2, randomizzato, in doppio cieco, con procedura simulata su pazienti sintomatici con diagnosi di SMA ad insorgenza in età neonatale (?6 mesi) o ad insorgenza più tardiva (>6 mesi) e 2 o 3 copie del gene SMN2 (Parte 1), seguito da una fase di estensione in aperto a lungo termine (Parte 2). Nella Parte 1 dello studio i pazienti sono stati seguiti per un periodo mediano di 302 giorni.
Tutti i pazienti che hanno ricevuto Spinraza erano vivi all’iniziale conclusione della Parte 1, tuttavia un paziente nel braccio di controllo è morto al giorno 289 dello studio. Inoltre, nessun paziente nei gruppi Spinraza o di controllo con procedura simulata ha richiesto la ventilazione permanente. Dei 13 pazienti con SMA ad insorgenza in età neonatale, 7 su 9 pazienti (78%; IC al 95%: 45, 94) nel gruppo Spinraza e 0 su 4 (0%; IC al 95%: 0, 60) nel gruppo con procedura simulata hanno soddisfatto i criteri di risposta per le motor milestones (secondo la sezione 2 HINE: aumento ?2 punti [o punteggio massimo] nella capacità di scalciare OPPURE aumento ?1 punto nelle motor milestones di controllo della testa, rotolamento, capacità di star seduti, gattonamento, capacità di stare in posizione eretta o deambulazione e miglioramento in un numero maggiore di categorie di motor milestones rispetto a peggioramento). Degli 8 pazienti con SMA a insorgenza più tardiva, 4 su 5 pazienti (80%; IC al 95%: 38, 96) nel gruppo Spinraza e 2 su 3 (67%; IC al 95%: 21, 94) nel gruppo con procedura simulata hanno soddisfatto questa definizione di risposta.
Neonati pre-sintomatici
Lo studio CS5 (NURTURE) è uno studio in aperto in neonati pre-sintomatici con diagnosi genetica di SMA, arruolati a un’età di 6 settimane o inferiore. I pazienti in questo studio avevano una maggiore probabilità di sviluppare SMA di tipo I o II. L’età mediana alla prima dose era 22 giorni.
È stata eseguita un’analisi ad interim dopo che i pazienti avevano partecipato allo studio per un periodo mediano di 27,1 mesi (15,1-35,5 mesi) e avevano un’età mediana all’ultima visita di 26,0 mesi (14,0 -34,3 mesi). All’analisi ad interim, tutti i 25 pazienti (2 copie del gene SMN2, n = 15; 3 copie del gene SMN2, n = 10) erano vivi senza ventilazione permanente. L’endpoint primario, il tempo al decesso o all’intervento respiratorio (definito come ventilazione invasiva o non invasiva per
? 6 ore/giorno continuativamente per ? 7 giorni OPPURE tracheostomia), può non essere stimato per il numero insufficiente di eventi. Quattro pazienti (2 copie del gene SMN2) hanno richiesto l’intervento respiratorio >6 ore/giorno continuativamente per ?7 giorni, tutti avevano utilizzato il supporto ventilatorio durante una malattia reversibile acuta.
I pazienti hanno conseguito milestones inattese nella SMA di tipo I o II e più coerenti con uno sviluppo normale. All’analisi ad interim tutti i 25 pazienti (100%) hanno raggiunto le motor milestones WHO della capacità di stare seduti senza supporto e 22 (88%) pazienti deambulavano con assistenza. Tra i pazienti con un’età superiore rispetto alla finestra definita dal WHO per l’età attesa di raggiungimento (95° percentile), 17 pazienti su 22 (77%) erano riusciti a raggiungere il target di deambulazione autonoma. Il punteggio CHOP INTEND medio all’ultima valutazione era 61,0 (46 –
64) tra i pazienti con 2 copie del gene SMN2 e 62,6 (58 – 64) tra i pazienti con 3 copie del gene SMN2. Tutti i pazienti avevano raggiunto la capacità di succhiare e deglutire all’ultima valutazione e 22 neonati (88%) avevano raggiunto il punteggio massimo della sezione 1 HINE.
La percentuale di pazienti che ha sviluppato SMA con manifestazioni cliniche è stata valutata tra i pazienti che hanno raggiunto la visita del Giorno 700 all’analisi ad interim (n = 16). I criteri definiti dal protocollo per la SMA con manifestazioni cliniche comprendevano l’aggiustamento del peso per età al di sotto del quinto percentile WHO, una diminuzione di 2 o più percentili principali nella curva di crescita ponderale, il posizionamento di una sonda gastrica percutanea e/o l’incapacità di raggiungere le adeguate motor milestones WHO previste per l’età (posizione seduta senza supporto, posizione eretta con assistenza, gattonamento, deambulazione con assistenza, capacità di stare seduti autonomamente e deambulazione autonoma). Al giorno 700, 7 pazienti su 11 (64%) con 2 copie del gene SMN2 e 0 pazienti su 5 (0%) con 3 copie del gene SMN2, hanno soddisfatto i criteri definiti dal protocollo di SMA con manifestazioni cliniche, tuttavia tali pazienti hanno registrato un aumento di peso e raggiunto motor milestones WHO in contrasto con la SMA di tipo I. Un confronto del raggiungimento delle motor milestones tra i pazienti con SMA sintomatica ad insorgenza neonatale e SMA pre-sintomatica è riportato nella Figura 3.
Figura 3: Variazione delle motor milestones HINE rispetto ai giorni di studio per lo Studio CS3B (trattamento e procedura simulata), CS3A, CS5 e CS11
? CS5 (n. 3) (N=10) ? CS5 (n. 2) (N=15)
CS3A (N=17) ? CS3B-attivo + CS11 (N=81)
CS11 (CS3B-procedura simulata) (N=23) ? CS3B-procedura simulata (N=40)
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Punteggio medio (± SE) delle Motor Milestones
totali
Giorno della visita
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CS5 (n. 3)
CS5 (n. 2) CS3A
CS3B-attivo + CS11 CS11 (CS3B-procedura simulata) CS3B-procedura simulata
Popolazione usata nella figura: soggetti di CS5 nel gruppo ITT con numero di copie del gene SMN2 indicato tra parentesi, CS3A: soggetti con 2 copie del gene SMN2, CS3B: soggetti con 2 copie del gene SMN2 nel gruppo ITT.
I dati di CS3B sono stati suddivisi in intervalli in base al tempo dal basale. Per ciascuno studio, visite con n<5 non sono state raffigurate in tabella.
Spinraza 12 mg: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Spinraza 12 mg, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Spinraza 12 mg
La farmacocinetica (PK) a dose singola e a dosi ripetute di nusinersen, somministrato per iniezione intratecale, è stata determinata in pazienti pediatrici con diagnosi di SMA.
Assorbimento
L’iniezione intratecale di nusinersen nel liquido cerebrospinale (LCS) consente la piena disponibilità di questo principio attivo per la distribuzione dall’LCS ai tessuti target del sistema nervoso centrale (SNC). I valori medi di concentrazione minima di nusinersen nell’LCS si sono raccolti approssimativamente da 1,4 a 3 volte dopo dosi di carico e di mantenimento ripetute e hanno raggiunto uno steady state entro 24 mesi circa. Dopo la somministrazione intratecale le concentrazioni
plasmatiche minime di nusinersen erano relativamente basse, rispetto alla concentrazione minima nell’LCS. I valori plasmatici mediani di Tmax variavano da 1,7 a 6,0 ore. I valori plasmatici medi di Cmax e AUC sono aumentati in modo approssimativamente proporzionale alla dose nell’ambito dell’intervallo di dose valutato. Non vi è accumulo nelle misure di esposizione plasmatica (Cmax e AUC) dopo dosi ripetute.
Distribuzione
I dati autoptici derivati da pazienti (n = 3) dimostrano che nusinersen somministrato per via intratecale è ampiamente distribuito all’interno dell’SNC, raggiungendo livelli terapeutici nei tessuti target del midollo spinale. La presenza di nusinersen è stata dimostrata anche nei neuroni ed in altri tipi di cellule nel midollo spinale e nel cervello, e nei tessuti periferici, quali muscolo scheletrico, fegato e rene.
Biotrasformazione
Eliminazione
L’emivita media di eliminazione terminale nell’LCS è stimata in 135-177 giorni. La via di eliminazione principale è prevedibilmente l’escrezione urinaria di nusinersen e dei suoi metaboliti.
Caratteristiche in popolazioni di pazienti specifiche
Compromissione renale ed epatica
La farmacocinetica di nusinersen nei pazienti con compromissione renale o epatica non è stata studiata. Non è stato possibile valutare approfonditamente l’effetto dell’insufficienza epatica o renale come covariata nel modello di PK di popolazione, data la rarità di pazienti che manifestano insufficienza epatica o renale clinicamente rilevante. Le analisi di PK di popolazione non hanno rivelato una correlazione evidente tra marcatori chimico-clinici epatici e renali e variabilità interindividuale.
Etnia
La maggior parte dei pazienti studiati era caucasica. L’analisi di PK di popolazione suggerisce l’improbabilità che la etnia influisca sulla PK di nusinersen.
Spinraza 12 mg: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Spinraza 12 mg agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Spinraza 12 mg è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Spinraza 12 mg: dati sulla sicurezza
Cancerogenicità
Non sono stati condotti studi a lungo termine sugli animali per valutare il potenziale cancerogeno di nusinersen.
Mutagenesi
Nusinersen non ha dimostrato evidenza di genotossicità.
Tossicità della riproduzione
Studi di tossicologia della riproduzione sono stati condotti con la somministrazione sottocutanea di nusinersen a topi e conigli. Non è stato osservato alcun impatto sulla fertilità maschile o femminile, né sullo sviluppo embriofetale o sullo sviluppo pre/post-natale.
Tossicologia
Nusinersen è stato ben tollerato in studi di tossicità a dosi ripetute (14 settimane e 53 settimane) con somministrazione intratecale in scimmie cynomolgus di giovane età. L’eccezione è stata un deficit acuto transitorio nei riflessi spinali inferiori, che si è verificato ai livelli di dose massimi in ogni studio (3 o 4 mg per dose; equivalenti a 30 o 40 mg per dose intratecale nei pazienti). Questi effetti sono stati osservati entro diverse ore dalla somministrazione e si sono risolti in genere entro 48 ore.
Nello studio con somministrazione intratecale di 53 settimane condotto nelle scimmie cynomolgus, non sono stati osservati effetti di tossicità a livelli fino a 14 volte la dose di mantenimento clinica annuale raccomandata.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Spinraza 12 mg: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Spinraza 12 mg
Spinraza 12 mg: interazioni
Spinraza 12 mg: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Spinraza 12 mg: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Spinraza non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco