Trelegy Ellipta 92/55/22 mcg (Vilanterolo Trifenatato + Umeclidinio Bromuro + Fluticasone Furoato): sicurezza e modo d’azione
Trelegy Ellipta 92/55/22 mcg (Vilanterolo Trifenatato + Umeclidinio Bromuro + Fluticasone Furoato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Trelegy Ellipta è indicato come trattamento di mantenimento nei pazienti adulti con broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) da moderata a severa, che non sono adeguatamente trattati dalla combinazione di un corticosteroide per via inalatoria e un ?2 agonista a lunga durata d’azione o una combinazione di ?2
agonisti a lunga durata d’azione ed un antagonista muscarinico a lunga durata d’azione (per gli effetti sul controllo dei sintomi e la prevenzione delle riacutizzazioni vedere paragrafo 5.1).
Trelegy Ellipta 92/55/22 mcg: come funziona?
Ma come funziona Trelegy Ellipta 92/55/22 mcg? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Trelegy Ellipta 92/55/22 mcg
Categoria farmacoterapeutica: Farmaci per le malattie ostruttive delle vie respiratorie, adrenergici in associazione con anticolinergici ivi comprese triplici associazioni con corticosteroidi, codice ATC: R03AL08.
Meccanismo d’azione
Fluticasone furoato/umeclidinio/vilanterolo è una combinazione per via inalatoria di un corticosteroide sintetico, di un antagonista del recettore muscarinico a lunga durata d’azione e di un agonista beta2- adrenergico a lunga durata d’azione (ICS/LAMA/LABA). A seguito di inalazione orale, umeclidinio e vilanterolo agiscono localmente sulle vie respiratorie generando un effetto broncodilatatorio con meccanismi distinti; il fluticasone furoato riduce l’infiammazione.
Fluticasone furoato
Fluticasone furoato è un corticosteroide con una potente attività anti-infiammatoria. L’esatto meccanismo attraverso il quale il fluticasone furoato agisce sui sintomi della BPCO non è noto. È stato mostrato che i corticosteroidi hanno una vasta gamma di effetti su diversi tipi cellulari (ad esempio eosinofili, macrofagi, linfociti) e sui mediatori coinvolti nel processo di infiammazione (ad esempio citochine e chemochine).
Umeclidinio
Umeclidinio è un antagonista del recettore muscarinico a lunga durata d’azione (noto anche come anticolinergico). Umeclidinio esercita la sua attività broncodilatatoria mediante inibizione competitiva del legame dell’acetilcolina con i recettori muscarinici della muscolatura liscia delle vie aeree. Esso dimostra una lenta reversibilità al sottotipo recettoriale muscarinico umano M3 in vitro e una lunga durata d’azione in vivo, quando somministrato direttamente nei polmoni in modelli pre-clinici.
Vilanterolo
Vilanterolo è un agonista selettivo del recettore beta2-adrenergico (LABA) a lunga durata d’azione. Gli effetti farmacologici degli agonisti beta2-adrenergici, compreso il vilanterolo, sono almeno in parte attribuibili alla stimolazione della adenilato ciclasi intracellulare, l’enzima che catalizza la conversione di adenosina trifosfato (ATP) ad adenosina-3′,5′ ciclico monofosfato (AMP ciclico). L’aumento dei livelli di AMP ciclico causa il rilassamento della muscolatura liscia bronchiale e l’inibizione del rilascio di mediatori dell’ipersensibilità immediata dalle cellule, in particolare dai mastociti.
Effetti farmacodinamici
Elettrofisiologia cardiaca
L’effetto di fluticasone furoato/umeclidinio/vilanterolo sull’intervallo QT non è stato valutato in uno studio approfondito dell’intervallo QT (TQT). Gli studi TQT per FF/VI e umeclidinio/vilanterolo (UMEC/VI) non hanno dimostrato effetti clinici rilevanti sull’intervallo QT alle dosi cliniche di FF, UMEC e VI.
Non sono stati osservati effetti rilievo clinicamente rilevanti sull’intervallo QTc dalla revisione della lettura centralizzata degli ECG di 911 soggetti con BPCO esposti a fluticasone furoato/umeclidinio/vilanterolo fino ad un massimo di 24 settimane, né nel sottogruppo di 210 pazienti esposto fino a 52 settimane.
Efficacia e sicurezza clinica
L’efficacia di Trelegy Ellipta (92/55/22 microgrammi), somministrato come trattamento una volta al giorno, è stata valutata in pazienti con una diagnosi clinica di BPCO in due studi di controllo attivo e in uno studio singolo di non-inferiorità. Tutti e tre erano studi multicentrici, randomizzati, in doppio
cieco che hanno richiesto pazienti sintomatici con un Punteggio ?10 nel COPD Assessment Test (CAT) e il trattamento di mantenimento giornaliero per la loro BPCO per almeno tre mesi prima dell’ingresso nello studio.
FULFIL (CTT116853) era uno studio di 24 settimane (N = 1,810), con un’estensione fino a 52 settimane in un sottogruppo di soggetti (n = 430), che ha confrontato Trelegy Ellipta (92/55/22 microgrammi) con budesonide/formoterolo 400/12 microgrammi (BUD/FOR) somministrato due volte al giorno. Allo screening, la percentuale media di FEV1 predetto post-broncodilatatore era del 45% e del 65% di pazienti che hanno riportato una storia di una o più riacutizzazioni moderate/severe durante l’anno precedente.
IMPACT (CTT116855) era uno studio di 52 settimane (N = 10,355) che ha confrontato Trelegy Ellipta (92/55/22 microgrammi) con fluticasone furoato/vilanterolo 92/22 microgrammi (FF/VI) e umeclidinio/vilanterolo 55/22 microgrammi (UMEC/VI). Allo screening, la percentuale media di FEV1 predetto post -broncodilatatore era 46% e oltre il 99% di pazienti hanno riportato una storia di una o più riacutizzazioni moderate/severe durante l’anno precedente.
All’entrata nello studio, i più comuni medicinali per la BPCO riportati negli studi FULFIL e IMPACT erano ICS + LABA + LAMA (28%, 34% rispettivamente), ICS + LABA (29%, 26% rispettivamente), LAMA + LABA (10%, 8% rispettivamente) e LAMA (9%, 7% rispettivamente). Questi pazienti potevano inoltre essere in trattamento anche con altri medicinali per la BPCO (ad es. mucolitici o antagonisti dei recettori dei leucotrieni).
Lo studio 200812 era uno studio di 24 settimane, di non inferiorità (N = 1,055) che ha confrontato Trelegy Ellipta (92/55/22 microgrammi) con FF/VI (92/22 microgrammi) + UMEC (55 microgrammi), co-somministrato una volta al giorno come terapia con multi-inalatore in pazienti con una storia di riacutizzazioni moderate o severe nei precedenti 12 mesi.
Funzione polmonare
Nello studio FULFIL, gli effetti broncodilatatori ottenuti con Trelegy Ellipta erano evidenti dal primo giorno di trattamento e sono stati mantenuti per il periodo di 24 settimane di trattamento
(variazioni medie dal basale del FEV1 sono state di 90-222 mL il giorno 1 e di 160-339 mL alla settimana 24).
Trelegy Ellipta ha migliorato significativamente (p < 0.001) la funzione polmonare (come definito dalla variazione media dal basale nel FEV1 pre-dose alla settimana 24) (vedere tabella 1) e il miglioramento è stato mantenuto nel sottogruppo di pazienti che hanno continuato il trattamento alla settimana 52.
Tabella 1. Endpoint funzione polmonare nello studio FULFIL
| Trelegy Ellipta (N=911) | BUD/FOR (N=899) | Differenza fra i Trattamenti (95% IC) | |
|---|---|---|---|
| Confronto con BUD/FOR | |||
|
FEV1 pre-dose (L) alla settimana 24, Media dei Minimi quadrati della variazione vs basale (ES)a |
0,142 (0,0083) |
-0,029 (0,0085) |
0,171 0,148; 0,194 |
FEV1= volume espiratorio forzato in 1 secondo; L=litri; ES= errore standard, N=numero nella popolazione intent-to-treat; IC= intervallo di confidenza,
a
Differenze statisticamente significative del trattamento per FF/UMEC/VI vs BUD / FOR sono state osservate anche ad altri timepoints di valutazione (Settimane 2, 4 e 12).
Nello studio IMPACT, Trelegy Ellipta ha migliorato significativamente (p < 0,001) la funzione polmonare rispetto a FF/VI e UMEC/VI per un periodo di 52 settimane (vedere tabella 2).
Tabella 2. Endpoint funzione polmonare nello studio IMPACT
| Trelegy Ellipta (N=4.151) | FF/VI (N=4.134) | UMEC/VI (N=2.070) | Differenza fra i Trattamenti (95% IC) | ||
|---|---|---|---|---|---|
|
Confronto Trelegy vs. FF/VI |
Confronto Trelegy vs. UMEC/VI |
||||
|
FEV1 pre- dose (L) settimana 52, Media dei Minimi quadrati della variazione vs basale (ES)a |
0,094 (0,004) |
-0,003 (0,004) |
0,040 (0,006) |
0,097 0,085; 0,109 |
0,054 0,039; 0,069 |
FEV1= volume espiratorio forzato in 1 secondo; L=litri; ES= errore standard, N=numero nella popolazione intent-to-treat; IC= intervallo di confidenza,
a
Differenze statisticamente significative del trattamento per FF/UMEC/VI vs FF/VI e FF/UMEC/VI vs UMEC/VI sono state osservate ad altri timepoints di valutazione (Settimane 4, 16, 28 e 40).
Nello Studio 200812, Trelegy Ellipta era non inferiore rispetto a FF/VI + UMEC, co-somministrato in due inalatori, nel miglioramento dal basale nel FEV1 predetto alla settimana 24. Il margine di non inferiorità pre specificato era pari a 50 mL.
Riacutizzazioni
Nello studio IMPACT, in 52 settimane, Trelegy Ellipta ha ridotto significativamente (p < 0,001) il tasso annuo di riacutizzazioni moderate/severe del 15% (95% IC:10, 20) rispetto a FF/VI (tasso; 0,91 contro 1.07 eventi per paziente/anno) e del 25% (IC 95%: 19, 30) rispetto a UMEC/VI (tasso; 0,91 contro 1.21 eventi per paziente/anno). Nello studio FULFIL, basato su dati fino a 24 settimane, Trelegy Ellipta ha ridotto significativamente (p = 0,002) il tasso annuo di riacutizzazioni moderate/severe del 35% (95% IC: 14, 51) in confronto a BUD /FOR.
Nello studio IMPACT, Trelegy Ellipta ha prolungato il tempo alla prima riacutizzazione moderata/severa e ha fatto diminuire significativamente (p < 0,001) il rischio di una riacutizzazione moderata/severa, misurata come tempo alla prima esacerbazione, confrontato sia con FF/VI (14,8%; 95% IC: 9,3, 19,9) che UMEC/VI (16,0%; 95% IC: 9,4, 22,1). Nello studio FULFIL, Trelegy Ellipta ha fatto diminuire significativamente il rischio di una riacutizzazione moderata/severa in confronto a BUD / FOR nelle 24 settimane (33%; 95% IC: 12, 48; p = 0,004).
Nello studio IMPACT, il trattamento con Trelegy Ellipta ha ridotto il tasso annuo di riacutizzazioni severe (cioè, che richiedono ospedalizzazione o che comportano decesso) del 13% rispetto a FF/VI (95% IC: 1, 24; p = 0,064). Il trattamento con Trelegy Ellipta ha ridotto significativamente il tasso annuo di riacutizzazioni severe del 34% rispetto a UMEC/VI (95% IC: 22, 44; p < 0,001).
Qualità della vita correlata alla salute (HRQA)
Trelegy Ellipta (p < 0,001) ha migliorato significativamente la qualità della vita correlata alla salute (come misurato dal punteggio totale di St George questionario respiratorio [SGRQ]) sia nello studio FULFIL (settimana 24) quando confrontato con BUD / FOR (-2,2 unità; 95% IC: -3.5, -1.0) che nello studio IMPACT (settimana 52) quando confrontato con FF/VI (-1,8 unità; 95% IC: -2.4, -1.1) e
UMEC/VI (-1,8 unità; 95% IC: -2.6, -1.0).
Una percentuale maggiore di pazienti che hanno ricevuto Trelegy Ellipta ha risposto con un miglioramento clinicamente significativo nel punteggio totale SGRQ nello studio FULFIL alla settimana 24 rispetto a BUD / FOR (50% e 41% rispettivamente), l’odds ratio di risposta vs non- risposta (OR) (1,41; 95% IC: 1,16, 1,70) e nello studio IMPACT alla settimana 52 rispetto a FF/VI e UMEC/VI (42%, 34% e 34% rispettivamente), OR vs FF/VI (1,41; 95% IC:1,29, 1,55) e OR vs UMEC/VI (1,41; 95% IC: 1,26, 1,57); tutti i trattamenti di confronto sono risultati statisticamente significativi (p < 0.001).
Nello studio FULFIL, la proporzione di pazienti che erano CAT responders (definita come 2 unità al di sotto della linea di base o inferiore) alla settimana 24, era significativamente più elevata (p < 0,001) per i pazienti trattati con Trelegy Ellipta rispetto a BUD / FOR (53% vs 45%; OR 1,44; 95% IC: 1,19, 1,75). Nello studio IMPACT, la proporzione di pazienti che erano CAT responders alla settimana 52 era significativamente più elevata (p < 0,001) per i pazienti trattati con Trelegy Ellipta (42%) rispetto a FF/VI (37%; OR 1,24; 95% IC: 1,14, 1,36) e UMEC/VI (36%; OR 1,28; 95% IC: 1,15, 1,43).
Sollievo dai sintomi
La dispnea è stata misurata utilizzando il punteggio focale del Transition Dyspnoea Index (TDI) alla settimana 24 nello studio FULFIL e alla settimana 52 nello studio IMPACT (un sottogruppo di pazienti, n = 5.058). Nello studio FULFIL la percentuale di responders conforme al TDI (definita come almeno 1 unità) era significativamente più alta (p < 0,001) per Trelegy Ellipta in confronto a BUD / FOR (61% vs 51%; OR 1,61; 95% IC: 1,33, 1,95). Anche nello studio IMPACT, la percentuale di responders era significativamente più alta (p < 0,001) per Trelegy Ellipta (36%) rispetto a FF/VI (29%; OR 1,36; 95% IC: 1,19, 1,55) e UMEC/VI (30%; OR 1,33; 95% IC: 1,13, 1,57).
Nello studio FULFIL, Trelegy Ellipta ha migliorato i sintomi giornalieri della BPCO in base alla valutazione con E-RS: punteggio totale di COPD, rispetto a BUD / FOR (diminuzione ? 2 unità dalla baseline). La percentuale di responders durante le settimane 21 24 era significativamente più elevata (p < 0,001) per i pazienti trattati con Trelegy Ellipta rispetto a BUD / FOR (47% e 37%, rispettivamente; OR 1,59; 95% IC: 1,30, 1,94).
Uso di medicinali di salvataggio
Nello studio FULFIL, Trelegy Ellipta ha ridotto significativamente (p < 0,001) l’uso del medicinale di salvataggio tra le settimane 1-24 in confronto a BUD / FOR (differenza di trattamento: – 0,2 occasioni al giorno; 95% IC: -0,3, -0,1).
Nello studio IMPACT, Trelegy Ellipta ha ridotto significativamente (p < 0,001) l’uso del farmaco di salvataggio (occasioni al giorno) ad ogni periodo di tempo di 4 settimane rispetto a FF/VI e UMEC/VI. Alle settimane 49-52, la differenza di trattamento era -0,28 (95% CI: -0.37, -0.19) quando confrontato
con FF/VI e -0.30 (95% CI: -0,41, -0.19) con UMEC/VI.
Risvegli notturni
Nello studio IMPACT, Trelegy Ellipta ha statisticamente significativamente ridotto il numero medio di risvegli notturni dovuti alla BPCO rispetto a FF/VI (-0.05; 95% IC: -0,08, -0,01; p = 0,005) e con UMEC/VI (-0.10; 95% IC: -0,14, -0.05; p < 0,001) alle settimane da 49 a 52. Riduzioni significative sono state osservate in tutti gli altri timepoints per UMEC/VI (p < 0,001) e per tutti tranne due timepoints per FF/VI (p?0,021).
Popolazione pediatrica
L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Trelegy Ellipta in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nella BPCO (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Trelegy Ellipta 92/55/22 mcg: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Trelegy Ellipta 92/55/22 mcg, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Trelegy Ellipta 92/55/22 mcg
Quando fluticasone furoato, umeclidinio e vilanterolo sono stati somministrati in associazione per via inalatoria in una singola inalazione in soggetti sani, la farmacocinetica di ciascun componente è stata simile a quella osservata quando ciascuna sostanza attiva era somministrata come combinazione di fluticasone furoato/vilanterolo o come una combinazione di umeclidinio/vilanterolo o come umeclidinio in monoterapia.
Le analisi di farmacocinetica di popolazione per FF/UMEC/VI sono state condotte utilizzando un dataset di PK combinate dai tre studi di fase III in 821 soggetti con BPCO. I livelli sistemici del farmaco (stato stazionario Cmax e AUC) di FF, UMEC e VI dopo una singola inalazione di FF/UMEC/VI (combinazione tripla) rientravano all’interno dell’intervallo osservato dopo inalazione di FF/VI + UMEC con doppio inalatore, delle combinazioni doppie (FF/VI e UMEC/VI), e dopo singole inalazioni individuali (FF, UMEC e VI). L’analisi covariata ha mostrato maggiore clearance apparente di FF (42%) quando si confrontano FF/VI con FF/UMEC/VI; tuttavia, questo non è considerato clinicamente rilevante.
Assorbimento
Fluticasone furoato
Dopo somministrazione per via inalatoria di fluticasone furoato/umeclidinio/vilanterolo in volontari sani, la Cmax di fluticasone furoato si è osservata a 15 minuti. La biodisponibilità assoluta di fluticasone furoato quando somministrato come fluticasone furoato/vilanterolo per inalazione era del 15,2% della dose, principalmente come conseguenza dell’assorbimento della porzione di dose inalata che ha raggiunto il polmone, con un trascurabile apporto dall’assorbimento orale. A seguito di una dose ripetuta di fluticasone/vilanterolo per via inalatoria, lo steady state è stato raggiunto entro 6 giorni con un accumulo fino a 1,6 volte.
Umeclidinio
Dopo somministrazione per via inalatoria di fluticasone furoato/umeclidinio/vilanterolo in volontari sani, la Cmax di umeclidinio si è osservata a 5 minuti.
La biodisponibilità assoluta di umeclidinio inalato era in media il 13% della dose, con un trascurabile apporto dall’assorbimento orale. A seguito di una dose ripetuta di umeclidinio per via inalatoria, lo steady state è stato raggiunto entro 7-10 giorni con un accumulo da 1,5 a 2 volte.
Vilanterolo
Dopo somministrazione per via inalatoria di fluticasone furoato/umeclidinio/vilanterolo in volontari sani, la Cmax di vilanterolo si è osservata a 7 minuti. La biodisponibilità assoluta di vilanterolo per via inalatoria è stata del 27%, con un trascurabile apporto dall’assorbimento orale. A seguito di una dose ripetuta di umeclidinio/vilanterolo inalato, lo steady state è stato raggiunto entro 6 giorni con un accumulo fino a 1,5 volte.
Distribuzione
Fluticasone furoato
Dopo somministrazione di fluticasone furoato per via endovenosa a volontari sani, il volume medio di distribuzione allo steady state è di 661 litri. Il fluticasone furoato ha una bassa associazione con i
globuli rossi. Il legame con le proteine plasmatiche nel plasma umano in vitro è stato alto, in media > 99,6%.
Umeclidinio
Dopo somministrazione per via endovenosa di umeclidinio in volontari sani, il volume medio di distribuzione è di 86 litri. Il legame con le proteine plasmatiche nel plasma umano in vitro è stato, in media, dell’89%.
Vilanterolo
Dopo somministrazione endovenosa di vilanterolo in volontari sani, il volume medio di distribuzione allo steady state è stato di 165 litri. Il vilanterolo ha una bassa associazione con i globuli rossi. Il legame con le proteine plasmatiche nel plasma umano in vitro è stato, in media, del 94%.
Biotrasformazione
Fluticasone furoato
Umeclidinio
Vilanterolo
Studi
in vitro
Eliminazione
Fluticasone furoato
L’emivita plasmatica apparente di eliminazione di fluticasone furoato dopo somministrazione per via inalatoria di fluticasone furoato/vilanterolo era, in media, di 24 ore. Dopo somministrazione endovenosa, l’emivita nella fase di eliminazione era in media di 15,1 ore. La clearance plasmatica dopo somministrazione endovenosa è stata pari a 65,4 litri/ora. L’escrezione urinaria rappresenta approssimativamente il 2% della dose somministrata per via endovenosa.
In seguito a somministrazione orale il fluticasone furoato viene eliminato nell’uomo principalmente per via metabolica con metaboliti escreti quasi esclusivamente con le feci, con <1% della dose radioattiva recuperata eliminata con le urine.
Umeclidinio
L’emivita plasmatica di eliminazione di umeclidinio dopo somministrazione per via inalatoria per 10 giorni è stata in media di 19 ore, con una percentuale dal 3% al 4% di sostanza attiva immodificata escreta nell’urina allo stato stazionario. La clearance plasmatica dopo somministrazione endovenosa è stata pari a 151 litri/ora. Dopo somministrazione endovenosa, circa il 58% della dose marcata
somministrata è stata escreta nelle feci e circa il 22% della dose marcata somministrata è stata escreta nelle urine. L’escrezione del materiale correlato al farmaco nelle feci dopo somministrazione endovenosa è indice della secrezione biliare. Dopo somministrazione orale, il 92% della dose marcata somministrata è stata escreta principalmente nelle feci. Meno dell’1% della dose somministrata per via orale (1% della radioattività rilevata) è stata escreta nelle urine, suggerendo un assorbimento trascurabile dopo somministrazione orale.
Vilanterolo
L’emivita plasmatica di eliminazione di vilanterolo dopo somministrazione per via inalatoria per 10 giorni è stata in media 11 ore. La clearance plasmatica di vilanterolo dopo somministrazione endovenosa era di 108 litri/ora. Dopo somministrazione orale di vilanterolo radiomarcato, il 70% della dose radiomarcata è stata escreta nelle urine e il 30% nelle feci. L’eliminazione primaria di vilanterolo è per via metabolica seguita da escrezione dei metaboliti nelle urine e nelle feci.
Popolazioni speciali
Anziani
Gli effetti dell’età sulle farmacocinetiche di fluticasone furoato, umeclidinio e vilanterolo sono stati valutati nella popolazione coinvolta nell’analisi farmacocinetica. Non sono stati osservati effetti clinicamente rilevanti che richiedano un aggiustamento della dose.
Compromissione renale
L’effetto di fluticasone furoato/umeclidinio/vilanterolo non è stato valutato in pazienti con compromissione renale. Tuttavia, gli studi condotti con fluticasone furoato/vilanterolo e umeclidinio/vilanterolo non hanno mostrato alcuna evidenza di un aumento dell’esposizione sistemica a fluticasone furoato, umeclidinio o vilanterolo. Sono stati condotti studi di legame con le proteine in vitro su soggetti con compromissione renale grave e su volontari sani, senza riscontro di alcuna evidenza clinicamente significativa di alterazione del legame con le proteine.
Non sono stati studiati gli effetti sull’emodialisi.
Compromissione epatica
L’effetto di fluticasone furoato/umeclidinio/vilanterolo non è stato valutato in pazienti con compromissione epatica. Tuttavia, sono stati condotti studi su popolazioni simili con fluticasone furoato/vilanterolo e umeclidinio/vilanterolo.
La componente fluticasone furoato/vilanterolo di Trelegy Ellipta è stata valutata in pazienti con tutti gli stati di gravità di compromissione epatica (Classe A, B o C del Child-Pugh). Per il fluticasone furoato i pazienti con compromissione epatica moderata hanno mostrato un’esposizione sistemica fino a tre volte più elevata (FF 184 microgrammi); dunque i pazienti con compromissione epatica grave hanno ricevuto metà della dose (FF 92 microgrammi). A questa dose non sono stati osservati effetti sull’esposizione sistemica. Dunque si consiglia cautela nella compromissione epatica da moderata a
grave, ma non è raccomandato uno specifico aggiustamento della dose in base alla funzionalità epatica. Non c’è stato un incremento significativo nell’esposizione sistemica di vilanterolo.
I pazienti con compromissione epatica moderata non hanno mostrato alcuna evidenza di un aumento dell’esposizione sistemica a umeclidinio o a vilanterolo (Cmax e AUC). Umeclidinio non è stato valutato nei pazienti con compromissione epatica grave.
Altre popolazioni speciali
Nell’analisi farmacocinetica di popolazione sono stati inoltre valutati gli effetti di etnia, sesso e peso sulla farmacocinetica di fluticasone furoato, umeclidinio e vilanterolo.
In 113 soggetti dell’Est asiatico con BPCO (Giapponesi e con Patrimonio Est-asiatico) che hanno ricevuto FF/UMEC/VI tramite inalatore singolo (27% dei soggetti), le stime della AUC(ss) sono state in media più alte del 30% rispetto ai soggetti Caucasici. Tuttavia, questi più alti livelli di esposizioni sistemiche rimangono sotto la soglia per la riduzione di cortisolo nel siero e nelle urine indotta da FF e non sono considerati clinicamente rilevanti. Non vi è stato alcun effetto dell’etnia sui parametri di farmacocinetica di umeclidinio o vilanterolo nei soggetti con BPCO.
A seguito di esposizione sistemica a fluticasone furoato, umeclidinio o vilanterolo non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti che richiedano aggiustamento del dosaggio sulla base dell’etnia, del sesso o del peso.
Trelegy Ellipta 92/55/22 mcg: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Trelegy Ellipta 92/55/22 mcg agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Trelegy Ellipta 92/55/22 mcg è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Trelegy Ellipta 92/55/22 mcg: dati sulla sicurezza
Gli effetti farmacologici e tossicologici osservati con fluticasone furoato, umeclidinio o vilanterolo negli studi non clinici sono stati quelli tipicamente associati a glucocorticoidi, antagonisti del recettore muscarinico o beta2-agonisti. La somministrazione della combinazione di fluticasone furoato, umeclidinio e vilanterolo nei cani non ha comportato alcuna nuova tossicità significativa o alcuna esacerbazione significativa rispetto a quanto atteso in conseguenza dell’esposizione a fluticasone furoato, umeclidinio e vilanterolo da soli.
Genotossicità e cancerogenicità
Fluticasone furoato
Fluticasone furoato non si è dimostrato genotossico in una batteria standard di studi e non è risultato cancerogeno in studi di inalazione per tutta la vita in topi o ratti con esposizioni pari a 1,4- o 2,9- volte superiori rispettivamente, a quelle osservate nell’uomo alla dose giornaliera di 92 microgrammi di fluticasone furoato, sulla base dell’AUC.
Umeclidinio
Umeclidinio non è risultato genotossico in una batteria standard di studi e non è risultato cancerogeno in studi di inalazione per tutta la vita in topi o ratti a livelli di esposizione rispettivamente ? 24 o ? 20 volte l’esposizione clinica nell’uomo alla dose giornaliera di 55 microgrammi di umeclidinio, in base alla AUC.
Vilanterolo
Vilanterolo (come alfa-fenilcinnamato) e acido trifenilacetico non si sono dimostrati genotossici, indicando che vilanterolo (come trifenatato) non presenta un rischio genotossico per l’uomo.
Coerentemente con le evidenze relative ad altri beta2-agonisti, in studi di inalazione per tutta la vita vilanterolo trifenatato ha causato effetti proliferativi nel ratto femmina e nel tratto riproduttivo del topo e nella ghiandola pituitaria nel ratto. Non vi è stato alcun aumento dell’incidenza di tumori in ratti o topi esposti rispettivamente ad esposizioni di 0,9 o 22 volte superiori a quella clinica nell’uomo alla dose giornaliera di 22 microgrammi di vilanterolo, in base alla AUC.
Tossicità della riproduzione
Fluticasone furoato, umeclidinio, vilanterolo non presentano alcun effetto avverso sulla fertilità di maschi o femmine nei ratti.
Fluticasone furoato
Fluticasone furoato non ha mostrato effetti teratogeni nei ratti o nei conigli, ma ha indotto sviluppo ritardato nei ratti e ha causato aborto nei conigli a dosi tossiche per la madre. Non ci sono stati effetti sullo sviluppo in ratti ad una esposizione di 6,6 volte superiore a quella clinica nell’uomo alla dose
giornaliera di 92 microgrammi, sulla base dell’AUC. Fluticasone furoato non ha mostrato effetti avversi sullo sviluppo pre- o post- natale nei ratti.
Umeclidinio
Umeclidinio non ha mostrato effetti teratogeni nei ratti o nei conigli. In uno studio pre- e post-natale, la somministrazione sottocutanea di umeclidinio in ratti ha provocato un minore aumento del peso corporeo materno e minor consumo di cibo e una leggera diminuzione del peso corporeo pre- svezzamento dei cuccioli femmina osservato alla dose di 180 microgrammi/kg al giorno (circa 61 volte maggiore dell’esposizione clinica nell’uomo alla dose giornaliera di 55 microgrammi, in base alla AUC).
Vilanterolo
Vilanterolo non è risultato teratogeno nei ratti. Negli studi di inalazione nei conigli, vilanterolo ha causato effetti simili a quelli osservati con altri beta2 agonisti (palatoschisi, spalancamento delle palpebre, fusione sternale e flessione/malrotazione degli arti). Quando somministrato per via sottocutanea non ci sono stati effetti sull’uomo a esposizioni 62 volte superiori dell’esposizione clinica nell’uomo alla dose giornaliera di 22 microgrammi, sulla base dell’AUC.
Vilanterolo non ha avuto effetti avversi sullo sviluppo pre-e post-natale nei ratti.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Trelegy Ellipta 92/55/22 mcg: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Trelegy Ellipta 92/55/22 mcg
Trelegy Ellipta 92/55/22 mcg: interazioni
Interazioni farmacologiche clinicamente significative, mediate dal fluticasone furoato/umeclidinio/vilanterolo a dosi cliniche sono considerate improbabili a causa delle basse concentrazioni plasmatiche ottenute dopo somministrazione per via inalatoria.
Interazione con beta-bloccanti
I farmaci bloccanti i recettori beta2-adrenergici possono indebolire o antagonizzare l’effetto degli agonisti beta2-adrenergici, come il vilanterolo. Se i beta bloccanti sono necessari, si devono considerare beta bloccanti cardioselettivi, tuttavia, è necessaria cautela durante l’utilizzo concomitante di bloccanti beta2-adrenergici sia selettivi che non selettivi.
L’aumento dell’esposizione a vilanterolo non è stato associato ad un aumento degli effetti sistemici ascrivibili ai beta2-agonisti sulla frequenza cardiaca o sulla potassiemia.
Interazione con gli inibitori della P-glicoproteina
Fluticasone furoato, umeclidinio e vilanterolo sono substrati della glicoproteina-P (P-gp). L’effetto del inibitore moderato della P-gp verapamil (240 mg una volta al giorno) è stato valutato in soggetti sani sulla farmacocinetica allo steady-state di umeclidinio e vilanterolo. Nessun effetto di verapamil è stato osservato sulla Cmax di umeclidinio o vilanterolo. È stato osservato un incremento della AUC di umeclidinio di circa 1,4 volte senza alcun effetto sulla AUC di vilanterolo. In base alla grandezza di queste variazioni, nessuna interazione farmacologica clinicamente rilevante è attesa quando fluticasone furoato/umeclidinio/vilanterolo viene co-somministrato con inibitori della P-gp. Non sono stati condotti studi di farmacologia clinica con uno specifico inibitore della P-gp e fluticasone furoato.
Altri antimuscarinici a lunga durata di azione e beta2-agonisti adrenergici a lunga durata di azione
La somministrazione concomitante di Trelegy Ellipta con altri antagonisti muscarinici a lunga durata di azione o beta2-agonisti adrenergici a lunga durata di azione non è stata studiata e non è raccomandata in quanto può potenziare le reazioni avverse (vedere paragrafì 4.8 e 4.9).
Ipokaliemia
Il trattamento ipokaliemico concomitante con derivati delle metilxantine, steroidi o diuretici non risparmiatori di potassio può potenziare il possibile effetto ipokaliemico degli agonisti beta2
– adrenergici, utilizzare quindi con cautela (vedere paragrafo 4.4).
Trelegy Ellipta 92/55/22 mcg: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Trelegy Ellipta 92/55/22 mcg: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Fluticasone furoato/umeclidinio/vilanterolo non alterano o alterano in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di utilizzare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco