Takrozem (Tacrolimus Monoidrato): sicurezza e modo d’azione
Takrozem (Tacrolimus Monoidrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Takrozem0,1% unguento è indicato negli adulti e negli adolescenti (di età uguale o superiore ai 16 anni). Trattamento delle riacutizzazioni
Adulti e adolescenti (di età uguale o superiore ai 16 anni)
Trattamento della dermatite atopica, da moderata a grave negli adulti che non rispondono adeguatamente o che sono intolleranti alle terapie convenzionali quali i corticosteroidi topici.
Trattamento di mantenimento
Trattamento della dermatite atopica da moderata a grave per la prevenzione delle riacutizzazioni e per il prolungamento degli intervalli liberi da esacerbazioni in pazienti con riacutizzazioni molto frequenti (ad es.4 o più volte l’anno) che abbiano manifestato una risposta iniziale a un trattamento della durata
massima di 6 settimane con tacrolimus unguento due volte al giorno (lesioni scomparse, quasi scomparse o presenti in forma lieve).
Takrozem: come funziona?
Ma come funziona Takrozem? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Takrozem
Categoria farmacoterapeutica: Altripreparatidermatologici, codice ATC: D11AH01 Meccanismo d’azione ed effetti farmacodinamici
Il meccanismo d’azione di tacrolimus nella dermatite atopica non è completamente conosciuto. Mentresono stati osservati i seguenti meccanismi d’azione, il loro significato clinico nella dermatite atopicanon è conosciuto.
In vitro, nelle cellule diLangerhans isolate dalla cute umana sana, tacrolimus riduce l’attivitàstimolante verso le cellule T. Tacrolimus ha mostrato di inibire il rilascio di mediatori infiammatoridai mastociti cutanei, basofili ed eosinofili.
Negli animali, tacrolimus unguento ha soppresso le reazioni infiammatorie in modelli di dermatitesperimentale e spontanea, simili alla dermatite atopica umana. Tacrolimus unguento non ha ridotto lospessore cutaneo e non ha causato atrofia cutanea negli animali.
Nei pazienti con dermatite atopica, il miglioramento delle lesioni della cute durante il trattamento contacrolimus unguento eraassociato ad una ridotta espressione dei recettori Fc sulle cellule diLangerhanse ad una riduzione della loro attività iperstimolatoria verso le cellule T. Tacrolimus unguento non influisce sulla sintesi del collagene nell’uomo.
Efficacia e sicurezza clinica
L’efficacia e la sicurezza di tacrolimus unguentosono state valutate in più di 18.500 pazienti trattati contacrolimus unguento(medicinale innovator) in studi clinici di fase da I a III.Sono presentati di seguito i dati dei sei studiclinici principali.
In uno studio randomizzato, in doppio cieco, della durata di 6 mesi, tacrolimus unguento 1 mg/g è statoapplicato due volte al giorno ad adulti con dermatite atopica da moderata a grave ed è stato confrontatocon un trattamento basato su un corticosteroide topico (idrocortisone butirrato 0,1% su tronco e arti, idrocortisone acetato 1% su viso e collo). L’obiettivo primario era il grado di risposta a 3 mesi, definito come la percentuale di pazienti che presentava un miglioramento di almeno il 60% nel mEASI (modified Eczema Area and Severity Index – Indice modificato di severità e area dell’eczema) al terzo mese rispetto al basale. Il grado di risposta nel gruppo trattato con tacrolimus 1 mg/g (71,6%) è stato significativamente superiore rispetto a quello del gruppo trattato con corticosteroide topico (50,8%; p<0,001; Tabella 1). Il grado di risposta dopo 6 mesi è risultato confrontabile ai risultati ottenuti dopo 3 mesi.
Tabella 1. Efficacia dell’unguento 0,1% innovatorrispetto a corticosteroidi topicia 3 mesi
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Trattamento concorticosteroide topico§ (N=485) |
Tacrolimus 0,1% (N=487) | |
|---|---|---|
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Grado di risposta pari a unmiglioramento ? 60% nel mEASI (Endpointprimario)> |
50,8% | 71,6% |
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Miglioramento ? 90% nellavalutazione globale del medico |
28,5% | 47,7% |
§ trattamento con corticosteroide topico = idrocortisone butirrato 0,1% sul tronco e sulle estremità, idrocortisone acetato 1% su viso e collo
> valori più alti = maggiore miglioramento
L’incidenza e la natura della maggior parte degli eventi avversi era simile nei due gruppi di trattamento. Bruciore della cute, herpes simplex, intolleranza all’alcool (vampate alla faccia o irritazione della cute dopo il consumo di bevande alcoliche), formicolio della cute, iperestesia, acne e dermatite micotica si sono verificati più frequentemente nel gruppo trattato con tacrolimus. Non si sono verificati cambiamenti clinici rilevanti nei valori di laboratorio o nei segnivitali in entrambi i gruppi di trattamento nel corso dello studio.
Nel secondo studio, bambini di età compresa tra 2 e 15 anni con dermatite atopica da moderata a gravesono stati trattati, due volte al giorno per tre settimane, con tacrolimus unguento 0,03%, tacrolimusunguento 0,1% o idrocortisone acetato unguento 1%. L’endpoint primario, nel corso dello studio, erail valore dell’AUC (Area Under the Curve – area sotto la curva) del punteggio mEASIcome percentuale rispetto allavalutazione mediabasale. I risultati di questo studio multicentrico, in doppio cieco, randomizzato hannomostrato che tacrolimus unguento 0,03% e 0,1%, è significativamente più efficace (p<0,001 perentrambi) di idrocortisone acetato unguento 1% (Tabella 2).
Tabella 2. Efficacia dell’unguento innovator rispetto aidrocortisone acetato 1% unguento alla settimana 3
| Idrocortisoneacetato 1% (N=185) | Tacrolimus 0,03% (N=189) | Tacrolimus 0,1% (N=186) | |
|---|---|---|---|
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Mediana del mEASI come percentuale dell’AUC media al basale (Endpointprimario)§ |
64,0% | 44,8% | 39,8% |
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Miglioramento ? 90% nella valutazione globale del medico |
15,7% | 38,5% | 48,4% |
§ valori più bassi = miglioramento maggiore
L’incidenza del bruciore cutaneo locale è stata più alta nei gruppi in trattamento con tacrolimus rispetto al gruppo in trattamento con idrocortisone. Il prurito è diminuito nel tempo nei gruppi con tacrolimus ma non nel gruppo con idrocortisone. Non si sono verificati cambiamenti clinici rilevanti nei valori di laboratorio o nei segnivitali in ciascun gruppo di trattamento nel corso dello studio.
L’endpoint del terzo studio multicentrico, in doppio cieco, randomizzato era la valutazione dell’efficacia e della sicurezza di tacrolimus unguento 0,03% applicato una o due volte al giorno in confronto all’applicazione due volte al giorno di idrocortisone acetato unguento 1% in bambini con dermatite atopica da moderata a grave. La durata del trattamento era finoa tre settimane.
Tabella 3. Efficacia dell’unguento innovator rispetto aidrocortisone acetato 1% unguento alla settimana 3
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Idrocortisone acetato 1% Due volte al giorno (N=207) |
Tacrolimus 0,03% Una volta al giorno (N=207) | Tacrolimus 0,03% Due volte al giorno (N=210) | |
|---|---|---|---|
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Mediana delmEASI come diminuzione percentuale (Endpointprimario)§ |
47,2% | 70,0% | 78,7% |
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Miglioramento ? 90% nella valutazione globale del medico |
13,6% | 27,8% | 36,7% |
§ valori più alti = maggiore miglioramento
L’endpoint primario era definito come la diminuzione percentuale del mEASI dal basale alla fine del trattamento. Un miglioramento statisticamente significativo è stato osservato con tacrolimus unguento
0,03% una o due volte al giorno rispetto a idrocortisone acetato unguento due volte al giorno (p<0,001 per entrambi). Il trattamento con tacrolimus unguento 0,03% due volte al giorno era più efficace dell’applicazione una volta al giorno (Tabella 3). L’incidenza di bruciore cutaneo locale era superiore nei gruppi in trattamento con tacrolimus rispetto al gruppo trattato con idrocortisone. Non si sono verificati cambiamenti clinici rilevanti nei valori di laboratorio o nei segni vitali in ciascun gruppo di trattamento nel corso dello studio.
Nel quarto studio, in aperto,di lunga durata per la valutazione della sicurezza, approssimativamente
800 pazienti (età ?2 anni) hanno ricevuto tacrolimus unguento 0,1% per periodi fino a quattro anni, inmodo intermittente o continuato, con 300 pazienti che hanno ricevuto il trattamento per almeno treanni e 79 pazienti che hanno ricevuto il trattamento per un minimo di 42 mesi. In base alla variazionerispetto al basaledel punteggio EASI e dell’area corporea affetta, i pazienti, indipendentementedall’età, hanno mostrato un miglioramento della loro dermatite atopica a tutte le rilevazioni temporalisuccessive. Inoltre, non si è evidenziata perdita di efficacia per tutta la durata dello studio clinico.
L’incidenza globale degli eventi avversi ha mostrato tendenza a decrescere al progredire dello studioper tutti i pazienti indipendentemente dall’età. I tre più comuni eventi avversi riportati sono statisintomi simil- influenzali (freddo, raffreddore, influenza, infezione delle vieaeree superiori, ecc.), prurito e bruciore della cute. In questo studio di lunga durata non sono statiosservati eventi avversi non riportati in studi di breve durata e/o osservati negli studi precedenti.
L’efficacia e la sicurezza di tacrolimus unguento nel trattamento di mantenimento della dermatiteatopica da lieve a grave sono state valutate in 524 pazienti in due studi clinici multicentrici di fase IIIdal disegno simile, rispettivamentenei pazienti adulti (?16 anni) e nei pazienti pediatrici (2-15 anni).
In entrambi gli studi, i pazienti con patologia in atto sono stati sottoposti a un periodo di trattamento inaperto (Open-Label Period, OLP) durante il quale le lesioni affette sono state trattate, per un massimo di 6 settimane, con tacrolimus unguento due volte al giorno finché il miglioramento ha raggiunto unpunteggio prefissato [Investigator’s Global Assessment(IGA)- punteggio globale dello sperimentatore ?2, cioè lesioni scomparse, quasi scomparse o presenti in forma lieve]. In seguito, i pazienti hanno iniziato un periodo di controllo della malattia in doppio cieco (Double-blind Control Period,DCP) per 12 mesi. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere tacrolimus unguento (0,1% per gliadulti, 0,03% per i bambini) o veicolo, una volta al giorno due volte la settimana, il lunedì e il giovedì.Al verificarsi di una riacutizzazione della malattia, i pazienti erano trattati in aperto con tacrolimusunguento due volte al giorno fino a un massimo di 6 settimane finché il punteggio IGA non fosseritornato a ?2.
L’endpoint primario in entrambi gli studi era il numero di esacerbazioni della malattia cherichiedevano un “sostanziale intervento terapeutico” durante il periodo DCP, definite come unaesacerbazione con un IGA di 3-5 (cioè grado di malattia moderato, grave e molto grave) durante ilprimo giorno di riacutizzazione, e che richiedesse più di 7 giorni di trattamento. Entrambi gli studihanno mostrato un significativo beneficio con il trattamento due volte alla settimana con tacrolimusunguento rispetto agli obiettivi primari e gli obiettivi secondarichiave in un periodo di 12 mesi, in unapopolazione di pazienti affetti da dermatite atopica da lieve a grave. In una sotto-analisi di popolazionedi pazienti affetti da dermatite atopica da moderata a grave queste differenze sono rimastestatisticamente significative (Tabella 4). In questi studi non è stato osservato nessun evento avverso non riportato precedentemente.
Tabella 4. Efficacia (sottopopolazione da moderata a grave) dell’unguento innovator rispetto al veicolo
| Adulti, ?16 anni | Bambini, 2-15 anni | |||
|---|---|---|---|---|
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Tacrolimus 0,1% Due volte alla settimana (N=80) |
Veicolo Due volte allasettimana (N=73) |
Tacrolimus 0,03% Due volte alla settimana (N=78) |
Veicolo Due volte alla settimana (N=75) |
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Numero mediano di DE richiedentiinterven ti sostanziali,corretto per il tempo di rischio (% di pazientisenza DE che necessitanodi interventi sostanziali) |
1,0 (48,8%) | 5,3 (17,8%) | 1,0 (46,2%) | 2,9 (21,3%) |
| Tempo mediano | 142 giorni | 15 giorni | 217 giorni | 36 giorni |
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alla prima DE che richiede interventisostanzia li |
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|---|---|---|---|---|
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Numero mediano di DE corretto per il tempo di rischio (% di pazienti senza alcunperiodo di DE) |
1,0 (42,5%) | 6,8 (12,3%) | 1,5 (41,0%) | 3,5 (14,7%) |
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Tempo mediano alla prima DE |
123 giorni | 14 giorni | 146 giorni | 17 giorni |
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Percentuale media (DS) di giorni di trattamento dellariacutizzazion e di DE |
16,1 (23,6) | 39,0 (27,8) | 16,9 (22,1) | 29,9 (26,8) |
DE: esacerbazione della malattia (DiseaseExacerbation)
P<0,001 a favore di tacrolimus unguento 0,1% (adulti) e 0,03% (bambini) per gli endpointprimari e gli obiettivi secondari chiave.
È stato condotto uno studio in doppio cieco, randomizzato, della durata di 7 mesi a gruppi paralleli dipazienti pediatrici (2-11 anni) affetti da dermatite atopica da moderata a grave. In un braccio i pazientisono stati trattati con tacrolimus0,03% unguento (n=121) due volte al giorno per 3 settimane esuccessivamente una volta al giorno fino alla scomparsa delle lesioni. Nel braccio di controllo ipazienti sono stati trattati con idrocortisone acetato 1% unguento (HA) per testa e collo e idrocortisonebutirrato 0,1% unguento per tronco e arti (n=111) due volte al giorno per 2 settimane esuccessivamente con HA due volte al giorno su tutte le zone affette. Durante questo periodo, tutti ipazienti e i soggetti di controllo (n=44) hanno ricevuto una immunizzazione primaria e un richiamo con unvaccino proteina-coniugato contro il sierogruppo C della Neisseria meningitidis.
L’endpoint primario dello studio era il tasso di risposta alla vaccinazione, definito come percentuale dipazienti con un titolo anticorpale battericida sierico [SerumBactericidalAntibody(SBA)] ?8 alla visita della settimana 5. L’analisi della percentuale di risposta alla settimana 5 ha mostrato un’equivalenza fra i gruppi di trattamento(idrocortisone 98,3%, tacrolimus unguento 95,4%; 7-11 anni: 100% in entrambi i bracci). I risultati nelgruppo di controllo erano simili.
La risposta primaria alla vaccinazione non risultava influenzata.
Dati sull’efficacia clinica e la sicurezza di Takrozem0,1% unguento
In uno studio clinico multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, a tre bracciparalleli sull’equivalenza terapeutica, sono stati inclusi 650 pazienti adulti con dermatite atopica da moderata a grave. La durata del trattamento è stata fino a 6 settimane. Un totale di 650 pazienti è stato randomizzato e trattato in rapporto 2:2:1 con Takrozem0,1% unguento,tacrolimus 0,1% unguento (medicinale innovator) o placebo [veicolo (base dell’unguento)]. I pazienti sono stati trattati 2 volte al giorno per 6 settimane con uno dei prodotti in studio in rapporto 2:2:1. Il braccio di trattamento è stato determinato in modo randomizzato. I pazienti hanno visitato la clinica in 9 diverse occasioni per la valutazione comparativa di sicurezza ed efficacia.
I pazienti inclusi nella popolazione per-protocol (PP) e intent-to-treat (ITT)sono stati presi in considerazione per la valutazione di tutti gli obiettivi primari e secondari. Su 650 pazienti, 547 erano qualificati per la popolazione PP e 630 pazienti erano qualificati per la popolazione ITT.
L’endpoint primario era definito come la % media di variazione dal basale[% CFB (change from baseline)] nel punteggio EASI totale per le popolazioni PP e ITT.
Tabella 5.Punteggio EASI medio nella popolazione PP
| Parametri |
Takrozem0,1 % unguento (N=220) |
Unguento 0,1% innovator(N=224) |
Placebo (N=103) |
|---|---|---|---|
| Punteggio medio EASI totale (DS) al basale | 15,35 (12,150) | 15,51 (11,486) | 14,73 (12,203) |
|
Punteggio medio EASI totale (DS) alla fine del trattamento (settimana 6) |
3,25 (4,899) | 3,03 (4,962) | 8,71 (10,593) |
|
Variazione assoluta del punteggio medio EASI totale dal basale alla fine del trattamento |
12,307 (10,2213) | 12,525 (9,9890) | 6,282 (5,9339) |
Tabella 6.Punteggio EASI medio nella popolazione ITT
| Parametri |
Takrozem0,1 % unguento (N=253) |
Unguento 0,1% innovator(N=251) |
Placebo (N=126) |
|---|---|---|---|
|
Punteggio medio EASI totale (DS) al basale |
15,28 (11,835) | 15,28 (11,356) | 14,63 (11,501) |
|
Punteggio medio EASI totale (DS) alla fine del trattamento (settimana 6) |
3,68 (5,968) | 3,20 (5,461) | 9,84 (11,863) |
|
Variazione assoluta del punteggio medio EASI totale dal basale alla fine del trattamento |
11,975 (9,9381) | 12,012 (9,9221) | 6,636 (6,7981) |
Tabella 7. Efficacia di Takrozem0,1% unguento rispetto all’unguento 0,1% innovatora 6 settimane
| Parametri |
Takrozem 0,1% unguento vs unguento 0,1% innovator due volte al giorno |
|---|---|
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% CFB media nel punteggio EASI totale per la popolazione PP |
-2,23 % (IC al 95 %: da-8,60 % a4,13 %) (N=547) |
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% CFB media nel punteggio EASI totale per la popolazione ITT |
-3,52 % (IC al 95 %: da-11,01 % a 3,97 %) (N=630) |
L’intervallo di confidenza (IC)al 95% per la differenza nella % media di variazione del punteggio EASI totale dal basale per il prodotto test rispetto al medicinale innovator per la popolazione PP rientra nei limitepredefiniti(-15,00%; 15,00%) per l’equivalenza terapeutica.
Tabella 8. Efficacia di Takrozem0,1% unguento e dell’unguento 0,1% innovatorrispetto al placebo, alla settimana 6
| Parametri | Takrozem0,1% unguento 2 volte al giorno | Unguento 0,1% innovatordue volte al giorno |
|---|---|---|
| % CFB media nel punteggio EASI | 28,46 % | 30,70 % |
| totale per la popolazione PP rispetto | (IC al 97,5 %: 19,62 % – | (IC al 97,5 %: 21,88 % – |
| al placebo | 37,30 %) | 39,51 %) |
| (N=547) | (N=547) | |
| % CFB media nel punteggio EASI | 35,26 % | 38,78 % |
| totale per la popolazione ITT rispetto | (IC al 97,5 %: 25,12 % – | (IC al 97,5 %: 28,62 % – |
| al placebo | 45,41 %) | 48,95 %) |
| (N=630) | (N=630) |
Il limite più basso di IC al 97,5% per la differenza nella % media di variazione del punteggio EASI totale dal basale per Takrozem0,1% unguento rispetto al placebo e per l’unguento 0,1% innovator rispetto placebo è maggiore di 0 per la popolazione PP, questo prova la superiorità di Takrozem0,1% unguento e dell’unguento 0,1%innovatorrispetto al placebo.
L’incidenza e la tipologia del maggior numero di eventi avversi è stata simile nei due gruppi trattati con tacrolimus. Le reazioni avverse più frequenti sono state dolore nella sede diapplicazione, prurito nella sede di applicazione, prurito, sensazione di bruciore cutaneo, ipersensibilità nella sede di applicazione, irritazione cutanea, pustole nella sede di applicazione, calore nella sede di applicazione e dermatite atopica. Non ci sono stati cambiamenti clinicamente rilevanti nei valori di laboratorio e nei segni vitali in nessuno dei gruppi di trattamento durante lo studio.
Takrozem: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Takrozem, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Takrozem
Dati clinici hanno mostrato che le concentrazioni di tacrolimus nella circolazione sistemica dopo somministrazione topica sono minime e, quando misurabili, transitorie.
Assorbimento
Dati provenienti da volontari sani, indicano che l’esposizione sistemica a tacrolimus, conseguente all’applicazione topica singola o ripetuta di tacrolimus unguento, è scarsa o nulla.
La maggior parte dei pazienti con dermatite atopica (adulti e bambini) trattati con una o più
applicazioni ripetute di tacrolimus unguento (0,03 – 0,1%) e dei neonati a partire dai 5 mesi di età, trattati con tacrolimus unguento (0,03%) presentavano concentrazioni ematiche <1,0 ng/ml.Quando sono state osservate, le concentrazioni ematichesuperiori a 1,0 ng/ml erano di natura transitoria. L’esposizione sistemica aumenta con l’aumentare delle aree trattate. Tuttavia, sia la quantità sia la velocità di assorbimento topico di tacrolimus decrescono con la riparazione della cute. Sia negli adulti sia nei bambini con una media del 50% di superficie corporea trattata, l’esposizione sistemica (cioè AUC) di tacrolimus da tacrolimus unguento è approssimativamente 30 volte minore di quella osservata con un dosaggio orale immunosoppressivo in pazienti trapiantati di fegato o di rene. La più bassa concentrazione ematica di tacrolimus alla quale l’effetto sistemico può essere osservato è sconosciuta.
Non c’è stata evidenza di accumulo sistemico di tacrolimus in pazienti (adulti e bambini) trattati per lunghi periodi (fino ad un anno) con tacrolimus unguento.
Distribuzione
Poichèl’esposizione sistemica di tacrolimus unguento è bassa, l’elevato legame di tacrolimus (>98,8%) con le proteine del plasma non è considerato clinicamente rilevante.
In seguito all’applicazione topica di tacrolimus unguento, tacrolimus è selettivamente rilasciato sullacute con una minima diffusione nella circolazione sistemica.
Biotrasformazione
Eliminazione
Quando somministrato per via endovenosa, tacrolimus ha mostrato una bassa clearance.
A seguito di ripetute applicazioni topiche dell’unguento l’emivita media di tacrolimus è stata stimata essere di 75 ore negli adulti e 65 ore nei bambini.
Popolazione pediatrica
La farmacocinetica di tacrolimus dopo applicazione topica è simile a quella riportata nell’adulto, conesposizione sistemica minima e assenzadi evidenze di accumulo (vedere sopra).
Takrozem: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Takrozem agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Takrozem è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Takrozem: dati sulla sicurezza
Tossicità dopo trattamenti ripetuti e tollerabilità locale
L’applicazione topica ripetuta di tacrolimus unguento o del veicolo dell’unguentoinratti, conigli eporcellini nani era associata a lievi modifiche della cute, quali eritema, edema e papule.
Nei ratti il trattamento topico di lunga durata con tacrolimus ha portato atossicitàsistemica, tra cui alterazioni a carico di reni, pancreas, occhi e sistema nervoso. Lemodifiche erano dovute all’elevata esposizione nei roditori, dovuta all’elevato assorbimentotransdermico di tacrolimus. L’unica modifica a livello sistemico osservata nei porcellini nani a elevate concentrazioni di unguento (3%)era un aumento del peso corporeo leggermente inferiorenelle femmine.
I conigli si sono dimostrati particolarmente sensibili alla somministrazione di tacrolimus per viaendovenosa, in quanto hanno manifestato effetti cardiotossici reversibili.
Mutagenicità
I test in vitro ed in vivo non hanno indicato un potenziale di genotossicità di tacrolimus.
Carcinogenicità
Gli studi sulla cancerogenicità sistemica nei topi (18 mesi) e nei ratti (24 mesi) non hanno evidenziatol’esistenza di potenziale cancerogenodi tacrolimus.
In uno studio di cancerogenicità cutanea, della durata di 24 mesi, condotto sui topi con l’applicazione diunguento allo 0,1%, non sono stati osservati tumori della cute. Nel corso dello stesso studio, è stataosservata un’accresciuta incidenza di linfoma, associata a una elevata esposizione sistemica.
Nell’ambito di uno studio sulla foto-carcinogenicità, topi albini nudi sono stati trattati cronicamentecon tacrolimus unguento e radiazioni UV. Gli animali trattati con tacrolimus unguento mostravano una riduzione statisticamente significativa nel tempo a sviluppare tumori della cute (carcinoma a cellule squamose) e nell’aumento del numero di tumori. Non è chiaro se l’effetto ditacrolimus sia dovuto a un’immunosoppressione sistemica o a un effetto locale. Non è possibileescludere completamente un rischio per gli esseri umani dal momento che il potenziale diimmunosoppressione locale nell’uso a lungo termine di tacrolimus unguentoè sconosciuto.
Tossicità della riproduzione
Tossicità embrio-fetale è stata osservata nei ratti e nei conigli, ma soltanto a dosi che hanno causato una significativa tossicità nelle madri. Ridotta funzionalità spermatica è stata rilevata nei ratti maschi adalte dosi sottocutanee di tacrolimus.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Takrozem: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Takrozem
Takrozem: interazioni
Non sono stati condotti studi formali di interazione di medicinali per uso topico con tacrolimus unguento.
Tacrolimus non è metabolizzato a livello della cute umana; ciò indica che non sussistono interazioni percutanee potenziali, che potrebbero interessare il metabolismo di tacrolimus.
Tacrolimus, quando disponibile per via sistemica, è metabolizzato dal citocromo epatico
eritromicina, itraconazolo, ketoconazolo e diltiazem) nei pazienti con patologia diffusa e/o eritrodermica deve essere fatta con cautela.
Popolazione pediatrica
È stato condotto uno studio di interazione con il vaccino proteina-coniugato contro il sierogruppoC dellaNeisseria meningitidisin bambini di età compresa tra i 2 e gli 11 anni. Non si sono riscontrati
effetti sulla risposta immediata al vaccino, sull’instaurazione della memoria immunitaria osull’immunità cellulo-mediata e umorale (vedere paragrafo 5.1).
Takrozem: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Takrozem: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Takrozemunguento non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco