Xiapex 0,9 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile (Collagenasi Di Clostridium Histolyticum): sicurezza e modo d’azione
Xiapex 0,9 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile (Collagenasi Di Clostridium Histolyticum) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Xiapex è indicato nel
trattamento della contrattura di Dupuytren in pazienti adulti con corda palpabile.
trattamento di uomini adulti affetti da malattia di Peyronie con placca palpabile e deformità con curvatura di almeno 30 gradi, all’inizio della terapia (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).
Xiapex 0,9 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile: come funziona?
Ma come funziona Xiapex 0,9 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Xiapex 0,9 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile
Categoria farmacoterapeutica: altri farmaci per le affezioni del sistema muscolo-scheletrico – enzimi, codice ATC: M09AB02
Xiapex è un prodotto liofilizzato per somministrazione parenterale a base di collagenasi di Clostridium histolyticum, costituito da due collagenasi in un rapporto di massa ben definito. Queste due collagenasi, denominate AUX-I e AUX-II, rappresentano le due principali classi di collagenasi (Classe I e Classe II) prodotte dal Clostridium histolyticum. AUX-I e AUX-II sono catene polipeptidiche singole formate da circa 1.000 aminoacidi, di sequenza nota, con peso molecolare rispettivamente di 114 kDa e 113 kDa, come determinato con spettrometria di massa. I due polipeptidi sono purificati in fasi cromatografiche adatte alla separazione e all’isolamento delle proteine bioterapeutiche in modo da produrre una miscela coerente, ben caratterizzata e controllata dei due enzimi di collagenasi.
Poiché il processo di lisi del collagene successivo alla somministrazione di Xiapex è localizzato e non necessita né determina livelli sistemici quantificabili di AUX-I e AUX-II, nei soggetti non è possibile valutare l’attività farmacodinamica primaria di Xiapex e pertanto non sono stati condotti studi clinici di questo tipo.
Meccanismo d’azione
Le collagenasi sono proteinasi che idrolizzano il collagene in condizioni fisiologiche. Xiapex è costituito da una miscela di collagenasi di Clostridium di Classe I (AUX-I) e di Classe II (AUX-II), in un rapporto di massa ben definito. Le due classi di collagenasi hanno specificità di substrato simili, ma complementari. Entrambe le collagenasi tagliano in modo efficace il collagene interstiziale ma in siti
differenti della molecola; inoltre, preferiscono una diversa conformazione (una a tripla elica e l’altra denaturata o troncata). Queste differenze determinano la capacità delle due classi enzimatiche di scomporre il collagene in modo complementare. Le collagenasi di Classe I (?, ?, ? e ?), sono prodotte dal gene colG, attivano l’idrolisi del collagene vicino le porzioni ammino- e carbossi-terminali dei domini a tripla elica, generando dei frammenti proteolitici di grandi dimensioni. Invece, le collagenasi di Classe II (?, ? e ?,) sono prodotte dal gene colH; i loro siti di taglio sono ubicati all’interno della molecola di collagene e generano frammenti di collagene di piccole dimensioni. Entrambe le classi di collagenasi idrolizzano rapidamente la gelatina (collagene denaturato) e i piccoli peptidi di collagene; mentre la Classe II presenta una maggiore affinità per i frammenti di collagene di piccole dimensioni. La Classe I taglia il collagene a tripla elica insolubile con una maggior affinità rispetto alla collagenasi di Classe II. Le due collagenasi agiscono insieme per produrre una maggiore attività idrolitica sul collagene stesso.
Contrattura di Dupuytren
L’iniezione di Xiapex in una corda di Dupuytren, che è composta principalmente da collagene interstiziale di tipo I e III, determina la rottura enzimatica della corda.
Malattia di Peyronie
I segni e sintomi della malattia di Peyronie sono dovuti a una placca di collagene. L’iniezione di Xiapex in una placca di Peyronie, che è composta principalmente da collagene, può determinare la rottura enzimatica della placca. Dopo la rottura della placca, la deformità della curvatura del pene e il fastidio al paziente dovuti alla malattia di Peyronie si riducono.
Efficacia e sicurezza clinica
Contrattura di Dupuytren
Per valutare l’efficacia di Xiapex 0,58 mg, sono stati eseguiti due studi clinici randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo: lo studio CORD I (AUX-CC-857) e lo studio CORD II (AUX-CC-859), in pazienti adulti con contrattura di Dupuytren. La popolazione degli studi in doppio cieco comprendeva 409 pazienti, di cui 272 hanno ricevuto Xiapex 0,58 mg e 137 hanno ricevuto il placebo. L’età media era di 63 anni (intervallo compreso tra 33 e 89 anni) e l’80% dei pazienti era di sesso maschile. Al momento dell’arruolamento nello studio, i pazienti presentavano: (1) una contrattura in flessione con corda palpabile in almeno un dito (diverso dal pollice), compresa tra 20 e 100 gradi in un’articolazione MP, oppure compresa tra 20 e 80 gradi in un’articolazione PIP e (2) un “test del tavolo” positivo, definito come l’incapacità di porre simultaneamente il/le dito/a interessato/e e il palmo della mano a contatto con la superficie di un tavolo. Nella corda che interessava l’articolazione primaria selezionata venivano somministrate fino a 3 iniezioni di Xiapex 0,58 mg o placebo. Se necessario, circa 24 ore dopo la somministrazione veniva effettuata una procedura di estensione del dito, , per facilitare la rottura della corda. Le iniezioni venivano somministrate con un intervallo di circa 4 settimane.
L’endpoint primario di ciascuno studio era valutare la percentuale di pazienti che ottenevano una riduzione della contrattura dell’articolazione primaria selezionata (MP o PIP), fino a 5 gradi o meno rispetto al normale, circa 4 settimane dopo l’ultima iniezione in quella articolazione. Altri endpoints erano la riduzione ?50% rispetto al basale del grado di contrattura, la percentuale rispetto al basale del grado di contrattura, la variazione rispetto al basale dell’intervallo di movimento, la valutazione globale del paziente circa la soddisfazione relativa al trattamento e la valutazione globale del medico sulla gravità.
Con Xiapex si è osservato un beneficio clinicamente significativo rispetto a placebo della percentuale di pazienti che hanno raggiunto l’endpoint primario di riduzione della contrattura fino a 5 gradi in tutte le articolazioni trattate, all’incirca 4 settimane dopo l’ultima iniezione (MP più PIP, solo MP, solo PIP). Per i pazienti che hanno raggiunto una contrattura dell’articolazione selezionata di 0-5 gradi, il numero medio di iniezioni necessarie per ottenere questo risultato è stato, nei due studi clinici, pari a 1,5 per ciascuna corda. Inoltre, Xiapex ha dimostrato un beneficio clinicamente significativo rispetto al placebo nella riduzione del grado di contrattura e nell’aumento dell’intervallo di movimento rispetto
al basale, per tutte le articolazioni trattate (MP più PIP, solo MP, solo PIP) e nella valutazione globale del paziente sulla soddisfazione al trattamento.
La Tabella 3 illustra le caratteristiche demografiche e basali relative alla popolazione in studio e le Tabelle 4-5 forniscono i risultati dei principali endpoints di efficacia dei due studi clinici, condotti in doppio cieco, controllati con placebo CORD I (AUX-CC-857) e CORD II (AUX-CC-859).
Tabella 3.
Caratteristiche demografiche e basali
Studi clinici in doppio cieco, controllati con placebo di Fase III (CORD I, CORD II)
| VARIABILE | Xiapex (N=249) | Placebo (N=125) |
|---|---|---|
|
Età (anni) Media |
62,7 | 64,2 |
|
Fascia di età (anni), n (%) < 45 45 – 54 55 – 64 65 – 74 |
9 (3,6)
33 (13,2) 82 (33,0) 22 (8,8) |
5 (4,0)
17 (13,6) 44 (35,2) 40 (32,0) 19 (15,2) |
|
Genere, n (%) Uomini Donne |
210 (84,3)
39 (15,7) |
91 (72,8)
34 (27,2) |
|
Anamnesi familiare di malattia di Dupuytren, n (%) Sì No |
107 (43,0) 142 (57,0) |
62 (49,6)
63 (50,4) |
| Valutazione della gravità, al basale, da parte del medico | ||
| Lieve | 38 (15,4 %) | 21 (16,8 %) |
| Moderata | 148 (59,9 %) | 71 (56,8 %) |
| Grave | 61 (24,7 %) | 33 (26,4 %) |
| Mancante1 | 2 (0,8 %) | – |
Nota: Sono inclusi tutti i pazienti a cui è stata somministrata almeno una iniezione di farmaco nello studio in doppio cieco (Xiapex 0,58 mg o placebo).
1Escluso dal calcolo della percentuale nella valutazione della gravità al basale, da parte del medico – è stato utilizzato l’effettivo denominatore di N=247.
Tabella 4.
Percentuale di pazienti che hanno ottenuto una riduzione della contrattura fino a 5° o inferiore (Ultima iniezione)
| ARTICOLAZIONI PRIMARIE TRATTATE | CORD I | CORD II | ||
|---|---|---|---|---|
| Xiapex | Placebo | Xiapex | Placebo | |
| N=203c | N=103c | N=45 | N=21 | |
| Tutte le articolazioni |
64,0% <0,001 |
6,8% – |
44,4% <0,001 |
4,8% – |
| Valore p | ||||
| N=133 | N=69 | N=20 | N=11 | |
|
Articolazioni MPa Valore p |
76,7% <0,001 |
7,2% – |
65,0% 0,003 |
9,1% – |
|
ARTICOLAZIONI PRIMARIE TRATTATE |
CORD I | CORD II | ||
|---|---|---|---|---|
| Xiapex | Placebo | Xiapex | Placebo | |
| N=203c | N=103c | N=45 | N=21 | |
| Tutte le articolazioni |
64,0% <0,001 |
6,8% – |
44,4% <0,001 |
4,8% – |
| Valore p | ||||
| N=70 | N=34 | N=25 | N=10 | |
| Articolazioni PIPb | 40,0% | 5,9% | 28,0% | 0,0% |
| Valore p | <0,001 | – | 0,069 | – |
a Articolazione metacarpofalangea; b Articolazione interfalangea prossimale; c 2
articolazioni primarie sono state escluse dall’analisi di efficacia (1 articolazione del gruppo placebo non è stata valutata e 1 articolazione del gruppo trattato con Xiapex presentava una contrattura di grado 0 al basale, prima del trattamento).
Tabella 5.
Aumento medio dell’intervallo di movimento rispetto al valore basale (Ultima iniezione)
|
ARTICOLAZIONI PRIMARIE TRATTATE |
CORD I | CORD II | ||
|---|---|---|---|---|
| Xiapex | Placebo | Xiapex | Placebo | |
| Tutte le articolazioni | N=203 c | N=103 c | N=45 | N=21 |
| Media al basale (DS) | 43,9 (20,1) | 45,3 (18,7) | 40,3 (15,2) | 44,0 (16,5) |
| Media finale (DS) | 80,7 (19,0) | 49,5 (22,1) | 75,8 (17,7) | 51,7 (19,6) |
| Aumento medio (DS) | 36,7 (21,0) | 4,0 (14,8) | 35,4 (17,8) | 7,6 (14,9) |
| Articolazioni MPa | N=133 | N=69 | N=20 | N=11 |
| Media al basale (DS) | 42,6 (20,0) | 45,7 (19,2) | 39,5 (11,8) | 41,4 (20,8) |
| Media finale (DS) | 83,7 (15,7) | 49,7 (21,1) | 79,5 (11,1) | 50,0 (21,5) |
| Aumento medio (DS) | 40,6 (20,0) | 3,7 (12,6) | 40,0 (13,5) | 8,6 (14,7) |
| Articolazioni PIPb | N=70 | N=34 | N=25 | N=10 |
| Media al basale (DS) | 46,4 (20,4) | 44,4 (17,9) | 41,0 (17,7) | 47,0 (10,3) |
| Media finale (DS) | 74,9 (23,1) | 49,1 (24,4) | 72,8 (21,3) | 53,5 (18,3) |
| Aumento medio (DS) | 29,0 (20,9) | 4,7 (18,5) | 31,8 (20,1) | 6,5 (15,8) |
a Articolazione metacarpofalangea; b Articolazione interfalangea prossimale; c 2 articolazioni primarie sono state escluse dall’analisi di efficacia (1 articolazione dal gruppo placebo non è stata valutata e 1 articolazione del gruppo trattato con Xiapex presentava una contrattura di grado 0 al basale, prima del trattamento).
Tutti i valori di p sono risultati <0,001 per tutti i confronti tra Xiapex e placebo, ad eccezione delle articolazioni PIP nello Studio CORD II che non è risultata idonea alla valutazione statistica a causa della procedura di valutazione di tipo gerarchico.
La variazione della gravità della contrattura valutata dal medico è stata riportata come “migliorata moltissimo” o “migliorata molto” nell’86% e nell’80% dei soggetti del gruppo Xiapex, rispettivamente negli studi clinici CORD I e CORD II (p<0,001), rispetto al 3% e al 5% dei soggetti del gruppo placebo. In base alla valutazione globale del paziente sulla soddisfazione al trattamento, più dell’85% dei soggetti arruolati negli studi clinici CORD I e CORD II hanno riferito di essere abbastanza soddisfatti o molto soddisfatti del trattamento con Xiapex, rispetto a circa il 30% dei pazienti trattati con placebo (p<0,001). La maggiore soddisfazione dei pazienti è stata correlata al miglioramento dell’intervallo di movimento (r=0,51, p<0,001).
Trattamento contemporaneo con due iniezioni
La contemporanea somministrazione di due iniezioni di Xiapex nelle corde di Dupuytren nella stessa mano è stata valutata nello studio clinico AUX-CC-867, uno studio multicentrico, in aperto, con controllo storico, condotto su 715 soggetti adulti (1.450 iniezioni di Xiapex), con contrattura di
Dupuytren. Le procedure di estensione del dito sono state effettuate da 24 a 72 ore circa dopo l’iniezione.
L’endpoint primario di efficacia è stata la contrattura fissa in flessione nel sottogruppo con due articolazioni trattate. Un miglioramento medio significativo (74,4%) dal valore basale al giorno 31 è stato osservato, complessivamente, nella contrattura fissa in flessione, dopo la contemporanea somministrazione di due iniezioni di 0,58 mg di Xiapex (una iniezione per articolazione), nella stessa mano, vedere Tabella 6.
Il miglioramento è stato osservato indipendentemente dal tipo di articolazione o dal dito interessato (intervallo: da 60,5% a 83,9%). Il miglioramento della contrattura fissa in flessione, in totale, è stato osservato anche indipendentemente dal momento in cui è stata praticata l’estensione del dito, cioè 24, 48 o 72 ore dopo l’iniezione, con un miglioramento medio al giorno 31, rispettivamente, del 75,2%, 74,8% e 72,4%. Un miglioramento dal valore basale è stato riscontrato anche in termini di intervallo di movimento al giorno 31, per tutti i sottogruppi con due articolazioni trattate, vedere Tabella 6.
Tabella 6.
Contrattura fissa in flessione in totale e intervallo di movimento dopo somministrazione di due iniezioni contemporanee di 0,58 mg di Xiapex nella stessa mano, popolazione mITT, studio AUX-CC-867 (primo ciclo di trattamento)
| Stesso dito, 1 MP, 1 PIP (n=350) |
Dita differenti, entrambe MP (n=244) |
Dita differenti, entrambe PIP (n=72) |
Dita differenti,
1 MP, 1 PIP (n=58) |
Totale (n=724) | |
|---|---|---|---|---|---|
| FFC totale (°) | |||||
| Basale, media (DS) | 102 (31) | 89 (31) | 109 (37) | 96 (28) | 98 (32) |
| Giorno 31, media (DS) | 30 (27) | 17 (28) | 47 (39) | 31 (29) | 27 (30) |
| Variazione, media (DS) | 72 (29) | 72 (29) | 62 (32) | 65 (34) | 70 (30) |
| Variazione %, media | 72 (22) | 84 (23) | 60 (29) | 68 (27) | 74 (25) |
| (DS) | |||||
| ROM totale (°) | |||||
| Basale, media (DS) | 87 (31) | 92 (34) | 93 (36) | 92 (29) | 90 (33) |
| Giorno 31, media (DS) | 154 (29) | 163 (30) | 148 (42) | 155 (31) | 156 (31) |
| Variazione, media (DS) | 67 (30) | 71 (34) | 55 (28) | 63 (37) | 67 (32) |
FFC = contrattura fissa in flessione (fixed flexion contracture) ROM = intervallo di movimento (range of motion)
Il successo clinico (riduzione della contrattura a ?5° entro 30 giorni), dopo due iniezioni contemporanee di Xiapex (una per articolazione), nella stessa mano, è stato ottenuto per la maggior parte delle articolazioni MP (64,6%), in confronto al 28,6% delle articolazioni PIP dopo una singola iniezione per articolazione interessata. Il momento in cui è stata praticata l’estensione del dito dopo l’iniezione non ha avuto alcuna influenza sulla percentuale di successo clinico, né per le articolazioni MP, né per le articolazioni PIP. Un miglioramento clinicamente significativo della funzione della mano, determinato in base al punteggio URAM (Unité Rhumatologique des Affections de la Main), è stato osservato al giorno 31 (-11,3) e al giorno 61 (-12,3).
Efficacia e sicurezza a lungo termine
È stato condotto uno studio di follow-up a lungo termine, non terapeutico, dall’anno 2 all’anno 5 (AUX-CC-860), per valutare la recidiva della contrattura e la sicurezza a lungo termine in soggetti che avevano ricevuto fino a 8 iniezioni singole di Xiapex 0,58 mg in un precedente studio di fase III, in aperto o in doppio cieco, con estensione in aperto. Non sono stati riscontrati nuovi segnali di sicurezza nei soggetti seguiti per 5 anni dopo l’iniezione iniziale di Xiapex, in uno studio clinico precedente. La maggior parte degli eventi avversi segnalati durante il periodo di follow-up a lungo termine è stata non grave, d’intensità lieve o moderata e non correlata alla somministrazione locale di Xiapex. Questi dati sono compatibili con il profilo di sicurezza a lungo termine di Xiapex e confermano il mancato riscontro di nuovi rischi di sicurezza durante il periodo di follow-up di 5 anni.
La recidiva è stata valutata in articolazioni trattate con successo (cioè i soggetti presentavano una riduzione della contrattura a 5 gradi o meno, alla valutazione del giorno 30, dopo l’ultima iniezione di Xiapex in uno studio precedente), ed è stata definita come aumento della contrattura articolare di almeno 20 gradi in presenza di corda palpabile, oppure come trattamento dell’articolazione con un intervento medico o chirurgico, principalmente per correggere il peggioramento di una contrattura di Dupuytren, o una di nuova insorgenza,nell’articolazione interessata. I dati sulle percentuali di recidiva a lungo termine, dopo un trattamento riuscito con Xiapex, sono riportati nella Tabella 7.
Tabella 7.
Percentuali di recidiva a lungo termine per le articolazioni trattate con successo con Xiapex
| Intervallo di follow- up (giorni) | N (%) di articolazioni in ogni intervalloa | N (%) di articolazioni soggette a recidiva in ogni intervallob |
Recidiva nominale cumulativa per tipo di articolazione (%) |
Percentuale di recidiva nominale cumulativa (%)c |
Variazione nominale della percentuale di recidiva vs l’anno precedente (%) |
|
|---|---|---|---|---|---|---|
| MP | PIP | |||||
| 0-365 | 20 (3,2) | 19 (6,3) | 1,8 | 6,4 | 3,0 | – |
| 366-730 | 114 (18,3) | 103 (33,9) | 14,2 | 33,7 | 19,6 | 16,6 |
| 731-1.095 | 125 (20,1) | 97 (31,9) | 27,1 | 56,4 | 35,2 | 15,6 |
|
1.096- 1.460 |
85 (13,6) | 45 (14,8) | 34,8 | 62,2 | 42,4 | 7,2 |
|
1.461- 1.825 |
169 (27,1) | 27 (8,9) | 39,5 | 65,7 | 46,7 | 4,3 |
| > 1.825 | 110 (17,7) | 13 (4,3) | 41,9 | 66,9 | 48,8 | 2,1 |
a Un’articolazione è stata considerata compresa in un intervallo se la durata della valutazione rientrava nell’intervallo. La durata della valutazione è iniziata il giorno della riuscita del trattamento (visita dopo l’ultima iniezione durante la quale è stato misurato per la prima volta un valore compreso tra 0 e 5 gradi). La durata della valutazione è terminata all’ultima misurazione disponibile o il giorno dell’intervento medico per le articolazioni non soggette a recidiva e il giorno della recidiva per le articolazioni soggette a recidiva.
b Per articolazione soggetta a recidiva s’intende un’articolazione con peggioramento della contrattura di Dupuytren dovuto a corda palpabile, secondo il giudizio dello sperimentatore. Per giorno della recidiva s’intende la visita durante la quale è stata segnalata la recidiva, oppure il giorno dell’intervento se l’articolazione è stata trattata a causa di un peggioramento della contrattura di Dupuytren. Nelle articolazioni segnalate come soggette a recidiva in uno studio precedente, per giorno della recidiva s’intende la prima visita nella quale è stata misurata una contrattura in flessione fissa di 20 gradi o più dopo la segnalazione della recidiva.
c Per percentuale nominale di recidiva s’intende il numero totale di recidive osservate prima dell’ultimo giorno dell’intervallo diviso per il numero totale di articolazioni (×100).
Ritrattamento delle contratture recidivanti
Lo studio AUX-CC-862 è stato condotto in pazienti con contrattura di Dupuytren, con recidiva di contrattura, in un’articolazione trattata con successo con Xiapex, in uno studio clinico precedente. Nei soggetti ritrattati con Xiapex non sono stati identificati nuovi segnali di sicurezza. La maggior parte degli eventi avversi era non grave, di entità lieve o moderata e correlata alla somministrazione locale di Xiapex o alla procedura di estensione del dito per facilitare la rottura della corda. L’efficacia clinica nello studio AUX-CC-862 è stata simile a quella segnalata negli studi CORD I e CORD II. Nello studio AUX-CC-862, il 64,5% delle articolazioni MP recidivanti e il 45,0% delle articolazioni PIP recidivanti ha fatto registrare un successo clinico dopo ritrattamento con un massimo di tre iniezioni di Xiapex.
Nello studio di ritrattamento AUX-CC-862, 150 campioni positivi per gli anticorpi anti-AUX-I e 149 campioni positivi per gli anticorpi anti-AUX-II sono stati esaminati in merito a una potenziale
reattività crociata con le MMP umane 1, 2, 3, 8 e 13. I risultati non hanno evidenziato alcuna reattività crociata con le cinque MMP studiate.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Xiapex in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nel trattamento della contrattura di Dupuytren (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Malattia di Peyronie
L’efficacia di Xiapex è stata valutata in due studi randomizzati, condotti in doppio cieco, controllati verso placebo, denominati studio 1 (AUX-CC-803) e studio 2 (AUX-CC-804), in uomini adulti con malattia di Peyronie. La popolazione degli studi in doppio cieco comprendeva 832 pazienti di sesso maschile, di cui 551 hanno ricevuto Xiapex e 281 hanno ricevuto il placebo. L’età mediana era di
58 anni (intervallo compreso tra 23 e 84 anni). Al momento del reclutamento per lo studio, i pazienti dovevano presentare una curvatura del pene di almeno 30 gradi nella fase stabile della malattia di Peyronie. I pazienti sono stati esclusi se presentavano una curvatura ventrale, una deformazione a clessidra isolata o una placca calcificata che avrebbe potuto interferire con la tecnica d’iniezione. Al basale, nella maggior parte dei pazienti (98%), il dolore al pene non era presente o era di entità lieve.
In questi studi, i pazienti sono stati sottoposti a un massimo di 4 cicli di trattamento con Xiapex o placebo (settimane 0, 6, 12, 18) e sono stati seguiti durante un periodo di follow-up senza trattamento (settimane 24-52). In ogni ciclo di trattamento sono state effettuate due iniezioni di Xiapex 0,58 mg o due iniezioni di placebo a distanza di 1-3 giorni. Una procedura di modellamento del pene è stata effettuata presso il centro di studio da 1 a 3 giorni dopo la seconda iniezione del ciclo. Il ciclo di trattamento è stato ripetuto a intervalli di circa sei settimane per un massimo di tre volte, per un totale massimo di 8 iniezioni e 4 procedure di modellamento. Inoltre, i pazienti sono stati istruiti a effettuare il modellamento del pene a domicilio per sei settimane dopo ogni ciclo di trattamento.
Negli studi 1 e 2, gli endpoint co-primari sono stati:
la variazione percentuale dal basale alla settimana 52 della curvatura del pene e
la variazione percentuale dal basale alla settimana 52 della parte del questionario sulla malattia di Peyronie (Peyronie’s Disease Questionnaire, PDQ) dedicata al fastidio
Il punteggio relativo al fastidio è composto dai seguenti aspetti riferiti dal paziente: preoccupazione riguardo al dolore durante l’erezione, aspetto dell’erezione e conseguenze della malattia di Peyronie sui rapporti sessuali e sulla frequenza dei rapporti sessuali.
In confronto al placebo, il trattamento con Xiapex ha migliorato in misura significativa la curvatura del pene nei pazienti con malattia di Peyronie (Tabella 9). Il miglioramento della curvatura del pene è stato numericamente simile nei pazienti con deformazione al basale compresa tra 30 e 60 gradi e in quelli con curvatura compresa tra 61 e 90 gradi.
In confronto al placebo, Xiapex ha ridotto in misura significativa il fastidio associato alla malattia di Peyronie riferito dal paziente (Tabella 10). La riduzione del punteggio nella parte riservata al fastidio è stata numericamente simile nei gruppi di pazienti stratificati per grado di curvatura al basale (da 30 a 60 gradi e da 61 a 90 gradi).
La Tabella 8 riporta le caratteristiche della malattia al basale per la popolazione in studio e le
Tabelle 9-10 riportano i risultati degli endpoint co-primari di efficacia misurati nei due studi in doppio cieco controllati verso placebo AUX-CC-803 e AUX-CC-804.
Tabella 8. Caratteristiche della malattia al basale nei pazientia con malattia di Peyronie (Peyronie’s Disease, PD)
| Studio 1 | Studio 2 | |||
|---|---|---|---|---|
| Xiapex N=277 | Placebo N=140 | Xiapex N=274 | Placebo N=141 | |
| Età media (anni) (min-max) |
57,9 (28-79) |
58,2 (30-81) |
57,3 (23-84) |
57,6 (33-78) |
| Durata media della PD (anni) (min-max) |
3,9 (1,0-35,9) |
4,8 (1,0-50,8) |
4,2 (1,1-30,9) |
3,4 (1,1-17,1) |
| Curvatura media del pene (gradi) (min-max) |
48,8 (30-90) |
49,0 (30-89) |
51,3 (30-90) |
49,6 (30-85) |
|
Questionario sulla malattia di Peyronie (PDQ)b, – punteggio medio del fastidio dovuto a PD riferito dal paziente (intervallo: 0-16) c |
7,5 | 7,4 | 7,4 | 8,2 |
| Anamnesi di disfunzione erettile N (%) | 128 (46,2) | 75 (53,6) | 134 (48,9) | 76 (53,9) |
a I soggetti facevano parte della popolazione ITT e avevano ricevuto almeno una dose del farmaco in studio nell’ambito dello studio 1 o 2
b Per ogni valutazione del PDQ, i soggetti dovevano avere avuto rapporti sessuali vaginali nei 3 mesi precedenti la compilazione
c Punteggi più elevati indicano sintomi più gravi
Tabella 9. Variazione percentuale media della curvature del pene dal basale alla settimana 52 – Studi 1 e 2
| Studio 1 | Studio 2 | |||
|---|---|---|---|---|
| Xiapex N=199 | Placebo N=104 | Xiapex N=202 | Placebo N=107 | |
| Media al basale (gradi) | 48,8° | 49,0° | 51,3° | 49,6° |
| Variazione percentuale mediaa | -35,0% | -17,8% | -33,2% | -21,8% |
|
Differenza di trattamento (IC 95%) |
-17,2% b (-26,7%; -7,6%) |
-11,4% b (-19,5%; -3,3%) |
||
a Variazione percentuale media, differenza di trattamento, IC 95% e valore p erano basati su un modello ANOVA con fattori per il trattamento, l’intervallo di curvatura del pene al basale e la loro interazione, utilizzando l’ultima osservazione portata a termine (last observation carried forward, LOCF) nella popolazione intent to treat modificata (mITT). La popolazione mITT è stata definita come composta da tutti i soggetti randomizzati che avevano sia una misurazione della curvatura del pene, sia una valutazione PDQ al basale e a uno o più intervalli di osservazione successivi.
b valore p <0,01.
Tabella 10. Variazione media del punteggio relativo al fastidio nella malattia di Peyronie dal basale alla settimana 52 – Studi 1 e 2
| Studio 1 | Studio 2 | |||
|---|---|---|---|---|
| Xiapex N=199 | Placebo N=104 | Xiapex N=202 | Placebo N=107 | |
| Media al basale | 7,5 | 7,4 | 7,4 | 8,2 |
| Variazione mediaa | -2,8 | -1,6 | -2,6 | -1,5 |
| Differenza di trattamento (IC 95%) |
-1,2 b (-2,4; -0,03) |
-1,1 b (-2,1; -0,002) |
||
a Variazione media, differenza di trattamento, IC 95% e valore p basati su un modello ANOVA con fattori per il trattamento, l’intervallo di curvatura del pene al basale e la loro interazione, utilizzando l’ultima osservazione portata a termine (LOCF) nella popolazione intent to treat modificata (mITT). La popolazione mITT è stata definita come composta da tutti i soggetti randomizzati che avevano sia una misurazione della curvatura del pene, sia una valutazione PDQ al basale e a uno o più intervalli di osservazione successivi.
b valore p <0.05.
Xiapex non è stato associato a una riduzione della lunghezza del pene negli studi clinici sul trattamento della malattia di Peyronie.
In uno studio di fase 3 in aperto, AUX-CC-806, sono state valutate la sicurezza e l’efficacia di Xiapex. I criteri di inclusione ed esclusione, il protocollo di trattamento e gli endpoint co-primari di efficacia erano gli stessi degli studi cardine AUX-CC-803 e AUX-CC-804. Tuttavia, i pazienti sono stati seguiti fino a 36 settimane. Sono stati arruolati e trattati con Xiapex 189 pazienti in totale. Tutti i pazienti avevano partecipato e completato lo studio AUX-CC-803 o AUX-CC-804, nel quale avevano ricevuto un placebo.
L’età mediana dei pazienti inclusi era di 60 anni e l’intervallo era compreso tra 33 e 77 anni. La durata mediana della malattia era di 4,9 anni (intervallo compreso tra 2,0 e 27,9 anni). Il 52,9% dei pazienti presentava una disfunzione erettile e il 27,5% un trauma pregresso al pene.
Nelle tabelle 11-12 sono riportati i risultati degli endpoint co-primari di efficacia determinati nello studio di fase 3 in aperto AUX-CC-806.
Tabella 11. Variazione percentuale media della curvatura del pene dal basale alla settimana 36 (LOCF) (popolazione mITT*) – studio AUX-CC-806
| Xiapex N=126 | |
|---|---|
|
Valore al basale Media (DS) Minimo, massimo |
46,9 (12,00) 30; 85 |
|
Valore alla settimana 36 (LOCF) Media (DS) Minimo, massimo |
29,9 (15,56) 0; 80 |
|
Variazione % rispetto al basale Media (DS) Minimo, massimo IC 95% della media** |
-36,3 (30,72) -100; 100 -41,6; -30,9 |
*La popolazione mITT è stata definita come composta da tutti i soggetti randomizzati che avevano sia una misurazione della curvatura del pene, sia una valutazione PDQ al basale e a uno o più intervalli di osservazione successivi.
**In base all’IC 95% della media non comprendente lo zero, la variazione percentuale dal basale è stata considerata statisticamente significativa.
Tabella 12. Variazione media del punteggio relativo al fastidio nella malattia di Peyronie dal basale alla settimana 36 (LOCF) (popolazione mITT*) – studio AUX-CC-806
| Xiapex N=126 | |
|---|---|
|
Valore al basale Media (DS) Minimo, massimo |
6,3 (3,60) 1; 15 |
|
Valore alla settimana 36 (LOCF) Media (DS) Minimo, massimo |
3,9 (3,65) 0; 16 |
|
Variazione rispetto al basale Media (DS) Minimo, massimo IC 95% della media** |
-2,4 (3,34) -12; 7 -3,0; -1,8 |
*La popolazione mITT è stata definita come composta da tutti i soggetti randomizzati che avevano sia una misurazione della curvatura del pene, sia una valutazione PDQ al basale e a uno o più intervalli di osservazione successivi.
**In base all’IC 95% della media non comprendente lo zero, la variazione media dal basale è stata considerata statisticamente significativa.
In un’analisi esplorativa, le partner sessuali hanno compilato due questionari alla visita di screening e alla settimana 36: il questionario PDQ per le partner sessuali (un adattamento delle voci relative al fastidio e ai sintomi psicologici nella malattia di Peyronie del questionario PDQ per gli uomini, punteggio 0-12) e il questionario Female Sexual Function Index (FSFI, scala 2-36, nel quale un punteggio più alto corrisponde a una migliore funzione sessuale). Complessivamente, 30 donne hanno partecipato allo studio. Al basale, il punteggio medio (DS) PDQ nelle donne è stato di 4,7 (3,61) e 2,7 (3,06) alla settimana 36, corrispondente a una variazione dal basale di -2,0. Il punteggio medio (DS) FSFI è stato di 20,56 (10,08) al basale e 26,72 (7,73) alla settimana 36, corrispondente a una variazione dal basale di 7,54.
Efficacia e sicurezza a lungo termine
È stato condotto uno studio di follow-up a lungo termine, non terapeutico, di fase IV (AUX-CC-810) per valutare l’efficacia e la sicurezza fino a 5 anni dopo l’iniezione di Xiapex negli studi cardine di
12 mesi, in doppio cieco, controllati con placebo, di fase III o negli studi di 9 mesi in aperto di fase III. In tutto il periodo di follow-up di 5 anni (Tabella 13), i soggetti hanno mostrato un miglioramento della curvatura del pene e del fastidio PDQ rispetto all’ultimo valore osservato nei precedenti studi di fase III. Non vi sono stati cambiamenti dei punteggi dell’indice internazionale della funzione erettile (international index of erectile function, IIEF). Durante il periodo di follow-up di 5 anni non sono stati identificati nuovi segnali di sicurezza.
Tabella 13: Variabili di efficacia a lungo termine – studio AUX-CC-810
| Basalea | Riferimentob | Anno 2 | Anno 3 | Anno 4 | Anno 5 | |
|---|---|---|---|---|---|---|
|
Curvatura* (gradi) Media±DS Mediana Minimo, massimo |
N=247 | N=247 | N=51 | N=43 | N=225 | N=180 |
| 51,8±15,04 | 31,0±16,10 | 25,8±12,99 | 25,2±13,31 | 29,1±17,21 | 27,0±16,13 | |
| 50,0 | 30,0 | 26,0 | 27,0 | 30,0 | 29,5 | |
| 30, 90 | 0, 81 | 0, 55 | 0, 60 | 0, 85 | 0, 70 | |
|
Fastidio PDQ** Media±DS Mediana Minimo, massimo |
N=183 | N=183 | N=34 | N=29 | N=154 | N=123 |
| 6,5±3,47 | 3,4±3,30 | 3,2±3,30 | 2,7±2,84 | 2,5±3,01 | 2,4±2,89 | |
| 6,0 | 2,0 | 2,5 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | |
| 0, 15 | 0, 14 | 0, 14 | 0, 9 | 0, 12 | 0, 13 | |
|
Funzione erettile IIEF** Media±DS Mediana Minimo, massimo |
N=181 | N=183 | N=37 | N=31 | N=167 | N=134 |
| 23,2±6,47 | 24,9±6,12 | 22,9±7,70 | 22,9±8,13 | 23,3±7,54 | 23,6±7,48 | |
| 26,0 | 27,0 | 26,0 | 26,0 | 27,0 | 27,0 | |
| 2, 30 | 3, 30 | 3, 30 | 1, 30 | 3, 30 | 1, 30 |
a Il valore basale è stato definito come l’ultima osservazione prima della prima iniezione di Xiapex nel precedente studio di fase III (AUX-CC-802, AUX-CC-803, AUX-CC-804 o AUX-CC-806)
b Il valore di riferimento è stato definito come l’ultimo valore osservato non mancante post-basale del precedente studio di fase III (AUX-CC-802, AUX-CC-803, AUX-CC-804 o AUX-CC-806)
* Nota: 29 soggetti sono stati esclusi da questa analisi. 9 soggetti avevano ricevuto Xiapex commerciale, 2 soggetti avevano subito un impianto di pene durante lo studio non terapeutico (AUX- CC-810) e 18 soggetti avevano subito un precedente intervento chirurgico per il trattamento della malattia di Peyronie.
** Nota: 22 soggetti sono stati esclusi da questa analisi. 9 soggetti avevano ricevuto Xiapex commerciale, 1 soggetto aveva subito un impianto di pene durante lo studio non terapeutico (AUX- CC-810) e 12 soggetti avevano subito un precedente intervento chirurgico per il trattamento della malattia di Peyronie.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Xiapex in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento della malattia di Peyronie (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Xiapex 0,9 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Xiapex 0,9 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Xiapex 0,9 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile
Assorbimento
In seguito a somministrazione di una singola dose di 0,58 mg di Xiapex a 16 pazienti che presentavano contrattura di Dupuytren, oppure di due iniezioni contemporanee di 0,58 mg di Xiapex nella stessa mano, in 12 pazienti che presentavano contrattura di Dupuytren, non sono stati rilevati livelli quantificabili di Xiapex nel plasma da 5 minuti a 30 giorni dopo l’iniezione.
Dopo ognuna delle due somministrazioni intralesionali di Xiapex 0,58 mg, separate da un intervallo di 24 ore, nella placca del pene di 19 pazienti con malattia di Peyronie, i livelli plasmatici di AUX-I e AUX-II nei pazienti con livelli quantificabili (82% e 40%, rispettivamente, per AUX-I e AUX-II), sono stati minimi e di breve durata. Le concentrazioni plasmatiche massime individuali di AUX-I e AUX-II sono state, rispettivamente, <29 ng/mL e <71 ng/mL. Tutti i livelli plasmatici sono stati inferiori al limite quantificabile nei 30 minuti successivi alla somministrazione. Non vi è stato accumulo evidente dopo due iniezioni successive di Xiapex effettuate a 24 ore di distanza. Nessun
paziente ha presentato livelli plasmatici quantificabili 15 minuti dopo il modellamento della placca il giorno 3 (cioè 24 ore dopo l’iniezione 2 effettuata il giorno 2).
Distribuzione
Ad oggi non sono state riportate evidenze di tossicità sistemica negli studi clinici condotti con Xiapex, somministrato per iniezione locale nella corda di Dupuytren o nella placca di Peyronie.
Biotrasformazione
Eliminazione
Non sono stati effettuati studi di eliminazione. In seguito ad iniezione di singola dose di Xiapex, non sono stati rilevati livelli apprezzabili di esposizione sistemica nei pazienti con contrattura di Dupuytren e solo livelli di esposizione sistemica minimi e di breve durata nei pazienti con malattia di Peyronie.
Popolazioni speciali
Non è necessario alcun adattamento della dose in nessuna popolazione speciale di pazienti, inclusi pazienti anziani, pazienti con danno renale o compromissione epatica, né per diversità di genere o razza.
Popolazione pediatrica
Xiapex non è stato studiato in bambini e adolescenti di età compresa tra 0 e 18 anni e pertanto non sono disponibili dati di farmacocinetica in questa popolazione.
Xiapex 0,9 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Xiapex 0,9 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Xiapex 0,9 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Xiapex 0,9 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile: dati sulla sicurezza
Tossicità a dosi ripetute
In uno studio a dose singola o a dosi ripetute di 61 giorni (3 volte alla settimana ogni 3 settimane per 3 cicli) con somministrazione intrapeniena di collagenasi di Clostridium histolyticum nel cane a esposizioni inferiori o uguali alla dose massima raccomandata nell’uomo espressa in mg/m2, non vi è stata alcuna evidenza di tossicità sistemica.
Tossicità riproduttiva
Quando Xiapex è stato iniettato per via endovenosa a giorni alterni a ratti maschi e femmine, prima della coabitazione e durante l’accoppiamento e l’impianto, non sono stati osservati effetti sul ciclo estrale, sul trasferimento all’interno delle tube, sullo sviluppo dell’impianto e pre-impianto e/o sulla libido o sulla maturazione dello sperma epididimale, a dosi per via endovenosa fino a 0,13 mg/dose (circa 11 volte la dose nell’uomo su base mg/m2). Non sono stati osservati eventi avversi sullo sviluppo embrionale precoce (il che indica assenza di evidenza di teratogenicità) nei ratti. Non è stata osservata tossicità sistemica in questo studio a nessun livello di dose.
Mutagenicità
La collagenasi di Clostridium histolyticum non è risultata mutagena in Salmonella typhimurium (test di AMES) e non è risultata clastogenica né nel test in vivo del micronucleo sul topo, né nel test di aberrazione cromosomica in vitro su linfociti umani.
Cancerogenicità
Non sono stati eseguiti test biologici standard a due anni su roditori con Xiapex. Pertanto il rischio carcinogenico non è noto.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Xiapex 0,9 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Xiapex 0,9 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile
Xiapex 0,9 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile: interazioni
Non sono stati condotti studi clinici formali d’interazione tra Xiapex ed altri medicinali. In seguito ad iniezione di una singola dose di Xiapex non sono stati rilevati livelli apprezzabili di esposizione sistemica nei pazienti con contrattura di Dupuytren, ma solo livelli minimi e di breve durata, di esposizione sistemica a Xiapex, nei pazienti con malattia di Peyronie.
Non sono state riscontrate differenze clinicamente significative nell’incidenza di eventi avversi dopo trattamento con Xiapex, in base alla gravità della disfunzione erettile al basale o del contemporaneo uso di inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5 (phosphodiesterase type 5, PDE5).
Benché non vi siano prove cliniche di interazione tra antibiotici tetraciclinici e antraciclinici/antrachinolonici e i derivati dell’antrachinone e Xiapex, tali sostanze hanno mostrato in vitro, di inibire la degradazione del collagene mediata dalle metalloproteinasi di matrice, a concentrazioni farmacologicamente rilevanti. Pertanto, non è raccomandato l’uso di Xiapex in pazienti che hanno assunto antibiotici tetraciclinici (ad es., doxiciclina) nei 14 giorni precedenti la somministrazione di Xiapex.
Xiapex 0,9 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Xiapex 0,9 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Xiapex potrebbe compromettere la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari a causa del gonfiore e del dolore che potrebbero impedire l’utilizzo della mano sottoposta a trattamento nella malattia di Dupuytren. Xiapex può alterare lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari in quanto può provocare capogiri, parestesia, ipoestesia e cefalea, riportate dopo la somministrazione del farmaco. I pazienti devono essere istruiti ad evitare attività potenzialmente pericolose quali guidare veicoli o usare macchinari, finché non si sia raggiunto un buon livello di sicurezza, oppure su consiglio del medico.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco