INDICAZIONI PER LA PRESCRIVIBILITÀ A CARICO DEL SSN

A. La modifica dello stile di vita (terapia medica nutrizionale, attività fisica, astensione dal fumo) rappresenta il primo step nel trattamento del diabete a qualsiasi età e in qualsiasi condizione clinica.
Il beneficio è almeno sovrapponibile a quello di un primo trattamento farmacologico ed è privo di eventi avversi.
L’intervento va periodicamente rinforzato.

B. Se la modifica dello stile di vita non è sufficiente (dopo almeno 3 mesi), il farmaco di prima scelta è la metformina, salvo controindicazioni o intolleranza.

• La tollerabilità gastrointestinale può essere migliorata con titolazione graduale e assunzione post-prandiale.
• Se la metformina è controindicata o non tollerata, possono essere usati in monoterapia tutti gli altri farmaci, scegliendo in base a caratteristiche del paziente e scheda tecnica.

C. L’obiettivo di HbA1c nel paziente trattato con farmaci non associati a ipoglicemia è generalmente < 53 mmol/mol (7.0%).
Un target più intensivo (< 48 mmol/mol, 6.5%) può essere considerato in casi selezionati.
Con farmaci che causano ipoglicemia, è opportuno mantenere HbA1c fino a 58 mmol/mol (7.5%).

D. Se la metformina (da sola o associata) non è sufficiente per raggiungere il target di HbA1c, o se è necessaria la sostituzione di un trattamento, si deve considerare l’associazione e/o sostituzione.

Farmaci da considerare preferenzialmente:

• Inibitore SGLT2* oppure agonista recettoriale GLP1* (quando non controindicati e ben tollerati) nei seguenti scenari:
  1. Paziente in prevenzione cardiovascolare secondaria
  2. Paziente in prevenzione cardiovascolare primaria con rischio CV elevato

Inibitore SGLT2* preferenziale nei seguenti scenari:

1. Paziente con malattia renale cronica (VFG < 60 mL/min e/o albuminuria)
2. Paziente con scompenso cardiaco

* Solo per i principi attivi con dimostrato beneficio clinico.

** Nel rispetto degli RCP dei singoli farmaci.

Nei pazienti dei punti 1–4, gli inibitori DPP4 e i doppi agonisti GIP/GLP1 vanno considerati quando i farmaci con beneficio clinico dimostrato sono controindicati o non tollerati.
I doppi agonisti GIP/GLP1 sono preferibili quando serve una maggiore riduzione di HbA1c o del peso corporeo.

Pazienti senza malattia renale, senza malattia cardiovascolare e non ad alto rischio:
Non ci sono evidenze sufficienti per raccomandare una classe rispetto alle altre.
La scelta deve considerare: caratteristiche individuali, tollerabilità, riduzione di HbA1c desiderata, effetto sul peso corporeo.

Definizioni utili

Prevenzione CV secondaria:

• Cardiopatia ischemica, pregresso IMA, bypass, angioplastica
• Ictus o TIA, rivascolarizzazione carotidea
• Arteriopatia periferica sintomatica

Rischio CV elevato:

• Danno vascolare aterosclerotico documentato
• Danno d’organo target
• ≥3 fattori di rischio (età >50, ipertensione, dislipidemia, obesità, fumo)

Malattia renale cronica:
VFG < 60 mL/min e/o albuminuria (micro o macro).

E. Inibitori SGLT2, agonisti GLP1, inibitori DPP4 e doppi agonisti GIP/GLP1 possono essere associati alla terapia insulinica, che rimane un’opzione in tutte le fasi del diabete tipo 2 e il trattamento di scelta nelle emergenze glicemiche.

APPROFONDIMENTI ALLA NOTA

1. Considerazioni generali

La presa in carico della persona con diabete include: terapia farmacologica, promozione dello stile di vita, educazione all’autogestione, valutazione clinica periodica e prevenzione delle complicanze.
La valutazione delle complicanze croniche deve essere effettuata almeno annualmente.

È essenziale un percorso diagnostico-terapeutico-assistenziale integrato tra diabetologia e medicina generale.

Emoglobina glicata (HbA1c)

La glicemia e l’HbA1c devono essere mantenute entro livelli appropriati per ridurre complicanze acute e croniche.
L’HbA1c è il parametro principale per valutare il controllo glicemico.

La valutazione dell’HbA1c deve essere effettuata:

• almeno 2 volte l’anno
• ogni 3 mesi se la terapia è stata modificata o il target non è raggiunto

Condizioni che interferiscono con l’attendibilità dell’HbA1c: emoglobinopatie, anemia, trasfusioni recenti, emorragie, ipertrigliceridemia marcata, alcolismo.

L’automonitoraggio della glicemia capillare fornisce informazioni complementari e deve essere personalizzato.

Riduzione dell’HbA1c con le diverse classi

In add-on alla metformina:

• SGLT2i: riduzione media 0.4–0.8%
• DPP4i: riduzione media 0.5–0.6%
• GLP1-RA: riduzione media 0.5–1.5% (più marcata per quelli a lunga durata)
• Tirzepatide: riduzione 2–2.5%

Ruolo della metformina

La metformina è il primo farmaco ad aver dimostrato riduzione della mortalità cardiovascolare nei pazienti sovrappeso/obesi.
È raccomandata come prima linea.

La prescrizione di un secondo farmaco con beneficio clinico è da considerare solo se HbA1c non è a target.

La scelta del farmaco da associare deve considerare:

• riduzione di HbA1c desiderata
• effetto sul peso corporeo
• rischio di ipoglicemia
• profilo di tollerabilità

Nei pazienti anziani (>75 anni) ci sono meno dati di sicurezza ed efficacia (eccetto DPP4i).

A parità di beneficio/rischio, va scelta l’opzione più economicamente vantaggiosa.

2. Sintesi delle principali evidenze in soggetti con malattia cardiovascolare e/o malattia renale cronica

Benefici cardiovascolari di inibitori del SGLT2 e agonisti recettoriali GLP1

Diversi studi clinici randomizzati hanno dimostrato che gli inibitori del SGLT2 e gli agonisti recettoriali GLP1 riducono gli eventi cardiovascolari maggiori e la mortalità cardiovascolare nei pazienti con malattia cardiovascolare accertata o multipli fattori di rischio.

Inibitori SGLT2 (es.
canagliflozin,
dapagliflozin,
empagliflozin)
mostrano un effetto particolarmente marcato sulla riduzione delle ospedalizzazioni per scompenso cardiaco (HR 0.68; NNT 71 in 3 anni).

Agonisti GLP1 (es. dulaglutide, exenatide LAR,
liraglutide,
semaglutide)
mostrano un effetto più evidente sulla riduzione dell’ictus (HR 0.84).

I benefici clinici sono indipendenti dai livelli di HbA1c di partenza.

Benefici renali di inibitori del SGLT2 e agonisti recettoriali GLP1

Evidenze consistenti documentano un beneficio degli SGLT2i e, in misura minore, degli agonisti GLP1 sulla progressione del danno renale.

Studi specifici hanno dimostrato un rallentamento della progressione della malattia renale in pazienti macroalbuminurici e con VFG ridotta:

• canagliflozin: HR 0.70
• dapagliflozin: HR 0.64
• empagliflozin: HR 0.72

Inibitori del DPP4

Gli inibitori del DPP4 (es.
sitagliptin, linagliptin, saxagliptin, vildagliptin)
non mostrano benefici sugli esiti cardiovascolari né sulla progressione della malattia renale.

Per saxagliptin è stato osservato un aumento del rischio di scompenso cardiaco (RR 1.22).

Rimangono comunque farmaci con buon profilo di tollerabilità e maneggevolezza.

Doppi agonisti recettoriali GIP/GLP1

Per tirzepatide sono disponibili dati solidi sulla riduzione dell’HbA1c e del peso corporeo, ma non ancora su hard endpoint cardiovascolari.

In attesa di ulteriori evidenze, i doppi agonisti GIP/GLP1 sono considerati farmaci di seconda scelta nei pazienti con malattia cardiovascolare o renale, ma possono essere di prima scelta quando è necessaria una forte riduzione di HbA1c e peso corporeo.

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3. Raccomandazioni delle principali Linee Guida nazionali e internazionali

ESC/EASD 2019

Linee guida disponibili su:
https://www.escardio.org/Guidelines

Raccomandano l’uso di SGLT2i o GLP1-RA nei pazienti con:

• malattia cardiovascolare accertata (ASCVD)
• alto o molto alto rischio cardiovascolare

Indipendentemente da:

• livelli di HbA1c
• uso di metformina

Nei pazienti a rischio moderato, la metformina rimane la prima scelta.

ADA/EASD 2022 Consensus Report

Documento disponibile su:
https://diabetesjournals.org/care

Conferma HbA1c ≤ 53 mmol/mol (7%) come obiettivo ragionevole, adattabile in base a:

• età
• fragilità
• comorbilità
• rischio di ipoglicemia

Raccomanda SGLT2i e GLP1-RA in caso di:

• scompenso cardiaco
• malattia renale cronica
• malattia cardiovascolare accertata
• multipli fattori di rischio

AACE 2022

Linee guida disponibili su:
https://www.aace.com

Raccomandano HbA1c ≤ 6.5% se raggiungibile in sicurezza.
Valori 7–8% per pazienti fragili o con comorbilità.

Indipendentemente dal controllo glicemico, raccomandano SGLT2i o GLP1-RA in caso di:

• ASCVD
• alto rischio cardiovascolare
• scompenso cardiaco
• ictus
• malattia renale cronica

KDIGO 2022

Linee guida disponibili su:
https://kdigo.org

Per diabete + malattia renale cronica:

• Prima linea: metformina + SGLT2i se VFG ≥ 30 mL/min
• Se VFG < 30: sospendere metformina, continuare SGLT2i fino a 20 mL/min
• Se serve ulteriore controllo glicemico: preferire GLP1-RA a lunga durata

ADA 2023

Standards of Care disponibili su:
https://diabetesjournals.org/care

Raccomandano SGLT2i e GLP1-RA in:

• ASCVD
• multipli fattori di rischio
• scompenso cardiaco
• malattia renale cronica

Indipendentemente da:

• HbA1c basale
• target glicemico
• uso di metformina

Nel 2023 viene aggiunta tirzepatide tra le opzioni ad alta efficacia per riduzione di HbA1c e peso corporeo.

AMD/SID 2023

Linee guida italiane disponibili su:
https://www.siditalia.it

Identificano 3 categorie di pazienti:

1. Senza eventi CV o scompenso, eGFR ≥ 60 → prima scelta metformina; seconda scelta SGLT2i o GLP1-RA
2. Con eventi CV → prima scelta metformina + SGLT2i + GLP1-RA
3. Con scompenso cardiaco → prima scelta SGLT2i

Gli inibitori DPP4 sono considerati farmaci di seconda o terza scelta.

Tabella A – Conversione HbA1c e glicemia media stimata

Tabella A. Conversione HbA1c e glicemia media stimata

HbA1c (%)	HbA1c (mmol/mol)	Glicemia media (mg/dL)
5.0	31	97
5.5	37	112
6.0	42	126
6.5	48	140
7.0	53	154
7.5	58	168
8.0	64	183
8.5	69	198
9.0	75	212
9.5	80	226
10.0	86	240

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Figura 1 – Definizione di malattia renale cronica (MRC) e insufficienza renale cronica (IRC)

KDIGO (2013). Summary of Recommendation Statements. Kidney International Supplements, 3(1), 5–14.				Categorie di albuminuria
				A1	A2	A3
				Normale o poco aumentata	Moderatamente aumentata	Severamente aumentata
				< 30 mg/g	30–300 mg/g	> 300 mg/g
Categorie di VFG (mL/min/1,73 m²)	G1	Normale	≥ 90
	G2	Lievemente ridotta	60–89
	G3a	Da lievemente a moderatamente ridotta	45–59
	G3b	Da moderatamente a severamente ridotta	30–44
	G4	Severamente ridotta	15–29
	G5	Uremia terminale	< 15

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Stadiazione della malattia renale cronica (MRC)

La MRC si divide in 5 stadi clinici progressivi, basati su:

• albuminuria
• velocità di filtrazione glomerulare (VFG)

Stadi 1–2: alterazioni urinarie (proteinuria/ematuria), spesso asintomatiche, VFG normale o lievemente ridotta.

Stadi 3a–3b: insufficienza renale cronica (IRC) con VFG < 60 mL/min. Possibile proteinuria variabile.
Compaiono alterazioni metaboliche rilevabili con esami di laboratorio.

Stadi 4–5: IRC severa (VFG < 30 mL/min).
Complicanze cliniche evidenti e rischio elevato di mortalità, soprattutto cardiovascolare.

Bibliografia