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Idroclorotiazide (HCT) e Diuretici Tiazidici

(Tratto da "Le basi farmacologiche della terapia" - Goodman & Gilman - McGraw-Hill XI Ed.)

Generalità
Cenni storici
Chimica
Meccanismo e sito d'azione
Effetti sull'escrezione urinaria
Effetti sull'emodinamica renale
Altre azioni
Assorbimento ed eliminazione
Tossicità, effetti collaterali, controindicazioni e interazioni farmacologiche
Usi terapeutici

 

Generalità

formula idroclorotiazide

L' Idroclorotiazide è un diuretico tiazidico della classe delle benzotiazidi, che agisce come inibitore del simporto Na+-Cl-. Per "simporto" si intende un meccanismo di trasporto attivo secondario di sostanze attraverso la membrana del tubulo renale in cui i soluti vengono trasportati nella stessa direzione.

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Cenni storici

Le benzotiazidi furono sintetizzate con l'intenzione di aumentare la potenza degli inibitori dell' anidrasi carbonica. Ciò nonostante, a differenza degli inibitori dell'anidrasi carbonica, che stimolano principalmente l'escrezione di NaHC03, le benzotiazidi si dimostrarono in grado di stimolare l' escrezionedi NaCl. Si è accertato che questo effetto è indipendente dall'inibizione dell'enzima.

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Chimica

Gli inibitori del simporto Na+-Cl- sono sulfonamidi e molti sono analoghi della l,1-diossi-1,2,4-benzotiadiazina. Poiché in origine gli inibitori del simporto Na+-Cl- erano derivati della benzotiadiazina, i diuretici di questa classe hanno preso il nome di diuretici tiazidici.
In seguito sono stati sviluppati farmaci che hanno un'azione similea quella dei diuretici tiazidici pur non essendo tiazidi; tali diureticisono definiti tiazido-simili.

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Meccanismo e sito d'azione

I diuretici tiazidici inibiscono il trasporto di NaCl a livello del tubulo contorto distale. Il tubulo contorto distale esprime siti di legame per i tiazidici ed è riconosciuto come il principale sito d'azione dei diuretici tiazidici, mentre il tubulo prossimale potrebbe rappresentare quello secondario.

Come in altri segmenti del nefrone, il trasporto è potenziato da una pompa del sodio localizzata nella membrana basolaterale. L'energia libera del gradiente elettrochimico per il Na+ è sfruttata, a livello della membrana luminale, da un simporto Na+-Cl-che sposta il Cl- all'interno della cellula contro gradiente elettrochimico. Il Cl- esce poi, passivamente, attraverso appositi canali posti nella membrana basolaterale.

I diuretici tiazidici inibiscono il simporto Na+-Cl-. A tale proposito il legame di Na+ o di Cl- alla proteina responsabile del simporto modifica l'inibizione della stessa indotta dai tiazidici, suggerendo che il sito di legame dei diuretici tiazidici sia in grado di legare anche Na+ e Cl- o che venga alterato dalla presenza di questi ioni(Monroy et al., 2000).

La proteina responsabile del simporto nell'uomo è formata da una sequenzadi 1021 aminoacidi, possiede 12 domini transmembrana e 2 estremità intracellulari idrofiliche, carbossi- e aminoterminale, e mappa sul cromosoma 16q13. Il symporter Na+-Cl- (detto ENCC1 o TSC) è espresso principalmente nel rene (Chang et al., 1996) ed è localizzato nella membrana apicale delle cellule epiteliali del tubulo contorto distale (Bachmann et al.,1995; Obermiiller et al., 1995; Plotkin et al., 1996).

L'espressione della proteina responsabile del simporto Na+-Cl- è regolata dall'aldosterone(Velazquez et al., 1996; Kim et al., 1998; Bostonjoglo et al., 1998). Mutazioni del symporter N a+-Cl- causano una forma di alcalosi ipokaliemica ereditaria chiamata sindrome di Gitelman (Simon e Lifton, 1998).

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Effetti sull'escrezione urinaria

Come suggerito dal loro meccanismo d'azione, gli inibitori del simporto Na+-Cl- aumentano l'escrezione di Na+ e Cl-. Tuttavia, i tiazidici hanno soltanto un'efficacia moderata (l'escrezione massima del carico filtrato di Na+ è pari solo al 5%), poiché circa il 90% del carico filtrato è riassorbito prima di raggiungere il tubulo contorto distale. Alcuni diuretici tiazidici sono deboli inibitori dell' anidrasicarbonica, un'azione che aumenta l'escrezione di HC03- e di fosfato e che, probabilmente, rende conto della loro debole azione a livello del tubulo contorto prossimale.

Come gli inibitori del simporto Na+-K+-2Cl-, gli inibitori del simporto Na+-Cl- aumentano l'escrezione di K+ e di acidi titolabili. La somministrazione acuta dei tiazidici fa aumentare l'escrezione di acido urico. Tuttavia, l'escrezione di questa sostanza diminuisce nei trattamenti a lungo termine.

Gli effetti in fase acuta degli inibitori del simporto Na+-Cl- sull'escrezione di Ca2+ sono variabili; nella terapia cronica i diuretici tiazidici riducono l'escrezione di questo ione. Il meccanismo prevede sia un aumento del riassorbimento prossimale, che porta a deplezione di volume, sia un'azione diretta dei diuretici tiazidici nel determinare l'aumento del riassorbimento di Ca2+ nel tubulo contorto distale.

In tale contesto, l'inibizione del simporto Na+-Cl- a livello della membrana luminale determina una riduzione del contenuto di Na+ intracellulare e, di conseguenza, un aumento della fuoriuscita di Ca2+ dalla membrana basolaterale per accelerazione dello scambio Na+/Ca2+ (Friedman and Bushinsky, 1999).

I tiazidici possono provocare una lieve forma di magnesiuria mediante un meccanismo poco chiaro e vi è sempre maggiore consapevolezza della possibilità che l'uso prolungato di questi farmaci possa causare una carenza di magnesio, soprattutto nei pazienti anziani (Wilcox, 1999). Poiché gli inibitori del simporto Na+-Cl- inibiscono il trasporto nel tratto corticale diluente, questi farmaci attenuano la capacità del rene di produrre urina diluita durante la diuresi da acqua. Tuttavia, dal momento che il tubulo contorto distale non partecipa alla generazione dell'ipertonia midollare, i diuretici tiazidici non alterano la produzione di urina concentrata in situazioni di carenza idrica.

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Effetti sull'emodinamica renale

Gli inibitori del simportoNa+-Cl- generalmente non influenzano il flusso ematico renale e riducono in modo variabile la velocità di filtrazione glomerulare a causa di una maggiore pressione intratubulare.
Poiché i diuretici tiazidici agiscono a valle della macula densa, influenzano poco o per nulla il feedback tubulo-glomerulare.

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Altre azioni

I diuretici tiazidici possono inibire le fosfodiesterasi dei nucleotidi ciclici, il consumo mitocondriale di ossigeno e la captazione renale di acidi grassi; tuttavia, questi effetti non hanno rilevanza clinica.

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Assorbimento ed eliminazione

L' Idroclorotiazide rispetto a tutti gli altri diuretici tiazidici, ha una Potenza Relativa di 1, una Disponibilità Orale di circa il 70%, un tempo di Emivita Plasmatica di circa 2,5 ore e viene eliminata per via renale.

Poiché i tiazidici devono giungere al lume del tubulo per inibire il simporto Na+-Cl-, farmaci come il probenecid possono ridurre la risposta a questi diuretici competendo per il trasporto nel tubulo prossimale. Ciò nonostante, il legame alle proteine plasmatiche è molto variabile tra i diversi tiazidici e questo parametro determina il contributo fornito dalla filtrazione al rilascio di un determinato tiazidico nel tubulo.

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Tossicità, effetti collaterali, controindicazioni e interazioni farmacologiche.

I diuretici tiazidici causano raramente effetti collaterali neurologici (per es., vertigini, cefalea, parestesie, xantopsia e debolezza), gastroenterici (per es.,anoressia, nausea, vomito, dolori crampiformi, diarrea, stipsi, colecistite e pancreatite), ematologici (per es., discrasie ematiche) e dermatologici (per es., fotosensibilità e rash cutaneo).

L'incidenza di disfunzione erettile è più elevata con gli inibitori del simporto Na+-Cl- rispetto ad altri agenti antipertensivi (per es., beta-bloccanti, calcio-antagonisti, inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina e antagonisti dei recettori a1), ma si mantiene su livelli accettabili (Grimmet al., 1997).

Gli effetti collaterali più gravi dei tiazidici sono correlati ad anomalie del bilancio idro-salino. Queste comprendono deplezione del volume extracellulare, ipotensione, ipokaliemia, iponatriemia, alcalosi metabolica, ipomagnesiemia, ipercalcemiae iperuricemia.

I diuretici tiazidici hanno provocato casi di iponatriemia fatale o quasi fatale e alcuni pazienti sono ripetutamente a rischio di iponatriemia quando riprendono il trattamento con questi farmaci.

I diuretici tiazidici riducono anche la tolleranza al glucosio e un diabete mellito latente può manifestarsi durante la terapia. Il meccanismo dell'intolleranza al glucosio non è completamente chiaro, ma sembra basarsi su una minore secrezione di insulina e su alterazioni del metabolismo glucidico. L'iperglicemia può essere correlata in qualche misura alla deplezione di K+, poiché l'iperglicemia è ridotta se si somministra K+ con il diuretico (Wilcox, 1999). Oltre a contribuire all'iperglicemia, l'ipokaliemia indotta dai tiazidici compromette l'effetto antipertensivo (Wilcox, 1999) e la protezione cardiovascolare (Franse et al., 2000) operata dai tiazidici nei pazienti con ipertensione.

I diuretici tiazidici possono anche determinare un aumento dei livelli plasmatici di colesterolo LDL, di colesterolo totale e di trigliceridi totali.

Questi farmaci sono controindicati nei soggetti con ipersensibilità ai sulfamidici.

Per quanto riguarda le interazioni tra farmaci, i diuretici tiazidici possono ridurre gli effetti degli anticoagulanti, degli uricosurici utilizzati nel trattamento della gotta, delle sulfonilureee dell'insulina, mentre possono potenziare gli effetti degli anestetici, del diazossido, dei glicosidi digitalici, del litio, dei diuretici dell'ansa e della vitamina D.

L'efficacia dei diuretici tiazidici viene ridotta dai FANS (sia dagliinibitori non selettivi sia dagli inibitori selettivi della COX-2) e dagli agenti che sequestrano gli acidi biliari (che causano riduzione dell'assorbimento dei tiazidici). L' amfotericina B e i corticosteroidi aumentano il rischio di ipokaliemia associato ai diuretici tiazidici.

Un'interazione farmacologica potenzialmente letale edegna di particolare attenzione è quella tra diuretici tiazidici e chinidina (Roden, 1993). L'allungamento dell'intervallo QT indotto dalla chinidina può portare allo sviluppo di una tachicardia ventricolare polimorfa (torsione di punta) dovuta all'induzione precoce di attività elettrica dopo la depolarizzazione (vedi Cap. 34). Anche se normalmente letorsioni di punta si risolvono spontaneamente, esse possono peggiorare fino a trasformarsi in fibrillazioni ventricolari fatali. L'ipokaliemia aumenta il rischio di torsioni dipunta indotte da chinidina e i diuretici tiazidici provocano ipokaliemia. L'ipokaliemia indotta dai diuretici tiazidici può rendere conto dei molti casi di torsioni di punta indotti dalla chinidina.

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Usi terapeutici

I diuretici tiazidici sono utilizzati nel trattamento dell'edema associato a patologie cardiache (insufficienza cardiaca congestizia), epatiche (cirrosi epatica) e renali(sindrome nefrosica, insufficienza renale cronica e glomerulonefrite acuta). La maggior parte di questi farmaci risulta inefficace quando la GFR è inferiore a 30-40 ml/min.

I diuretici tiazidici riducono la pressione arteriosa nei pazienti ipertesi aumentando la pendenza della retta di correlazione tra la pressione renale e la natriuresi (Saito e Kimura,1996); questi farmaci sono inoltre ampiamente impiegati nel trattamento dell'ipertensione, sia da soli sia in combinazionecon altri farmaci antipertensivi (vedi Cap. 32). In quest' ambito i diuretici tiazidici sono poco costosi, hanno la stessa efficacia di altri antipertensivi e sono ben tollerati.

I tiazidici possono essere somministrati una volta al giorno, non richiedono la correzione della dose e presentano poche controindicazioni. Inoltre, questi farmaci hanno effetti additivi e sinergici quando associati ad altre classi di agenti antipertensivi.

Sebbene i tiazidici possano aumentare lievemente il rischio di morte improvvisa (Hoes e Grobbee, 1996) e di carcinoma delle cellule renali (Grossman et al., 1999), generalmente sono sicuri e in grado di ridurre la morbidità e la mortalità dovute a disturbi cardiovascolari in pazienti ipertesi.

Poiché gli effetti avversi dei tiazidici aumentano progressivamente di gravità a dosi più alte di quelle che determinano l'effetto antipertensivo massimo, per l' ipertensione dovrebbero essere prescritte solo dosi basse (Kaplan,1999). Un dosaggio comunemente utilizzato nell'ipertensioneè 25 mg al giorno di idroclorotiazide o una dose equivalente di un altro tiazidico.

Lo studio ALLHAT (ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group, 2002) ha fornito solide prove che i diuretici tiazidici sono la migliore terapia iniziale per l'ipertensione non complicata, conclusione fatta propria dalla Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluationand Treatment of High Blood Pressure (Chobanian et al.,2003).

Le preoccupazioni riguardo al rischio di sviluppo deldiabete non dovrebbero indurre i medici a evitare l'uso dei tiazidici nei pazienti ipertesi non diabetici (Gress et al.,2000).

Studi recenti suggeriscono che la risposta antipertensiva ai tiazidici è influenzata da polimorfismi dei geni dell' enzima di conversione dell'angiotensina e dell'alfa-adducina(Sciarrone et al., 2003).

I diuretici tiazidici, che riducono l'escrezione urinaria di Ca2+, sono talvolta impiegati per trattare la nefrolitiasi da calcio e possono essere utili nel trattamento dell'osteoporosi. I diuretici tiazidici sono inoltre fondamentali per il trattamento del diabete insipido nefrogeno, poiché riducono il volume urinario fino al 50%. Il meccanismo di questo effetto paradosso rimane ancora poco chiaro (Gr0nbecket al., 1998). Poiché altri alogenuri vengono escreti attraverso processi renali simili a quelli per il Cl-, i diuretici tiazidici possono essere utili per il trattamento dell'intossicazioneda Br-.

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Pagina aggiornata il: 20/09/2013