Synagis 100 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile (Palivizumab): sicurezza e modo d’azione
Synagis 100 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile (Palivizumab) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Synagis è indicato nella prevenzione di gravi affezioni del tratto respiratorio inferiore, che richiedono ospedalizzazione, provocate dal virus respiratorio sinciziale (VRS) in bambini ad alto rischio di malattia VRS:
Bambini nati con età gestazionale uguale o inferiore alle 35 settimane e con un’età inferiore ai 6 mesi al momento dell’inizio dell’epidemia stagionale da VRS.
Bambini di età inferiore ai 2 anni che sono stati trattati per displasia broncopolmonare negli ultimi 6 mesi.
Bambini di età inferiore ai 2 anni con malattia cardiaca congenita emodinamicamente significativa.
Synagis 100 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile: come funziona?
Ma come funziona Synagis 100 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Synagis 100 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile
Categoria farmacoterapeutica: Immunoglobuline siero immune, Immunoglobuline specifiche; codice ATC J06BB16
Il palivizumab è un anticorpo monoclonale IgG1K umanizzato diretto contro un epitopo nel sito antigenico A della proteina di fusione del virus respiratorio sinciziale (VRS). Questo anticorpo monoclonale umanizzato ha una sequenza anticorpale di natura umana (95%) e murina (5%). Ha una potente attività neutralizzante e inibitoria dei meccanismi di fusione nei confronti del VRS sia nei ceppi del sottotipo A che in quelli del sottotipo B.
Nei ratti del cotone, concentrazioni sieriche di palivizumab approssimativamente di 30 µg/ml hanno dimostrato di produrre una riduzione della replicazione del VRS del 99% a livello polmonare.
Studi in vitro dell’attività antivirale
L’attività antivirale di palivizumab è stata valutata in un test di microneutralizzazione in cui concentrazioni crescenti di anticorpo sono state incubate con VRS prima dell’aggiunta delle cellule epiteliali umane HEp-2. Dopo un periodo di incubazione di 4-5 giorni, l’antigene VRS è stato misurato in un saggio immunoenzimatico (ELISA). Il titolo di neutralizzazione (50% concentrazione efficace [EC50]) è espresso come la concentrazione anticorpale in grado di ridurre il rilevamento dell’antigene VRS del 50% rispetto alle cellule infettate con il virus non trattate. Palivizumab mostra valori medi di EC50 pari a 0,65 ?g/ml (media [deviazione standard] = 0.75 [0.53] ?g/ml, n = 69, intervallo 0,07-2,89
?g
ml) e di 0,28 ?g
ml (media [deviazione standard] = 0.35 [0.23] ?g/ml, n = 35, intervallo
0,03-0,88
?g/ml) , rispettivamente nei VRS A e VRS B isolati clinici. La maggior parte degli isolati clinici VRS testati (n = 96) sono stati prelevati da soggetti negli Stati
Uniti.
Resistenza
Palivizumab si lega ad una regione altamente conservata nel dominio extracellulare della proteina F matura del VRS, indicato come sito antigenico II o sito antigenico A, che comprende gli amminoacidi 262-275.Un’analisi genotipica condotta su 126 isolati clinici da 123 bambini che hanno fallito l’immunoprofilassi, tutti i mutanti VRS che mostravano resistenza al palivizumab (n = 8) hanno evidenziato modifiche di aminoacidi in questa regione della proteina F . Non è stata mostrata nessuna variazione di sequenza polimorfica o non polimorfica al di fuori del sito antigenico A della proteina F del VRS che renda VRS resistente alla neutralizzazione da palivizumab. In questi 8 isolati clinici VRS è stata identificata almeno una resistenza al palivizumab associata alle sostituzioni amminoacidiche N262D, K272E/Q o S275F/L con una conseguente frequenza di resistenza associata a mutazione del 6,3%. L’analisi dei dati clinici non ha evidenziato un’associazione tra le modifiche della sequenza del sito antigenico A e la gravità della malattia VRS nei bambini che ricevono l’immunoprofilassi con palivizumab, sviluppano la malattia VRS del tratto respiratorio inferiore. L’analisi di 254 isolati clinici VRS raccolti da soggetti naïve all’immunoprofilassi ha rivelato una resistenza al palivizumab associata a 2 sostituzioni (1 con N262D e 1 con S275F), con una conseguente frequenza di resistenza associata a mutazione dello 0,79%.
Immunogenicità
Anticorpi anti-palivizumab sono stati riscontrati approssimativamente nell’1 % dei pazienti nello studio Impact-RSV durante la prima fase della terapia. E’ stato un fenomeno transitorio di basso titolo, risolto nonostante l’uso continuato (prima e seconda stagione), e non è stato evidenziato su 55 dei 56 neonati durante la seconda stagione (inclusi 2 con titolazione durante la prima stagione).
L’immunogenicità non é stata indagata nello studio sulla malattia cardiaca congenita. Anticorpi verso il palivizumab sono stati valutati in quattro ulteriori studi in 4337 pazienti (bambini nati a 35 settimane di gestazione o meno e 6 mesi di età o meno, o 24 mesi di età o meno con displasia broncopolmonare, o con significativa malattia cardiaca congenita emodinamicamente significativa quando venivano inclusi in questi studi) e sono stati osservati in 0% – 1,5% di pazienti a differenti intervalli degli studi. Non é stata osservata nessuna associazione tra la presenza di anticorpi ed eventi avversi.
Pertanto, le risposte immunitarie all’anticorpo anti-farmaco (anti-drug antibody, ADA) sembrano essere non clinicamente rilevanti.
Studi clinici con palivizumab liofilizzato
In uno studio clinico controllato con placebo nella profilassi del VRS (sudio Impact-RSV) effettuata su 1502 bambini ad alto rischio (1002 Synagis; 500 placebo), 5 dosi mensili di 15 mg/kg hanno ridotto l’incidenza dell’ospedalizzazione legata al VRS del 55 % (p=<0,001). La percentuale di ospedalizzazione dovuta a virus respiratorio sinciziale nel gruppo placebo è stata del 10,6 %. Su questa base, la riduzione del rischio assoluto è pari al 5,8 % che significa che il numero di pazienti da trattare necessario per prevenire una ospedalizzazione è 17. La gravità della infezione da VRS in bambini ospedalizzati, nonostante la profilassi con palivizumab, non ha ridotto percentualmente nè i giorni di degenza in terapia intensiva nè i giorni di respirazione meccanica assistita.
Un totale di 222 bambini sono stati arruolati in due studi separati per esaminare la sicurezza del palivizumab quando somministrato per la seconda stagione VRS. Centotre (103) bambini hanno ricevuto mensilmente iniezioni di palivizumab per la prima volta, e 119 bambini hanno ricevuto palivizumab per due stagioni consecutive. Non è stata osservata differenza tra i gruppi per quanto riguarda l’immunogenicità in entrambi gli studi. Comunque, siccome l’efficacia del palivizumab quando somministrato a pazienti come secondo ciclo di trattamento durante l’insorgenza della stagione VRS non è stata formalmente investigata in uno studio condotto con questo obiettivo, è sconosciuta la rilevanza di questi dati in termini di efficacia.
In uno studio clinico prospettico in aperto disegnato per la valutazione della farmacocinetica, della sicurezza e dell’immunogenicità dopo la somministrazione di 7 dosi di palivizumab nell’arco di una singola stagione VRS, dati di farmacocinetica hanno indicato che adeguati livelli medi di palivizumab erano stati raggiunti in tutti i 18 bambini reclutati. Livelli anticorpali bassi e transitori di anticorpi anti- palivizumab sono stati osservati in un bambino dopo la seconda dose di palivizumab e tali anticorpi si sono ridotti ad un livello non misurabile alla quinta e settima dose.
In uno studio controllato con placebo su 1287 pazienti di età ? 24 mesi con malattia cardiaca congenita emodinamicamente significativa (639 Synagis; 648 placebo) 5 dosi mensili di 15 mg/kg di Synagis hanno ridotto l’incidenza di ospedalizzazione da VRS del 45% (p = 0,003) (studio sulla malattia cardiaca congenita). I gruppi erano equamente bilanciati tra pazienti cianotici e non cianotici. La percentuale di ospedalizzazione da VRS è stata del 9,7% nel gruppo placebo e del 5,3% nel gruppo Synagis. Il secondo obiettivo dello studio sull’efficacia su 100 bambini ha mostrato significative riduzioni nel gruppo Synagis rispetto a quello placebo sul totale dei giorni di ospedalizzazione per VRS (riduzione del 56%, p = 0,003) e sul totale dei giorni di VRS con l’aggiunta di un supplemento di ossigeno (riduzione del 73%, p = 0,014).
Uno studio osservazionale retrospettivo è stato condotto in bambini con disturbi cardiaci congeniti emodinamicamente significativi (HSCHD) per confrontare il verificarsi di gravi eventi avversi primari (infezione, aritmia e morte) tra coloro che hanno ricevuto la profilassi con Synagis (1009) e coloro che non l’hanno ricevuta (1009) combinati per età, tipo di lesione cardiaca e precedente chirurgia correttiva. L’incidenza di aritmia e di morte è stata simile sia nei bambini che hanno ricevuto la profilassi sia nei bambini che non l’hanno ricevuta. L’incidenza di infezione è stata inferiore nei bambini che hanno ricevuto la profilassi rispetto a quelli che non l’hanno ricevuta. I risultati dello studio indicano che il rischio di grave infezione, grave aritmia o morte nei bambini con disturbi cardiaci congeniti emodinamicamente significativi associati alla profilassi con Synagis non è aumentato rispetto ai bambini che non hanno ricevuto la profilassi.
Studi usando palivizumab liquido
Sono stati condotti due studi clinici per confrontare direttamente la formulazione liquida e quella liofilizzata di palivizumab. Nel primo studio, tutti i 153 neonati prematuri hanno ricevuto entrambe le formulazioni in sequenze diverse. Nel secondo studio, 211 e 202 neonati prematuri o bambini con una malattia polmonare cronica hanno ricevuto rispettivamente palivizumab liquido e liofilizzato. In due studi supplementari, palivizumab liquido è stato utilizzato come controllo attivo (3918 soggetti pediatrici) per valutare un anticorpo monoclonale in fase di sperimentazione per la profilassi della malattia da VRS grave nei neonati prematuri o in bambini con malattia polmonare cronica o con una malattia cardiaca emodinamicamente significativa (vedere dì seguìto per ulterìorì dettaglì su questì due studì). Il tasso globale e lo schema degli eventi avversi, l’analisi della sospensione del trattamento a causa degli eventi avversi, e il numero di decessi riportati in questi studi clinici sono stati coerenti con quelli osservati durante i programmi di sviluppo clinico per la formulazione liofilizzata. Nessun decesso è stato considerato correlato al palivizumab e non sono stati identificati nuovi eventi avversi in questi studi.
Neonati pretermine e bambini con Malattia Polmonare Cronica di Prematurità (BPD): in questo studio, condotto in 347 centri nel Nord America, Unione Europea e altri 10 paesi, hanno studiato i pazienti con un’età pari o inferiore a 24 mesi con BPD e pazienti con nascita prematura (inferiore o uguale a 35 settimane di gestazione), che avevano un’età pari o inferiore a 6 mesi all’inizio dello studio. I pazienti con malattia cardiaca congenita emodinamicamente significativa sono stati esclusi da questo studio e sono stati studiati in uno studio separato. In questo studio, i pazienti sono stati randomizzati per ricevere 5 iniezioni mensili di 15mg/kg di palivizumab liquido (N = 3306), utilizzato come controllo attivo di un anticorpo monoclonale in fase di sperimentazione (N = 3329). La sicurezza e l’efficacia sono state monitorate in questi soggetti per 150 giorni. Il novantotto per cento di tutti i pazienti che hanno ricevuto palivizumab hanno completato lo studio e il 97% ha ricevuto tutti e cinque le iniezioni. L’endpoint primario era l’incidenza di ospedalizzazione da VRS. Ricoveri per VRS si sono verificati tra il 62 del 3306 (1,9%) pazienti nel gruppo palivizumab. Il tasso di ospedalizzazione VRS osservato nei pazienti arruolati con una diagnosi di BPD era 28 su 723 (3,9%) e nei pazienti arruolati con una diagnosi di prematurità senza BPD era 34 su 2583 (1,3%).
Studio 2 CHD: questo studio, condotto in 162 centri in Nord America, Unione Europea e altri 4 paesi, per oltre due stagioni di VRS, ha studiato i pazienti con un’età pari o inferiore a 24 mesi con CHD emodinamicamente significativa. In questo studio, i pazienti sono stati randomizzati a ricevere 5 iniezioni mensili di 15 mg/kg di palivizumab liquido (N = 612), utilizzato come controllo attivo di un anticorpo monoclonale in fase di sperimentazione (N = 624). I soggetti sono stati stratificati in base alla lesione cardiaca (cianotico vs altro) e la sicurezza e l’efficacia sono state monitorate per 150 giorni. Il novantasette per cento di tutti i pazienti che hanno ricevuto palivizumab hanno completato lo studio e il 95% ha ricevuto tutte e cinque le iniezioni. L’endpoint primario era una sintesi degli eventi avversi ed eventi avversi gravi, e l’endpoint secondario era l’incidenza di ospedalizzazione da VRS. L’incidenza di ospedalizzazione da VRS era di 16 su 612 (2,6%) nel gruppo palivizumab.
Synagis 100 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Synagis 100 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Synagis 100 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile
Formulazione liofilizzata di palivizumab
In studi su volontari adulti, il palivizumab ha mostrato un profilo farmacocinetico simile ad un anticorpo umano IgG1 in relazione al volume di distribuzione (in media 57 ml/kg) e all’emivita (in media 18 giorni). In studi di profilassi su popolazioni pediatriche di prematuri con displasia broncopolmonare, l’emivita media di palivizumab è stata di 20 giorni e dosi mensili intramuscolari di 15 mg/kg hanno raggiunto concentrazioni sieriche medie di principio attivo al giorno 30 di circa 40 µg/ml dopo la prima iniezione, circa 60 µg/ml dopo la seconda iniezione, circa 70 µg/ml dopo la terza e la quarta iniezione. In uno studio sulla malattia cardiaca congenita dosi mensili per via intramuscolare di 15 mg/kg hanno raggiunto mediamente in 30 giorni il valore minimo di concentrazioni sieriche di principio attivo che è approssimativamente di 55 ?g/ml dopo la prima iniezione e approssimativamente di 90 ?g/ml dopo la quarta iniezione.
Nello studio sulla malattia cardiaca congenita, dei circa 139 bambini che hanno ricevuto palivizumab, in quelli che avevano subìto by-pass cardiopolmonare e per i quali erano disponibili campioni accoppiati di siero, la concentrazione sierica media di palivizumab è stata approssimativamente di 100
?g/ml prima del by-pass cardiaco e diminuita ad approssimativamente 40 ?g/ml dopo il by-pass.
Synagis 100 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Synagis 100 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Synagis 100 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Synagis 100 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile: dati sulla sicurezza
In studi tossicologici monodose condotti su scimmie (dose massima 30 mg/kg), conigli (dose massima 50 mg/kg) e ratti (dose massima 840 mg/kg), non sono stati rilevati dati significativi.
Studi eseguiti su roditori non hanno dimostrato un incremento della riproduzione di VRS, o patologie indotte dall’VRS o la generazione di virus mutanti in presenza di palivizumab nelle condizioni sperimentali adottate.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Synagis 100 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Synagis 100 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile
Synagis 100 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile: interazioni
Non sono stati condotti studi specifici di interazione con altri medicinali. Negli studi clinici di fase III sull’incidenza di VRS nella popolazione pediatrica nata prematura e con displasia broncopolmonare, i pazienti che ricevevano placebo e i pazienti che ricevevano palivizumab ai quali erano anche stati somministrati vaccini di routine per l’infanzia, vaccino dell’influenza, broncodilatatori o corticosteroidi, hanno presentato una distribuzione simile e non sono stati osservati aumenti delle reazioni avverse.
Poiché l’anticorpo monoclonale è specifico per il virus respiratorio sinciziale, il palivizumab non dovrebbe interferire con la risposta immunitaria ai vaccini.
Palivizumab può interferire con test diagnostici per il VRS a base immunitaria, come con alcuni test basati sull’individuazione dell’antigene. Inoltre, il palivizumab inibisce la replicazione del virus in coltura cellulare e, pertanto, può anche interferire con i test di coltura virale. Palivizumab non interferisce con i test basati sulla reazione della catena della polimerasi a trascrittasi inversa.
L’interferenza sui test potrebbe portare a risultati dei test diagnostici al VRS falsi-negativi. Pertanto, i risultati dei test diagnostici, quando ottenuti, devono essere utilizzati in congiunzione con i risultati clinici per guidare le decisione mediche.
Synagis 100 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Synagis 100 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non pertinente.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco