Vihuma (Simoctocog Alfa): sicurezza e modo d’azione
Vihuma (Simoctocog Alfa) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Trattamento e profilassi degli eventi emorragici in pazienti con emofilia A (deficit congenito del fattore VIII).
Vihuma può essere usato in tutte le fasce d’età.
Vihuma: come funziona?
Ma come funziona Vihuma? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Vihuma
Categoria farmacoterapeutica: antiemorragici: fattore VIII della coagulazione del sangue, codice ATC: B02BD02.
Il complesso fattore VIII/Fattore di von Willebrand è formato da due molecole (fattore VIII e fattore von Willebrand) con differenti funzioni fisiologiche. A seguito di infusione in un paziente emofilico, il fattore VIII si lega al fattore von Willebrand nella circolazione ematica del paziente. Il fattore VIII attivato agisce come co-fattore per il fattore IX attivato, accelerando la conversione del fattore X in fattore X attivato. Il fattore X attivato converte la protrombina in trombina. La trombina a sua volta converte il fibrinogeno in fibrina dando luogo alla formazione di un coagulo. L’emofilia A è una malattia ereditaria della coagulazione del sangue legata al sesso, dovuta a riduzione dei livelli del fattore VIII:C, che causa emorragie massive a carico delle articolazioni, dei muscoli o di organi interni, sia spontaneamente o in conseguenza di traumi accidentali o chirurgici. I livelli plasmatici di fattore VIII vengono aumentati per mezzo della terapia sostitutiva, consentendo così la correzione temporanea della carenza di fattore VIII e della tendenza al sanguinamento.
L’immunogenicità di Vihuma è stata valutata in studi clinici in 190 pazienti già trattati in precedenza e affetti da emofilia A grave (129 pazienti adulti e 61 pazienti pediatrici). Nessuno dei pazienti ha sviluppato inibitori.
Popolazione adulta e adolescente: età 12 – 65 anni
Profilassi: in uno studio clinico condotto su 32 pazienti adulti affetti da emofilia A grave, il consumo mediano di Vihuma per la profilassi è stato di 468,7 UI/kg/mese.
Trattamento del sanguinamento: la dose mediana per il trattamento di episodi emorragici importanti è stata di 33,0 UI/kg in questi pazienti trattati in regime di profilassi. In un altro studio clinico, 22 pazienti adulti sono stati trattati al bisogno. In totale sono stati trattati 986 episodi emorragici con una dose mediana di 30,9 UI/kg. In generale, gli episodi emorragici minori hanno necessitato di una dose mediana leggermente inferiore, ed episodi più severi hanno necessitato di una dose mediana fino a tre volte superiore.
Profilassi personalizzata: la profilassi personalizzata basata sulla PK è stata valutata in 66 pazienti già trattati in precedenza e affetti da emofilia A severa. Dopo una fase di profilassi standard della durata di 1-3 mesi (somministrata a giorni alterni o 3 volte alla settimana), 44 pazienti (67%) sono stati passati a un regime posologico basato sulla valutazione della PK e 40 di essi hanno completato i 6 mesi di profilassi in base alla posologia assegnata e allo schema di trattamento. Di questi pazienti 34 (85%) sono stati trattati due volte alla settimana o meno, 33 pazienti (82,5%) non hanno manifestato alcun sanguinamento e 36 pazienti (90,0%) non hanno accusato sanguinamenti spontanei. Il tasso di sanguinamento annualizzato medio ± DS era 1,2 ± 3,9 e la dose media ± DS era 52,2 ± 12,2 UI/kg per iniezione e 99,7 ± 25,6 UI/kg alla settimana.
Si segnala che il tasso di sanguinamento annualizzato (ABR) non è confrontabile tra concentrati di fattore diversi e tra differenti studi clinici.
Popolazione pediatrica
I dati ottenuti sono stati tratti da pazienti pediatrici già trattati in precedenza: 29 bambini di età fra 2 e 5 anni, 31 bambini di età fra 6 e 12 anni e un adolescente di 14 anni. La dose mediana per infusione profilattica è stata di 37,8 UI/kg. Venti pazienti hanno usato dosi mediane di oltre 45 UI/kg. Il consumo mediano di Vihuma per la profilassi al mese è stato di 521,9 UI/kg. Per trattare gli episodi emorragici nei bambini (43,9 UI/kg) è stata necessaria una dose mediana più alta di Vihuma che negli adulti (33,0 UI/kg), e per trattare gli episodi emorragici da moderati a maggiori è stata necessaria una dose mediana più alta che per il trattamento degli episodi emorragici minori (78,2 UI/kg vs.
41,7 UI/kg). I bambini piccoli in generale hanno necessitato di dosi mediane più alte (6-12 anni:
43,9 UI/kg; 2-5 anni: 52,6 UI/kg). Questi dati sono stati corroborati da un follow-up a lungo termine di 49 di questi bambini che sono stati trattati per un periodo mediano addizionale di 30 mesi (intervallo compreso tra 9,5 e 52 mesi); durante questo periodo il 45% dei bambini non ha manifestato sanguinamenti spontanei.
È in corso di svolgimento uno studio clinico prospettico, in aperto in PUP affetti da emofilia A grave (<1% FVIII:C).
L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Vihuma in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dell’emofilia A (deficit congenito del fattore VIII) (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Vihuma: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Vihuma, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Vihuma
Popolazione adulta
Tabella 2. Parametri di farmacocinetica (PK) per Vihuma (Dose: 50 UI/kg) in pazienti adulti trattati in precedenza (età 18-65 anni) affetti da emofilia A grave (n = 20)
| Parametro di PK | Metodo cromogenico | |
|---|---|---|
| Medio ± DS | Mediana (intervallo) | |
| AUC (h*UI/ml) | 22,6 ± 8,0 | 22,3 (8,4 – 38,1) |
| T1/2 (h) | 14,7 ± 10,4 | 12,5 (5,4 – 55,6) |
| IVR (%/UI/kg) | 2,5 ± 0,4 | 2,5 (1,7 – 3,2) |
| CL (ml/h/kg) | 3,0 ± 1,2 | 2,7 (1,5-6,4) |
AUC = Area sotto la curva (FVIII:C), T1/2 = Emivita terminale,
IVR = Recupero incrementale in vivo, CL = Clearance, DS = deviazione standard
Tabella 3. Parametri di PK per Vihuma (Dose: 50 UI/kg) in bambini trattati in precedenza (età 6-12 anni) affetti da emofilia A grave (n = 12)
| Parametro di PK | Metodo cromogenico | |
|---|---|---|
| Medio ± DS | Mediana (intervallo) | |
| AUC (h*UI/ml) | 13,2 ± 3,4 | 12,8 (7,8 – 19,1) |
| T1/2 (h) | 10,0 ± 1,9 | 9,9 (7,6 – 14,1) |
| IVR (%/UI/kg) | 1,9 ± 0,4 | 1,9 (1,2 – 2,6) |
| CL (ml/h/kg) | 4,3 ± 1,2 | 4,2 (2,8 – 6,9) |
AUC = Area sotto la curva (FVIII:C), T1/2 = Emivita terminale,
IVR = Recupero incrementale in vivo, CL = Clearance, DS = deviazione standard
Tabella 4. Parametri di PK per Vihuma (Dose: 50 UI/kg) in bambini trattati in precedenza (età 2-5 anni) affetti da emofilia A grave (n = 13)
| Parametro di PK | Metodo cromogenico | |
|---|---|---|
| Medio ± DS | Mediana (intervallo) | |
| AUC (h*UI/ml) | 11,7 ± 5,3 | 10,5 (4,9 – 23,8) |
| T1/2 (h) | 9,5 ± 3,3 | 8,2 (4,3 – 17,3) |
| IVR (%/UI/kg) | 1,9 ± 0,3 | 1,8 (1,5 – 2,4) |
| CL (ml/h/kg) | 5,4 ± 2,4 | 5,1 (2,3 – 10,9) |
AUC = Area sotto la curva (FVIII:C), T1/2 = Emivita terminale,
IVR = Recupero incrementale in vivo, CL = Clearance, DS = deviazione standard
Popolazione pediatrica
Come è noto dalla letteratura medica, il recupero e l’emivita sono stati inferiori nei bambini piccoli rispetto agli adulti mentre la clearance è risultata superiore, fatto che può essere in parte dovuto alla nota maggiore entità del volume plasmatico per kilogrammo di peso corporeo nei pazienti più giovani.
Sottogruppi adeguati in base al peso
Tabella 5. Parametri di PK adeguati al peso per Vihuma (Dose: 50 UI/kg) in pazienti adulti trattati in precedenza (età 18-65 anni) affetti da emofilia A grave (n = 20)
| Parametro di PK | Tutti (n=20) | Peso normale (n=14) | Pre-adiposo (n=4) | Adiposo (n=2) |
|---|---|---|---|---|
| Metodo cromogenico Medio ± DS | ||||
| AUC (h*UI/ml) | 22,6 ± 8,0 | 20,4 ± 6,9 | 24,9 ± 8,9 | 33,5 ± 6,5 |
| T1/2 (h) | 14,7 ± 10,4 | 14,7 ± 12,1 | 13,4 ± 5,9 | 17,2 ± 4,8 |
| IVR (%/UI/kg) | 2,5 ± 0,4 | 2,4 ± 0,4 | 2,7 ± 0,4 | 2,8 ± 0,3 |
| CL (ml/h/kg) | 3,0 ± 1,2 | 3,2 ± 1,3 | 2,6 ± 1,0 | 1,8 ± 0,4 |
| Metodo cromogenico Mediana (intervallo) | ||||
| AUC (h*UI/ml) | 22,3 (8,4 – 38,1) | 21,2 (8,4 – 32,6) | 23,3 (17,4 – 35,5) | 33,5 (28,9 – 38,1) |
| T1/2 (h) | 12,5 (5,4 – 55,6) | 12,3 (5,4 – 55,6) | 11,2 (9,3 – 22,0) | 17,2 (13,8 – 20,6) |
| IVR (%/UI/kg) | 2,5 (1,7 – 3,2) | 2,4 (1,7 – 3,1) | 2,8 (2,3 – 3,2) | 2,8 (2,6 – 3,0) |
| CL (ml/h/kg) | 2,7 (1,5 – 6,4) | 2,8 (1,7 – 6,4) | 2,5 (1,6 – 3,7) | 1,8 (1,5 – 2,0) |
Peso normale: IMC (Indice di Massa Corporea) 18,5-25 kg/m2, Pre-adiposo: IMC 25-30 kg/m2, Adiposo: IMC > 30 kg/m2, DS = deviazione standard
Vihuma: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Vihuma agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Vihuma è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Vihuma: dati sulla sicurezza
Negli studi preclinici, Vihuma è stato usato per il ripristino sicuro ed efficace dell’emostasi nei cani affetti da emofilia. Gli studi tossicologici hanno mostrato che la somministrazione endovenosa locale e l’esposizione sistemica erano ben tollerate negli animali da laboratorio (ratti e macaco cinomolgo).
Non sono stati condotti studi specifici con somministrazione ripetuta a lungo termine di Vihuma, quali studi di tossicità riproduttiva, tossicità cronica e carcinogenicità, a causa della risposta immunitaria alle proteine eterologhe in tutte le specie di mammiferi non umani.
Non sono stati effettuati studi sul potenziale mutageno di Vihuma.
Le valutazioni ex vivo con un kit per analisi disponibile in commercio per quantificare la risposta dei linfociti T alla terapia con proteine indicano un basso rischio di immunogenicità.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Vihuma: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Vihuma
Vihuma: interazioni
Non sono stati effettuati studi d’interazione con Vihuma.
Vihuma: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Vihuma: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non è stato osservato alcun effetto di Vihuma sulla capacità di guidare veicoli o di azionare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco