Vpriv 200 unità polvere per soluzione per infusione (Velaglucerasi Alfa): sicurezza e modo d’azione
Vpriv 200 unità polvere per soluzione per infusione (Velaglucerasi Alfa) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
VPRIV è indicato per la terapia enzimatica sostitutiva (TES) a lungo termine in pazienti affetti da malattia di Gaucher di tipo 1.
Vpriv 200 unità polvere per soluzione per infusione: come funziona?
Ma come funziona Vpriv 200 unità polvere per soluzione per infusione? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Vpriv 200 unità polvere per soluzione per infusione
Categoria farmacoterapeutica: altri farmaci per l’apparato gastrointestinale e il metabolismo – enzimi, codice ATC: A16AB10.
La malattia di Gaucher è un disturbo autosomico recessivo dovuto a mutazioni del gene GBA, che provocano una carenza dell’enzima lisosomiale beta-glucocerebrosidasi. Questa carenza enzimatica causa un accumulo di glucocerebroside principalmente a livello dei macrofagi, dando vita alle cosiddette cellule schiumose o “cellule di Gaucher”. In questo disturbo da accumulo lisosomiale (LSD)
le caratteristiche cliniche rispecchiano la distribuzione delle cellule di Gaucher nel fegato, nella milza, nel midollo osseo, nello scheletro e nei polmoni. L’accumulo di glucocerebroside nel fegato e nella milza determina organomegalia. L’interessamento osseo provoca deformazioni e anomalie scheletriche e crisi ossee. I depositi nel midollo osseo e il sequestro splenico determinano anemia e trombocitopenia clinicamente significative.
Il principio attivo di VPRIV è la velaglucerasi alfa prodotta mediante tecnologia di attivazione genica in una linea cellulare umana. Velaglucerasi alfa è una glicoproteina. Il monomero ha un peso di circa 63 kDa, è costituito da 497 aminoacidi e possiede la stessa sequenza aminoacidica dell’enzima umano naturale, la glucocerebrosidasi. Contiene cinque potenziali siti di N-glicosilazione, quattro dei quali sono occupati. È prodotta in modo da contenere catene di glicani prevalentemente del tipo ad alto mannosio per facilitare l’assimilazione dell’enzima da parte delle cellule fagocitiche bersaglio attraverso il recettore del mannosio.
Velaglucerasi alfa integra o sostituisce il beta-glucocerebrosidasi, l’enzima che catalizza l’idrolisi del glucocerebroside in glucosio e ceramide nel lisosoma, riducendo la quantità di glucocerebroside accumulato e correggendo la fisiopatologia della malattia di Gaucher. Nei pazienti affetti da malattia di Gaucher di tipo 1 velaglucerasi alfa aumenta la concentrazione di emoglobina e le conte piastriniche e riduce il volume di fegato e milza.
Negli studi 025EXT e 034, ai pazienti è stato offerto il trattamento domiciliare. Nello studio 025EXT,
7 pazienti su 10 hanno ricevuto il trattamento domiciliare almeno una volta durante i 60 mesi di terapia. Nello studio 034, 25 pazienti su 40 (63%) hanno ricevuto il trattamento domiciliare almeno una volta durante i 12 mesi di studio.
Efficacia e sicurezza clinica
Studi su pazienti naïve al trattamento
Lo studio 025 è uno studio in aperto, della durata di 9 mesi, condotto su 12 pazienti adulti (?18 anni) non trattati con TES (con ciò intendendo pazienti che non erano stati trattati con TES per almeno
12 mesi prima dell’ingresso nello studio). VPRIV è stato inizialmente somministrato ai primi 3 pazienti (15, 30, 60 Unità/kg) secondo un regime di incremento della dose, mentre gli altri 9 pazienti hanno iniziato il trattamento alla dose di 60 Unità/kg.
Sono stati osservati miglioramenti clinicamente rilevanti rispetto ai valori iniziali per la concentrazione di emoglobina e per il numero di piastrine, già a 3 mesi, e per il volume di fegato e milza a 6 mesi e a 9 mesi dall’inizio del trattamento con VPRIV.
Dieci pazienti che hanno completato lo studio 025 sono stati arruolati in uno studio di estensione in aperto (025EXT) e 8 di loro hanno completato lo studio. Dopo un trattamento continuativo con VPRIV per un minimo di 12 mesi, tutti i pazienti che avevano raggiunto almeno 2 dei 4 obiettivi terapeutici del "1° anno" della TES per la malattia di Gaucher di tipo 1 erano idonei alla riduzione graduale del dosaggio di VPRIV, da 60 a 30 Unità/kg. I pazienti sono stati trattati con una dose di VPRIV compresa tra 30 e 60 Unità/kg (dose mediana: 35 Unità/kg) a settimane alterne per un massimo di 84 mesi
(7 anni). VPRIV ha continuato a dimostrare un’attività clinica duratura durante il trattamento, resa evidente dai miglioramenti della concentrazione dell’emoglobina e delle conte piastriniche, oltre che dalla riduzione del volume di fegato e milza.
Entro il mese 57, 8 pazienti su 8 hanno mostrato una riduzione di almeno 2 punti nel punteggio BMB (Bone Marrow Burden) relativo alla colonna lombare, come evidenziato dalla RM. Al mese 24 e al mese 33 è stato osservato un miglioramento nei punteggi Z medi della densità minerale ossea a livello di colonna lombare e collo del femore rispetto al basale (rispettivamente 0,4; IC al 95% 0,1, 0,7; e 0,4; IC 95% 0,2, 0,6). Dopo sette anni di trattamento, l’aumento medio dei punteggi Z rispetto al basale è stato di 0,7 punti (IC 95% 0,4, 1,0) per la colonna lombare e di 0,5 punti (IC 95% 0,2, 0,7) per il collo del femore. Rispetto al basale nessun paziente ha mostrato un peggioramento della densità ossea valutata secondo i criteri dell’OMS.
Lo studio 032 è uno studio randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, della durata di 12 mesi, teso a valutare l’efficacia di VPRIV e condotto su 25 pazienti di età ? 2 anni naïve alla TES (con ciò intendendo pazienti che non erano stati trattati con TES per almeno 30 mesi prima dell’ingresso nello studio). I pazienti, che dovevano presentare anemia e trombocitopenia o organomegalia correlate alla malattia di Gaucher, sono stati randomizzati a ricevere VPRIV alla dose di 45 Unità/kg (N=13) o
60 Unità/kg (N=12) a settimane alterne.
Velaglucerasi alfa, somministrato alla dose di 60 Unità/kg per via EV a settimane alterne, ha determinato un aumento clinicamente significativo rispetto al basale della concentrazione media di emoglobina (+2,4 g/dL) e della conta piastrinica (+50,9 x 109/L), con una riduzione del volume del fegato da 1,46 a 1,22 volte il valore normale (riduzione media del 17%) e del volume della milza da 14,0 a 5,75 volte il valore normale (riduzione media del 50%). Alla dose di 45 Unità/kg sono associati aumenti significativi rispetto al basale della concentrazione media di emoglobina (+2,4 g/dL) e della conta piastrinica (+40,9 x 109/L), con una riduzione del volume del fegato da 1,40 a 1,24 volte il valore normale (riduzione media del 6%) e del volume della milza da 14,5 a 9,50 volte il valore normale (riduzione media del 40%).
Lo studio 039 è uno studio di non inferiorità in doppio cieco, randomizzato, controllato verso comparatore attivo (imiglucerasi), a gruppi paralleli, della durata di 9 mesi, teso a valutare l’efficacia di VPRIV e condotto su 34 pazienti di età ? 2 anni naïve alla TES (con ciò intendendo pazienti che non erano stati trattati con TES per almeno 12 mesi prima dell’ingresso nello studio). I pazienti, che dovevano presentare anemia e trombocitopenia o organomegalia correlate alla malattia di Gaucher, sono stati trattati con 60 Unità/kg di VPRIV (N=17) o 60 Unità/kg di imiglucerasi (N=17) a settimane alterne.
Dopo 9 mesi di trattamento con VPRIV è stato osservato un aumento assoluto medio nelle concentrazioni di emoglobina di 1,624 g/dL (±0,223 ES) rispetto al basale. L’aumento nella concentrazione di emoglobina è risultato clinicamente e statisticamente non inferiore a quello associato a imiglucerasi (differenza media del trattamento dal basale a 9 mesi [VPRIV – imiglucerasi]: 0,135 g/dL). Non sono emerse differenze significative tra VPRIV e imiglucerasi nelle variazioni delle conte piastriniche e del volume di fegato e milza a 9 mesi dall’inizio del trattamento con VPRIV e nel tempo alla prima risposta dell’emoglobina (definito come aumento di 1 g/dL rispetto al basale).
Studio sui pazienti passati dalla terapia con imiglucerasi a VPRIV
Lo studio 034 è uno studio di sicurezza in aperto, della durata di 12 mesi, condotto su 40 pazienti di età pari o superiore a 2 anni trattati con imiglucerasi a dosi comprese tra 15 e 60 Unità/kg per un minimo di 30 mesi consecutivi. I pazienti dovevano essere in trattamento con imiglucerasi a dosi stabili per almeno 6 mesi prima dell’ingresso nello studio. Nell’ambito del trattamento con VPRIV sono state somministrate le stesse Unità di imiglucerasi, secondo lo stesso regime terapeutico. La concentrazione di emoglobina e le conte piastriniche sono state valutate in termini di variazioni rispetto al basale, ovvero rispetto alla fine del trattamento con imiglucerasi per il paziente.
Nei pazienti passati da imiglucerasi a VPRIV, le concentrazioni di emoglobina e le conte piastriniche si sono mantenute a livelli terapeutici durante l’intero arco dei 12 mesi di trattamento.
Lo studio 058, uno studio clinico in aperto teso a verificare la sicurezza di velaglucerasi alfa, è stato condotto su 211 pazienti, 205 dei quali erano stati precedentemente trattati con imiglucerasi, mentre 6 erano naïve al trattamento. Tra i 211 pazienti partecipanti, 57 avevano un’età pari o superiore a 65 anni (56/57 erano passati da imiglucerasi a VPRIV). Ai pazienti precedentemente trattati con
imiglucerasi sono state somministrate infusioni di VPRIV a settimane alterne, ricevendo per VPRIV le stesse unità somministrate per la dose di imiglucerasi nell’intervallo di dosaggio compreso tra 15 e
60 Unità/kg. I pazienti precedentemente trattati con una dose di imiglucerasi <15 Unità/kg ricevevano una dose di VPRIV pari a 15 Unità/kg.
Ai pazienti precedentemente trattati con imiglucerasi è stato somministrato un numero mediano di 8 infusioni di VPRIV per una durata mediana del trattamento di 15,1 settimane. In questi pazienti il
profilo di sicurezza è risultato simile a quello osservato in altri studi clinici. Solo 1 paziente su 163 valutati ha sviluppato anticorpi anti-velaglucerasi durante lo studio.
La concentrazione media di emoglobina e la conta piastrinica media dei pazienti precedentemente trattati con imiglucerasi si sono mantenute stabili ed entro gli intervalli di riferimento per l’intera durata dello studio.
Popolazione pediatrica
L’uso nel gruppo di età 4-17 anni è confermato da evidenze di studi controllati su pazienti adulti e pediatrici [20 su 94 (21%)]. I profili di sicurezza ed efficacia della popolazione pediatrica ed adulta sono risultati simili. Negli studi sono stati inclusi pazienti di età pari o superiore a 2 anni e ci si attende simili profili di sicurezza ed efficacia fino all’età di 2 anni. Tuttavia, non sono disponibili dati per bambini di età inferiore a 4 anni.
L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi su VPRIV in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica con malattia di Gaucher di tipo 2 e ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con VPRIV in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per malattia di Gaucher di tipo 1 e 3 (condizione descritta nella decisione del Pediatric Investigation Plan (PIP)).
Vpriv 200 unità polvere per soluzione per infusione: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Vpriv 200 unità polvere per soluzione per infusione, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Vpriv 200 unità polvere per soluzione per infusione
Non sono emerse differenze farmacocinetiche evidenti tra i pazienti con malattia di Gaucher di tipo 1 di sesso maschile e femminile. Nessuno dei pazienti partecipanti agli studi farmacocinetici è risultato positivo agli anticorpi anti-velaglucerasi alfa nei giorni in cui erano previste le valutazioni farmacocinetiche. Pertanto non è possibile valutare l’effetto della risposta agli anticorpi sul profilo farmacocinetico di velaglucerasi alfa.
Assorbimento
Nei primi 20 minuti dell’infusione di 60 minuti, le concentrazioni sieriche di velaglucerasi alfa sono aumentate rapidamente prima di stabilizzarsi e la concentrazione massima (Cmax) è stata tipicamente registrata a 40-60 minuti dall’inizio dell’infusione. Al termine dell’infusione le concentrazioni sieriche di velaglucerasi alfa sono scese rapidamente in modalità monofasica o bifasica, con un t1/2 medio di 5- 12 minuti alle dosi di 15, 30, 45 e 60 Unità/kg.
Distribuzione
Velaglucerasi alfa ha presentato un profilo farmacocinetico pressoché lineare (ovvero di prim’ordine), con aumenti della Cmax e della AUC quasi proporzionali alla dose nel range di dosaggio 15-
60 Unità/kg. Il volume di distribuzione allo stato stazionario è risultato pari al 10% circa del peso corporeo. L’elevata clearance sierica di velaglucerasi alfa (media: 6,7-7,6 ml/min/kg) è coerente con la sua rapida captazione nei macrofagi attraverso i recettori del mannosio.
Eliminazione
Il range dei valori della clearance di velaglucerasi alfa in pazienti pediatrici (N=7, età: 4-17 anni) è compreso in quello dei pazienti adulti (N=15, età: 19-62 anni).
Vpriv 200 unità polvere per soluzione per infusione: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Vpriv 200 unità polvere per soluzione per infusione agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Vpriv 200 unità polvere per soluzione per infusione è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Vpriv 200 unità polvere per soluzione per infusione: dati sulla sicurezza
I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute e tossicità della riproduzione e dello sviluppo.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Vpriv 200 unità polvere per soluzione per infusione: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Vpriv 200 unità polvere per soluzione per infusione
Vpriv 200 unità polvere per soluzione per infusione: interazioni
Non sono stati effettuati studi di interazione.
Vpriv 200 unità polvere per soluzione per infusione: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Vpriv 200 unità polvere per soluzione per infusione: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
VPRIV non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco