Verkazia (Ciclosporina): sicurezza e modo d’azione
Verkazia (Ciclosporina) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Trattamento di severa cheratocongiuntivite Vernal (VKC) nei bambini al di sopra di 4 anni e negli adolescenti.
Verkazia: come funziona?
Ma come funziona Verkazia? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Verkazia
Categoria farmacoterapeutica: oftalmologici, altri oftalmologici, codice ATC: S01XA18. Meccanismo d’azione ed effetti farmacodinamici
Dopo somministrazione oculare, la ciclosporina viene assorbita passivamente dai linfociti T dove
legandosi con la ciclofilina A inattiva la calcineurina, impedendo in tal modo la traslocazione di NF- AT nel nucleo, bloccando di conseguenza il rilascio di citochine proinfiammatorie come IL-2 e quindi l’attivazione dei linfociti T. L’inibizione di NF-AT interferisce anche con il processo allergico. La ciclosporina inibisce il rilascio dell’istamina dai mastociti e dai basofili attraverso la riduzione della produzione di IL-5; inoltre, può ridurre il reclutamento degli eosinofili e gli effetti sulla congiuntiva e sulla cornea. La ciclosporina ha inoltre dimostrato un’azione di iper-regolazione nel rilascio delle citochine antinfiammatorie. Tutte le evidenze disponibili indicano che la ciclosporina agisce in modo specifico e reversibile sui linfociti e non sopprime l’emopoiesi, né ha effetti sulla funzione dei fagociti.
Efficacia clinica
In uno studio clinico pivotalcontrollato con veicolo e in doppio cieco della durata di 12 mesi (studio VEKTIS), 169 pazienti affetti da severa VKC e cheratite severa (definita da un punteggio pari a 4 o 5 della scala di Oxford modificata) sono stati randomizzati a ricevere 4 gocce (dose elevata) di Verkazia oppure 2 gocce (dose bassa) di Verkazia oppure 2 gocce o 4 gocce di veicolo per i primi 4 mesi (Periodo 1). I pazienti randomizzati al gruppo veicolo sono passati al trattamento con Verkazia (quattro volte o due volte al giorno) dal Mese 4 al Mese 12 (Periodo 2).
168 pazienti [127 bambini (75,6%) e 41 adolescenti (24,4%)] sono stati inseriti nelle analisi di efficacia. L’età media è stata di 9,2 anni (SD: 3,3, range: 4-17 anni). I pazienti di sesso maschile sono risultati più numerosi [n=132 (78,6%)] di quelli di sesso femminile [n=36 (21,4%)].
L’endpoint primario di efficacia, che era la variazione media aggiustata per penalità del punteggio al test di colorazione della cornea con fluoresceina (CFS) rispetto al basale e nel Periodo 1, ha considerato tutti i pazienti (n = 168). L’efficacia è stata valutata ogni mese durante il periodo di trattamento di 4 mesi e confrontata rispetto al basale utilizzando un criterio composito basato sulla valutazione della cheratite alla scala di Oxford modificata, l’esigenza di una terapia di salvataggio (uso di steroidi topici) e la comparsa di ulcere corneali.
La differenza a livello di media dei minimi quadrati (LS) vs. veicolo è stata di 0,76 (95% IC: 0,26, 1,27) per il gruppo trattato con la dose elevata e di 0,67 (95% CI: 0,16, 1,18) per il gruppo che ha ricevuto la dose bassa. Ambedue le differenze sono risultate statisticamente significative con p = 0,007 per il gruppo trattato con la dose elevata e p = 0,010 per quello trattato con la dose bassa
Tuttavia, la rilevanza clinica dell’endpoint primario di efficacia è stata difficile da stabilire. In quel contesto, la percentuale di responders è stata considerata un endpoint più affidabile. Un responder è stato definito un paziente 1) con punteggio medio al CFS nei 4 mesi di trattamento ? 50% rispetto al basale, 2) che non si è ritirato dallo studio per un motivo probabilmente correlato al trattamento, 3) che non ha riportato ulcere corneali e 4) che non ha dovuto fare ricorso a una terapia di salvataggio nei 4 mesi di trattamento. È stato osservato un numero significativamente più alto di responder al CFS in ambedue i gruppi trattati con il principio attivo rispetto al veicolo (p =0,005 per il gruppo a dosaggio maggiore e p=0,010 per il gruppo a dosaggio più basso) con il 55,4%, 50,0% e 27,6% dei responder nel gruppo trattato con dose elevata, dose bassa e veicolo. La percentuale in eccesso rispetto al veicolo è stata di 27,8% per il gruppo trattato con dose elevate e 22,4% per quello trattato con dose bassa.
La terapia di salvataggio (steroidi topici) è stata utilizzata più frequentemente nel gruppo veicolo che in quello trattato con la dose elevata: il 32,1% dei pazienti del gruppo trattato con la dose elevata e il
31,5% di quelli del gruppo trattato con dose bassa ha ricevuto almeno un ciclo di terapia di salvataggio vs. il 53,4% di quelli inseriti nel gruppo veicolo.
Tutti i quattro sintomi (fotofobia, lacrimazione, prurito e secrezione di muco) sono migliorati nel tempo e la differenza rispetto al basale al Mese 4 per ciascun sintomo è risultata di gran lunga superiore a 10 mm.
Per la media dei sintomi di VKC, la differenza nella media LS vs. veicolo nel gruppo trattato con la dose elevata è stata statisticamente significativa a tutti i punti temporali rispetto al veicolo: -19,4 mm (p < 0,05).
La qualità di vita dei pazienti (questionario Quick) è risultata significativamente migliore nel gruppo trattato con dose elevata rispetto al gruppo veicolo. Il miglioramento è stato clinicamente rilevante come illustrato dai parametri di efficacia nell’arco dei 4 mesi (dominio dei sintomi: 0,67 e dominio delle attività quotidiane: 0,44).
Nel Periodo 2, le analisi hanno evidenziato una stabilizzazione dei miglioramenti raggiunti nel Periodo 1 per entrambi i regimi di dose.
Verkazia: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Verkazia, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Verkazia
Non sono stati condotti studi formali di farmacocinetica nell’uomo con Verkazia.
Le concentrazioni ematiche di Verkazia sono state misurate utilizzando uno specifico esame di cromatografia liquida ad alta pressione-spettrometria di massa. In 166 pazienti al basale di uno studio di efficacia (55 pazienti nel gruppo trattato con dose elevata, 53 in quello trattato con dose bassa e 58 nel gruppo veicolo), le concentrazioni plasmatiche della ciclosporina sono state misurate prima della somministrazione e dopo 2, 4 e 12 mesi di trattamento.
Nel gruppo trattato con dose elevata dopo 4 mesi di instillazione oculare di Verkazia 4 volte al giorno (n = 50), 20 pazienti presentavano valori al di sotto del limite inferiore di rilevabilità (0,050 ng/ml) e 13 pazienti valori al di sotto del limite inferiore di quantificazione (0,100 ng/ml). Valori misurabili non superiori a 0,670 ng/ml sono stati rilevati in 14 pazienti, un quantitativo ritenuto trascurabile. La ciclosporinemia non è stata misurata per tre pazienti. Al mese 12 (n = 68 pazienti), i valori erano al di sotto del limite inferiore di rilevabilità in 38 pazienti e al di sotto del limite inferiore di quantificazione in 10 pazienti. 12 pazienti presentavano valori misurabili (massimo 0,291 ng/ml), tutti valori ritenuti trascurabili. La ciclosporinemia non è stata misurata per 8 pazienti.
Nel gruppo trattato con dose bassa dopo 4 mesi di instillazione oculare di Verkazia 2 volte al giorno (n
= 47), 34 pazienti presentavano valori al di sotto del limite inferiore di rilevabilità (0,050 ng/ml) e 7 pazienti valori al di sotto del limite inferiore di quantificazione (0,100 ng/ml). Valori misurabili non superiori a 0,336 ng/ml sono stati rilevati in 5 pazienti, valori ritenuti trascurabili. La ciclosporinemia non è stata misurata per 1 paziente. Al mese 12 (n = 61 pazienti), i valori erano al di sotto del limite inferiore di rilevabilità in 47 pazienti e al di sotto del limite inferiore di quantificazione in 6 pazienti. 5 pazienti presentavano valori misurabili (massimo 0,300 ng/ml), tutti valori ritenuti trascurabili. La ciclosporinemia non è stata misurata per 3 pazienti.
Verkazia: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Verkazia agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Verkazia è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Verkazia: dati sulla sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, fototossicità e fotoallergia, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità della riproduzione e dello sviluppo.
Negli studi preclinici sono stati osservati effetti soltanto con la somministrazione sistemica o a esposizioni considerate sufficientemente superiori alla massima esposizione nell’uomo, il che indica una scarsa rilevanza nell’uso clinico.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Verkazia: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Verkazia
Verkazia: interazioni
Non sono stati effettuati studi d’interazione con Verkazia.
Associazione con altri medicinali che influenzano il sistema immunitario
La somministrazione concomitante di Verkazia e colliri contenenti corticosteroidi può potenziare gli effetti di Verkazia sul sistema immunitario. Tuttavia, in studi clinici, 18 pazienti hanno ricevuto Verkazia (4 volte al giorno) in co-somministrazione con colliri contenenti corticosteroidi e non è stato identificato alcun aumento del rischio di insorgenza di reazioni avverse correlate al sistema immunitario (vedere paragrafo 4.4).
Verkazia: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Verkazia: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Verkazia altera moderatamente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Questo medicinale potrebbe indurre un temporaneo offuscamento della vista o altri disturbi visivi che potrebbero pregiudicare la capacità di guidare veicoli o usare macchinari (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere informati di non guidare o usare macchinari prima che la visione torni chiara.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco