Strimvelis (Frazione Cellulare Arricchita Di Cellule Autologhe Cd34+): sicurezza e modo d’azione
Strimvelis (Frazione Cellulare Arricchita Di Cellule Autologhe Cd34+) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Strimvelis è indicato per il trattamento di pazienti con immunodeficienza grave combinata da deficit di adenosina deaminasi (ADA-SCID), per i quali non sia disponibile un idoneo donatore consanguineo di cellule staminali HLA (antigene leucocitario umano)-compatibili (vedere paragrafo 4.2 e paragrafo 4.4).
Strimvelis: come funziona?
Ma come funziona Strimvelis? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Strimvelis
Categoria farmacoterapeutica: Immunostimolanti, altri immunostimolanti, codice ATC: non ancora assegnato
Meccanismo d’azione
Dopo infusione, le cellule CD34+ attecchiscono nel midollo osseo dove ripopolano il sistema ematopoietico con una porzione di cellule che esprimono livelli farmacologicamente attivi di enzima ADA.
In seguito ad attecchimento nel paziente, si prevede che gli effetti del prodotto perdurino per tutta la vita. Effetti farmacodinamici
Le percentuali mediane di cellule geneticamente modificate nel sangue periferico a un anno e 3 anni dopo
trattamento sono state del 28% (intervallo 6%-92%) e 30% (intervallo 8%-101%) di CD19+ e del 73% (intervallo 20%-100%) e 67% (intervallo 39%-82%) di cellule CD3+, rispettivamente.
La presenza del transgene porta ad un aumento dell’espressione di ADA. Un anno dopo il trattamento, l’attività ADA mediana (adenosina deaminasi nelle cellule mononucleate) nei linfociti del sangue periferico era di 181,2 (intervallo 42,1-1678,2) nmol/ora/mg proteina, confrontato con un (intervallo) basale mediano di 80,6 (30,5-92,3) nmol/ora/mg proteina. L’aumento dell’attività ADA si è mantenuto durante il periodo di follow up di 3 anni.
Efficacia e sicurezza clinica
Un totale di 18 pazienti con ADA-SCID sono stati trattati con Strimvelis nell’ambito di uno studio clinico pivotal in aperto (AD1115611; N=12), di due studi pilota iniziali in aperto (AD1117054/AD1117056; N=3), e di un programma di uso compassionevole (AD1117064; N=3). Gli studi hanno valutato l’uso di Strimvelis con un intervallo di 0,9 milioni – 18,2 milioni di cellule CD34+/kg. Tutti i pazienti hanno ricevuto un condizionamento con busulfano prima della terapia genica, nella maggior parte dei casi ricevendo una dose endovenosa totale di 4 mg/kg nel corso di 2 giorni consecutivi prima dell’infusione di CD34+. Quattro soggetti avevano precedentemente ricevuto senza successo un trapianto di cellule staminali da donatore aploidentico e 15 soggetti su 18 avevano precedentemente ricevuto terapia enzimatica sostitutiva con adenosina deaminasi bovina modificata con polietilenglicole (PEG-ADA). I pazienti che avevano precedentemente ricevuto PEG-ADA hanno sospeso tale trattamento da 10 a 22 giorni prima della terapia con Strimvelis. L’età mediana dei pazienti coinvolti nel programma clinico era di 1,7 anni (intervallo da 0,5 a 6,1) e il 61% erano maschi. L’83% erano bianchi (56% di origine caucasica/europea e 28% di origine araba/nord africana), l’11% afro-americani/africani e il 6% asiatici.
Pazienti trattati nell’ambito dello studio pivotal
L’efficacia di Strimvelis è stata valutata in uno studio prospettico in aperto di 3 anni, in bambini che non avevano un/a fratello/sorella donatore/donatrice HLA-compatibile di cellule staminali e che non rispondevano adeguatamente al trattamento con PEG-ADA, erano intolleranti o non vi avevano accesso.
I risultati a 3 anni per i pazienti trattati nello studio pivotal sono presentati in tabella 1. Il trattamento con Strimvelis ha avuto come esito un tasso di sopravvivenza del 100% a 3 anni post-terapia, una riduzione nel tasso di infezioni gravi, un aumento di linfociti T (CD3+) e livelli venosi post-basali di nucleotide deossiadenosina eritrocitario (RBC dAXP) inferiore ai livelli patologici (>100 nmol/ml) in tutti i pazienti.
Tabella 1. Risultati a 3 anni per la popolazione ITT (Intention-To-Treat) nello studio pivotal*
| Obiettivo | Basale/pre- trattamentoa | Anno 3/3 anni post- trattamentob |
|---|---|---|
|
Sopravvivenza n % |
Non pertinente |
12 100% |
|
Infezioni gravi n Tasso di infezioni gravi per anno-persona di osservazione (intervallo di confidenza 95%) |
12 1,10 (0,74-1,58) |
12 0,429 c (0,24-0,72) |
|
Linfociti T (x106/l) n mediana (intervallo) |
11 88,0 (19-2718) |
11 828,0 (309-2458) |
|
% soggetti con RBC dAXP venoso <100 nmol/ml dopo Strimvelisd n % |
Non pertinentee |
11 100% |
*Includendo i dati di un paziente raccolti dopo l’intervento con PEG-ADA (>3 mesi di trattamento) o trapianto di cellule staminali ematopoietiche
a Basato sull’intero periodo di pre-trattamento per infezioni gravi (raccolto retrospettivamente), con dati dei linfociti T raccolti alla visita al basale. Per il paziente 10 non è disponibile il valore di base per i linfociti T.
b Basato sul periodo post-trattamento di 3 anni per sopravvivenza e infezioni gravi con dati dei linfociti T e dAXP raccolti alla visita a 3 anni. Il paziente 8 si è ritirato dallo studio prima della visita a 3 anni, pertanto non sono disponibili dati per linfociti T e DAXP
c Le infezioni gravi sono quelle che richiedono l’ospedalizzazione o un suo prolungamento. Il periodo di ospedalizzazione di 3 mesi immediatamente successivo alla terapia genica è stato escluso dal calcolo
d dAXP=dAMP+dADP+dATP. I risultati dAXP sono basati sull’analisi della risposta della percentuale dei pazienti che rientravano dopo terapia genica nella definizione di detossificazione metabolica adeguata, pertanto il valore al basale non è pertinente.
e Al basale, 9 pazienti su 11 (82%) avevano dAXP <100 nmol/ml. Tutti questi pazienti avevano in precedenza assunto PEG-ADA.
Fuzionalità delle cellule T: nei pazienti trattati nello studio pivotal, è stata dimostrata proliferazione delle cellule T in risposta a stimolazione con anticorpi anti-CD3 (mediana 62629 cpm, intervallo da 4531 a 252173) e fitoemoagglutinina (mediana 140642 cpm, intervallo da 11119 a 505607) ad 1 anno dalla terapia genica e queste risposte sono risultate mantenute all’Anno 3. Ulteriore prova a supporto dello sviluppo di cellule T funzionali è data da livelli di TREC (T cell receptor excision circles) nei linfociti del sangue periferico aumentati al di sopra del basale (mediana 141, intervallo da 56 a 1542 copie/100ng DNA) all’Anno 1 e mantenuti all’Anno 3 post-trattamento e dalla presenza in tutti i soggetti di catene V-beta policlonali ad uno o più timepoints successivamente alla terapia genica.
Fuzionalità delle cellule B: Tutti e 12 i soggetti trattati nello studio pivotal stavano ricevendo terapia IVIG al momento dello screening e 7 soggetti (58%) hanno interrotto l’uso di IVIG durante il follow-up 0-3 anni dopo terapia genica.
Follow-up a lungo termine
Un tasso di sopravvivenza del 100% è stato osservato per tutti e 12 i soggetti trattati nello studio pivotal e anche per i 18 soggetti nell’analisi integrata, con una durata mediana di follow up di circa 7 anni. La sovravvivenza libera da intervento in questa popolazione pivotal (definita come sopravvivenza senza
necessità di una reintroduzione a lungo termine (?3 mesi) di PEG-ADA, o di trapianto di cellule staminali) è stata del 92% (11/12 soggetti) (82% (14/17 soggetti) per la popolazione sottoposta ad analisi integrata). Un soggetto trattato nello studio pilota non aveva dati sulla reintroduzione di PEG-ADA, pertanto è stato escluso dall’analisi della sopravvivenza libera da intervento nella popolazione sottoposta ad analisi integrata. Il trattamento a lungo termine con PEG-ADA (superiore a 3 mesi di durata continuativa) è stato somministrato a tre soggetti; due di questi soggetti hanno successivamente ricevuto un trapianto di cellule staminali da fratello/sorella compatibile e un soggetto è rimasto in trattamento cronico con PEG-ADA. Un altro soggetto ha avuto necessità di somministrazione temporanea di PEG-ADA a causa di un evento autoimmune (vedere paragrafo 4.4).
Nei pazienti trattati nello studio pivotal, il tasso di infezioni gravi è diminuito nel corso del periodo di follow-up (Tabella 2).
Tabella 2. Tasso di infezioni gravi per anno-persona di esposizione (popolazione pivotal)*
| Pre- trattamento | Post-trattamento | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Tempo (anni) | n/a | 0,33-1 | >1-2 | >2-3 | >3-4 | >4-5 | >5-6 | >6-7 | >7-8 | Totale |
|
N. di soggetti |
12 | 12 | 11 | 11 | 11 | 11 | 9 | 7 | 3 | 12 |
|
N. di infezioni gravi |
29 | 6 | 3 | 0 | 2 | 0 | 1 | 0 | 0 | 12 |
|
Tasso di infezioni gravi per anno- persona |
1,10 | 0,63 | 0,27 | 0,00 | 0,18 | 0,00 | 0,12 | 0,00 | 0,00 | 0,17 |
* Escludendo i dati di un paziente raccolti dopo l’intervento con PEG-ADA (>3 mesi di trattamento) o trapianto di cellule staminali ematopoietiche. n/a: non applicabile
Strimvelis: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Strimvelis, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Strimvelis
Strimvelis è una terapia cellulare autologa. La natura di Strimvelis è tale per cui studi convenzionali di farmacocinetica, assorbimento, distribuzione, metabolismo ed eliminazione non sono pertinenti.
Strimvelis: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Strimvelis agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Strimvelis è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Strimvelis: dati sulla sicurezza
Non sono stati condotti studi riproduttivi e di sviluppo.
Uno studio di biodistribuzione di 4 mesi è stato effettuato nei topi. Cellule CD34+ derivanti da sangue di cordone ombelicale umano sano, trasdotte con il vettore usato per la produzione di Strimvelis, sono state somministrate per via endovenosa a topi condizionati con busulfano. La maggioranza dei topi ha mostrato ricostituzione del sistema ematopoietico entro la fine dello studio. Bassi livelli di cellule umane e di sequenze del vettore sono stati riscontrati anche in organi non ematopoietici, coerentemente con la presenza di sangue contenente le cellule umane trasdotte. Non vi sono stati effetti avversi sulla sopravvivenza, sui parametri ematologici o sulla istopatologia degli organi maggiori, eccetto per perdita di peso corporeo e atrofia di testicoli e ovaie, coerentemente con la somministrazione di busulfano.
Non sono stati condotti studi di cancerogenesi in quanto non era disponibile nessun modello animale adeguato a valutare il potenziale tumorigenico di Strimvelis a causa dell’incapacità di raggiungere nei topi un attecchimento delle cellule trasdotte a lungo termine.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Strimvelis: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Strimvelis
Strimvelis: interazioni
Non sono stati effettuati studi d’interazione. Non ci si attende che Strimvelis interagisca con la famiglia di enzimi epatici del citocromo P-450 o trasportatori di farmaci.
Strimvelis: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Strimvelis: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Strimvelis non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco