Zalmoxis (Linfociti T Allogenici Geneticamente Modificati Con Vettore Retrovirale): sicurezza e modo d’azione
Zalmoxis (Linfociti T Allogenici Geneticamente Modificati Con Vettore Retrovirale) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Zalmoxis è indicato come trattamento aggiuntivo nel trapianto aploidentico di cellule staminali emopoietiche (HSCT) in pazienti adulti con neoplasie maligne ematologiche ad alto rischio (vedere paragrafo 5.1).
Zalmoxis: come funziona?
Ma come funziona Zalmoxis? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Zalmoxis
Categoria farmacoterapeutica:Altri agenti antitumorali, codice ATC: non ancora assegnato
Meccanismo d’azione
Il principale meccanismo d’azione di Zalmoxis è basato sulla sua capacità di attecchire e di stimolare l’immunoricostituzione.
Zalmoxis è costituito da linfociti T ottenuti da donatore, geneticamente modificati per esprimere HSV- TK Mut2 come gene suicida. Ciò permette l’eliminazione selettiva delle cellule in divisione dopo somministrazione del profarmaco GCV, che viene trasformato in un analogo trifosfato attivo mediante fosforilazione da parte dell’enzima HSV-TK. Il GCV trifosfato inibisce in maniera competitiva l’incorporazione della deossiguanosina trifosfato (deoxyguanosine triphosphate, dGTP) nel DNA in fase di allungamento, uccidendo in tal modo le cellule proliferanti.
In caso di sviluppo di GvHD, sarà somministrato GCG/VCV. I linfociti T trasdotti attivati che sono responsabili della GvHD dovrebbero convertire il GCV nella sua forma tossica, andando così incontro ad apoptosi. Questa strategia permette di colpire direttamente i linfociti T che stanno iniziando la risposta che innesca la GvHD.
Effetti farmacodinamici
Nel complesso, i 30 pazienti trattati nell’ambito dello studio clinico TK007 hanno ricevuto la prima infusione di cellule di Zalmoxis dopo un periodo mediano di 43 giorni dalla data del TCSE. L’intervallo di tempo mediano tra la prima infusione di cellule di Zalmoxis e quelle successive è stato di 30 giorni. I pazienti nei quali si è verificata immunoricostituzione hanno raggiunto una conta di cellule CD3+
?100/?L dopo un tempo mediano di 77 giorni dal TCSE.
In particolare, al momento dell’immunoricostituzione Zalmoxis rappresenta un’elevata percentuale dei linfociti circolanti, mentre in seguito la percentuale di Zalmoxis diminuisce progressivamente e i linfociti non trasdotti si espandono a partire da precursori derivanti dal donatore. Un anno dopo la somministrazione di Zalmoxis, il repertorio di linfociti T di nuova ricostituzione è dominato da cellule non trasdotte derivanti dal donatore, caratterizzate da un pattern policlonale paragonabile a quello degli individui sani.
Efficacia e sicurezza clinica
Zalmoxis è stato valutato in uno studio clinico di fase I/II (TK007) in pazienti adulti con neoplasie maligne ematologiche ad alto rischio di recidiva sottoposti a trapianto di cellule staminali da un donatore con corredo HLA (antigene leucocitario umano) non pienamente compatibile (aploidentico). I tumori del sangue ad alto rischio trattati con Zalmoxis comprendono la leucemia mieloide acuta (LMA), la LMA secondaria, la leucemia linfoblastica acuta, la sindrome mielodisplastica e il linfoma non-Hodgkin.
Il piano di trattamento consisteva nella somministrazione di linfociti T ottenuti da un donatore, geneticamente modificati (in numero compreso tra 1 x 106 e 1 x 107 cellule/kg di peso corporeo). Gli obiettivi principali dello studio TK007 erano valutare l’incidenza e il tempo all’immunoricostituzione, definita come un numero di cellule CD3+ circolanti ?100/?L in corrispondenza di due osservazioni consecutive, e l’incidenza di GvHD e di risposta al GCV. I criteri di idoneità per le infusioni di Zalmoxis erano la mancanza di immunoricostituzione e di GvHD.
Su 30 pazienti ai quali è stato somministrato Zalmoxis, 23 pazienti (77%) hanno ottenuto immunoricostituzione, con un tempo mediano di 31 giorni dopo la prima infusione. Nei pazienti con immunoricostituzione è stata osservata una mortalità non legata a recidiva (non-relapse mortality, NRM) pari al 17%; di questi pazienti, il 35% è risultato libero da malattia a 5 anni e il 34% vivo a 10 anni.
I risultati di un’analisi a coppie appaiate che ha incluso 36 pazienti trattati con Zalmoxis (22 dallo studio TK007 e 14 dallo studio di fase III TK008) e 127 pazienti di controllo, hanno evidenziato che i pazienti trattati con Zalmoxis sopravvissuti alle prime 3 settimane post-trapianto in assenza di recidiva hanno evidenziato un beneficio in termini di 1 anno di sopravvivenza globale (overall survival – OS) (40% vs 51% (p=0,03)) e 1 anno di NRM (42% vs 23% (p=0,04)). Non è stata evidenziata una differenza significativa in termini di sopravvivenza libera da leucemia e probabilità di recidiva.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia Europea dei Medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati di studi condotti con Zalmoxis in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per la seguente condizione: trattamento aggiuntivo nel trapianto di cellule emopoietiche (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Questo medicinale è stato autorizzato con procedura “subordinata a condizioni”. Ciò significa che devono essere forniti ulteriori dati su questo medicinale.
L’Agenzia Europea dei Medicinali esaminerà almeno annualmente qualsiasi nuova informazione che si renderà disponibile su questo medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato all’occorrenza.
Zalmoxis: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Zalmoxis, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Zalmoxis
Considerati la natura e l’uso previsto del prodotto studi convenzionali sulla farmacocinetica, compresi assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione non sono pertinenti.
Zalmoxis: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Zalmoxis agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Zalmoxis è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Zalmoxis: dati sulla sicurezza
Non sono stati eseguiti studi convenzionali di tossicologia, cancerogenicità, mutagenicità e tossicologia riproduttiva.
Dati preclinici sulla sicurezza ottenuti in due diversi modelli animali immunodeficienti di GvHD non hanno indicato rischi particolari per l’uomo, ma hanno permesso soltanto una valutazione molto limitata della sicurezza. La valutazione in vitro del potenziale oncologico indica che il rischio di trasformazione maligna è basso.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Zalmoxis: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Zalmoxis
Zalmoxis: interazioni
Non sono stati effettuati studi d’interazione.
Zalmoxis: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Zalmoxis: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Zalmoxis non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
In base ai dati farmacologici relativi al medicinale, non si prevedono effetti deleteri su tali attività. È necessario tenere presente lo stato clinico del paziente e il profilo delle reazioni avverse da farmaci associate a Zalmoxis per valutare la capacità del paziente di eseguire compiti che richiedano discernimento, abilità motorie o cognitive.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco