Cinryze 500 unità polvere e solvente per soluzione iniett (Proteina Del Plasma Umano Antiangioedema): sicurezza e modo d’azione
Cinryze 500 unità polvere e solvente per soluzione iniett (Proteina Del Plasma Umano Antiangioedema) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Trattamento e prevenzione pre-procedura di attacchi di angioedema in adulti, adolescenti e bambini (a partire dai 2 anni di età) con angioedema ereditario (AEE).
Prevenzione di routine di attacchi di angioedema in adulti, adolescenti e bambini (a partire dai 6 anni di età) con attacchi severi e ricorrenti di angioedema ereditario (AEE), intolleranti o insufficientemente protetti dai trattamenti di prevenzione orali, o in pazienti non adeguatamente gestiti con il trattamento acuto ripetuto.
Cinryze 500 unità polvere e solvente per soluzione iniett: come funziona?
Ma come funziona Cinryze 500 unità polvere e solvente per soluzione iniett? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Cinryze 500 unità polvere e solvente per soluzione iniett
Categoria farmacoterapeutica: farmaci usati nell’angioedema ereditario, C1 inibitore, derivato dal plasma, codice ATC: B06AC01.
Meccanismo d’azione
Il C1 inibitore è un membro della superfamiglia di proteine di inibitori delle serin proteasi, o serpine. La principale funzione delle serpine è regolare l’attività delle serin proteasi. Il C1 inibitore è una glicoproteina a catena singola presente nel plasma che, nello stato maturo, consiste di 478 aminoacidi dal peso molecolare apparente di 105 kD.
Il C1 inibitore inibisce il sistema del complemento legando C1r e C1s, due delle sottounità di enzimi attivi del primo componente del sistema del complemento (C1) nella via classica, nonché alle serin proteasi associate alla lectina legante il mannosio nella via della lectina. Il substrato primario dell’enzima C1 attivato è C4; il C1 non inibito produce una diminuzione dei livelli di C4. Il C1 è il più importante inibitore dell’attivazione da contatto e regola il sistema di contatto e la via di coagulazione intrinseca, legandosi a e inattivando la callicreina e il fattore XIIa. Poiché queste vie fanno parte delle cascate di amplificazione enzimatica, senza il C1 inibitore, l’attivazione spontanea o innescata di queste vie può portare ad attivazione incontrastata e a gonfiore.
Effetti farmacodinamici
Negli studi clinici, la somministrazione endovenosa di Cinryze ha prodotto un aumento significativo dei livelli sistemici di C1 inibitore antigenico e funzionale, entro 1 ora dalla somministrazione. La somministrazione di C1 inibitore aumenta i livelli sierici del C1 inibitore e ripristina temporaneamente la naturale regolazione dei sistemi di contatto, complemento e fibrinolitico, controllando così il gonfiore o la tendenza al gonfiore.
Bassi livelli sierici di C4 sono spesso correlati ad attacchi di AEE. Il trattamento con Cinryze ha prodotto un innalzamento dei livelli di C4 a 12 ore. Vi è stata una differenza statisticamente significativa (p=0,0017) nelle variazioni dei valori medi rispetto al basale tra i gruppi di trattamento, a 12 ore, dimostrando l’associazione fra trattamento con Cinryze e aumento dell’attività di C4 (Cinryze
+ 2,9 mg/dl vs. placebo + 0,1 mg/dl).
Efficacia e sicurezza clinica
I dati di due studi randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo (LEVP 2005-1/A e
LEVP 2005-1/B), di due studi in aperto (LEVP 2006-1 e LEVP 2006-4) e di 2 studi clinici su pazienti
pediatrici (0624-203 e 0624-301) hanno dimostrato l’efficacia di Cinryze nel trattamento e nella prevenzione degli attacchi di angioedema in soggetti con AEE.
Cinryze per il trattamento degli attacchi di AEE
Lo studio LEVP 2005-1/A ha utilizzato un disegno randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, a gruppi paralleli; sono stati randomizzati 71 soggetti con attacchi di AEE acuti (36 Cinryze, 35 placebo). Lo studio ha dimostrato che il trattamento con Cinryze entro 4 ore dall’insorgenza di un attacco di AEE ha prodotto una riduzione di più di 2 volte del tempo richiesto per l’inizio del sollievo inequivocabile del sintomo caratteristico dell’attacco di AEE, rispetto al placebo (mediana 2 ore per Cinryze vs. >4 ore per il placebo, p=0,048). Il trattamento con Cinryze ha inoltre prodotto una riduzione di oltre 2 volte del tempo richiesto per la completa risoluzione dell’attacco di AEE, rispetto al placebo (mediana 12,3 ore vs. 31,6 ore, p=0,001). La percentuale di soggetti con inizio di sollievo inequivocabile del sintomo caratteristico entro 4 ore dalla somministrazione è risultata del 60% per Cinryze e del 42% per il placebo (p=0,062). Fra i 15 soggetti trattati con Cinryze in aperto per attacchi di AEE laringei, nessuno ha richiesto intubazione.
Nello studio in aperto LEVP 2006-1, 101 soggetti sono stati trattati per un totale di 609 attacchi di AEE acuti (mediana 3 attacchi per soggetto; intervallo: 1-57). Entro 4 ore dalla somministrazione di Cinryze, nell’87% degli attacchi si è raggiunto il sollievo inequivocabile del sintomo caratteristico. Per il 95% degli attacchi, è stato osservato un sollievo clinico e/o i soggetti sono stati dimessi entro 4 ore. Per i soggetti con >1 attacco, la percentuale di attacchi che hanno risposto entro 4 ore dalla somministrazione di Cinryze e il tempo alla risposta sono risultati paragonabili, indipendentemente dal numero di attacchi trattati. Negli 84 attacchi di AEE laringei separati, nessuno ha richiesto intubazione dopo il trattamento con Cinryze.
Cinryze per la prevenzione di routine degli attacchi di AEE
Lo studio LEVP 2005-1/B ha utilizzato un disegno randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, in crossover; 22 soggetti sono stati valutabili per l’efficacia (randomizzati e trattati in entrambi i periodi di crossover). Lo studio ha dimostrato che la profilassi con Cinryze ha prodotto una riduzione di oltre 2 volte del numero di attacchi di AEE rispetto al placebo (media di 6,3 attacchi per Cinryze vs. 12,8 attacchi per il placebo, p<0,0001). Gli attacchi di angioedema sono stati inoltre meno gravi durante la terapia profilattica con Cinryze, rispetto al placebo (punteggio di gravità medio 1,3 vs. 1,9, ovvero una riduzione del 32%, p=0,0008), e di durata inferiore (media di 2,1 giorni vs. 3,4 giorni, ovvero una riduzione del 38%, p=0,0004). Il numero totale di giorni di gonfiore durante la terapia profilattica con Cinryze è risultato inferiore rispetto al placebo (media di 10,1 giorni vs. 29,6 giorni, ovvero una riduzione del 66%, p<0,0001). Inoltre, meno infusioni di Cinryze in aperto sono state necessarie per il trattamento degli attacchi di AEE durante la terapia con Cinryze, rispetto al placebo (media di 4,7 infusioni vs. 15,4 infusioni, ovvero una riduzione del 70%, p<0,0001).
Nello studio in aperto LEVP 2006-4, 146 soggetti hanno ricevuto Cinryze come profilassi per l’AEE per periodi compresi tra 8 giorni e circa 32 mesi (mediana 8 mesi). Prima dell’arruolamento, i soggetti riferivano un tasso di attacchi di AEE mensili mediano di 3,0 (intervallo 0,08-28,0); durante la terapia profilattica con Cinryze, questo tasso è stato dello 0,21 (intervallo: 0-4,56), e l’86% dei soggetti ha manifestato una media di ?1 attacco al mese. Per i soggetti trattati con Cinryze per via profilattica per almeno 1 anno, il tasso di attacchi mensili per soggetto è rimasto costantemente basso (0,34 attacchi al mese), rispetto ai tassi precedenti allo studio.
Cinryze per la prevenzione pre-procedura degli attacchi di AEE
Cinryze in aperto è stato somministrato nelle 24 ore precedenti, in un totale di 91 procedure mediche, odontoiatriche o chirurgiche, in tutto il programma clinico (40 procedure in bambini e 51 procedure in adulti). Per il 98% delle procedure non sono stati segnalati attacchi di AEE nelle 72 ore successive alla somministrazione di Cinryze.
Popolazione pediatrica
Fascia di età 6-11 anni:
Trattamento:
Studio LEVP 2006-1: ventidue soggetti pediatrici sono stati trattati per 121 attacchi di AEE acuto. La proporzione di attacchi di AEE che hanno raggiunto un sollievo inequivocabile del sintomo caratteristico entro 4 ore dal trattamento con Cinryze è stata paragonabile tra i 22 bambini arruolati (intervallo di età: 2-17) e gli adulti, con il sollievo ottenuto rispettivamente nell’89% e nell’86% degli attacchi.
Studio 0624-203: nove soggetti (intervallo di età: 6-11 anni) sono stati arruolati e hanno ricevuto una dose singola di Cinryze: 3 soggetti (10-25 kg) hanno ricevuto 500 unità(?); 3 soggetti (>25 kg)
1000 unità(?) e 3 soggetti (>25 kg) 1500 unità(?). In tutti i 9 soggetti (100%), il sollievo dal sintomo caratteristico è iniziato in maniera evidente entro 4 ore dall’inizio del trattamento con Cinryze.
L’intervallo mediano è risultato di 0,5 ore (intervallo: 0,25-2,5 ore): 1,25, 0,25 e 0,5 ore per i gruppi rispettivamente trattati con 500 unità(?), 1000 unità(?) e 1500 unità(?) di Cinryze. L’intervallo mediano per la risoluzione completa dell’attacco di AEE per i 9 soggetti è stato di 13,6 ore (intervallo: 1,6- 102,3 ore).
Prevenzione:
Studio LEVP 2006-4: prima dell’arruolamento, 23 bambini (intervallo di età: da 3 a 17 anni) riferivano un tasso di attacchi di AEE mensili mediano di 3,0 (intervallo 0,5-28,0). Nello studio, durante la profilassi con Cinryze (1000 unità(?) ogni 3-7 giorni; ad eccezione di un bambino di 3 anni trattato con 500 unità(?) ogni 3-7 giorni), i bambini nei vari sottogruppi d’età hanno manifestato tassi di attacchi di AEE mensili mediani di 0,4 (intervallo: 0-3,4), e l’87% dei bambini ha riferito una media di ?1 attacco al mese; questi risultati sono paragonabili a quelli osservati negli adulti.
Studio 0624-301: sei pazienti pediatrici (dai 6 agli 11 anni) sono stati arruolati e randomizzati a ricevere Cinryze due volte alla settimana per 12 settimane in 2 sequenze di trattamento
(500/1000 unità(?) o 1000/500 unità(?)). Entrambe le dosi hanno permesso di ottenere una riduzione simile della frequenza degli attacchi e hanno dimostrato un beneficio clinico in termini di gravità, durata e necessità di trattamento acuto degli attacchi.
Fascia di età <6 anni:
Nei tre soggetti di età inferiore ai 6 anni, la somministrazione di Cinryze (500 unità(?) o 1000 unità(?)) è stata associata a un aumento dei livelli di C1 INH,dell’efficacia clinica nel trattamento acuto e nella prevenzione degli attacchi. Complessivamente, le somministrazioni di Cinryze sono state ben tollerate.
In tutti gli studi, la somministrazione di Cinryze ha prodotto un aumento dei livelli di C1 inibitore antigenico e funzionale dopo l’infusione, rispetto ai valori di pre-infusione, sia nei bambini sia negli adulti.
Cinryze 500 unità polvere e solvente per soluzione iniett: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Cinryze 500 unità polvere e solvente per soluzione iniett, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Cinryze 500 unità polvere e solvente per soluzione iniett
Uno studio di farmacocinetica randomizzato, a gruppi paralleli, in aperto con Cinryze è stato condotto in soggetti con AEE asintomatico. I soggetti sono stati trattati con un’unica dose endovenosa di
1000 unità(?), oppure con una dose da 1000 unità(?) seguita da una seconda dose di 1000 unità(?),
60 minuti dopo. I parametri di farmacocinetica medi per il C1 inibitore funzionale, derivati dai dati di concentrazione corretti per il basale, sono presentati nella Tabella 2.
Tabella 2. Parametri di farmacocinetica medi del C1 inibitore funzionale, dopo somministrazione di Cinryze
| Parametri | Dose singola (1000 unità*) |
Dose doppia (dose da 1000 unità seguita da una seconda dose di 1000 unità 60 minuti dopo) |
|---|---|---|
| Cbasale (U/ml) | 0,31 ± 0,20 (n = 12) | 0,33 ± 0,20 (n = 12) |
| Cmax (U/ml) | 0,68 ± 0,08 (n = 12) | 0,85 ± 0,12 (n = 13) |
| Cmax corretta per il basale (U/ml) | 0,37 ± 0,15 (n=12) | 0,51 ± 0,19 (n=12) |
| tmax (h) [mediana (intervallo)] | [1,2 (0,3 – 26,0)] (n = 12) | [2,2 (1,0 – 7,5)] (n = 13) |
| AUC(0-t) (U*h/ml) | 74,5 ± 30,3 (n = 12) | 95,9 ± 19,6 (n = 13) |
| AUC(0-t) corretta per il basale (U*h/ml) | 24,5 ± 19,1 (n=12) | 39,1 ± 20,0 (n=12) |
| Clearance (ml/min) | 0,85 ± 1,07 (n = 7) | 1,17 ± 0,78 (n = 9) |
| Emivita di eliminazione (h) | 56 ± 35 (n = 7) | 62 ± 38 (n = 9) |
n = numero di soggetti valutati.
* I valori di potenza assegnati storicamente sono espressi in unità interne (U).
Dopo la somministrazione endovenosa di una dose singola di Cinryze a soggetti con AEE, la concentrazione sierica di C1 inibitore funzionale è raddoppiata entro 1-2 ore. La concentrazione sierica massima (Cmax) e l’area sotto la curva concentrazione sierica-tempo (AUC) sembravano aumentare dalla dose singola alla dose doppia, anche se l’aumento non è stato proporzionale alla dose. L’emivita di eliminazione media del C1 inibitore funzionale, dopo somministrazione di Cinryze, è stata di 56 ore per una dose singola e di 62 ore per la dose doppia.
Popolazione pediatrica
L’attività del C1 inibitore funzionale è stata misurata nei bambini nei due studi in aperto (vedere paragrafo 5.1). Gli aumenti medi rispetto al basale dell’attività del C1 inibitore funzionale, misurata 1 ora dopo la somministrazione nei bambini da 2 a <18 anni di età, variava dal 20% all’88% nello Studio LEVP 2006-1 (trattamento) e dal 22% al 46% nello Studio LEVP 2006-4 (prevenzione), in confronto a, rispettivamente, 21%-66% e 25%-32% negli adulti. Due ulteriori studi hanno valutato i livelli plasmatici nei bambini (intervallo di età: 6-11 anni).
Nello studio 624-203, sono stati misurati i livelli plasmatici di C1 INH antigenico e l’attività funzionale di C1 INH in 9 pazienti dopo una singola dose di Cinryze per via EV da 500 unità(?), 1000 unità(?) o 1500 unità(?) in funzione del peso corporeo (vedere paragrafo 5.1). A 1 ora e a 24 ore post-dose, i livelli di C1 INH antigenico e l’attività funzionale di C1 INH sono risultati superiori al basale.
Nello studio 0624-301, i livelli plasmatici di C1 INH antigenico e l’attività funzionale di C1 INH sono stati misurati in 6 pazienti prima e 1 ora dopo la somministrazione EV di due livelli di dose di Cinryze (500 unità(?) e 1000 unità(?)) ogni 3 o 4 giorni per 12 settimane. Entrambe le dosi di Cinryze hanno determinato livelli plasmatici rilevanti di C1 INH antigenico e attività funzionale.
Cinryze 500 unità polvere e solvente per soluzione iniett: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Cinryze 500 unità polvere e solvente per soluzione iniett agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Cinryze 500 unità polvere e solvente per soluzione iniett è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Cinryze 500 unità polvere e solvente per soluzione iniett: dati sulla sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità generale e tossicità della riproduzione. Non sono stati effettuati studi di genotossicità, poiché è improbabile che il principio attivo interagisca direttamente con il DNA o altro materiale cromosomico.
Non sono stati effettuati studi su fertilità, primo sviluppo embrionale e post-natale o cancerogenicità, perché si prevede che la somministrazione cronica negli animali sia associata allo sviluppo di anticorpi neutralizzanti alla proteina umana.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Cinryze 500 unità polvere e solvente per soluzione iniett: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Cinryze 500 unità polvere e solvente per soluzione iniett
Cinryze 500 unità polvere e solvente per soluzione iniett: interazioni
Non sono stati effettuati studi d’interazione.
Cinryze 500 unità polvere e solvente per soluzione iniett: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Cinryze 500 unità polvere e solvente per soluzione iniett: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Sulla base dei dati clinici attualmente disponibili, Cinryze altera lievemente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco