Trazimera: è un farmaco sicuro? Come funziona?

Trazimera (Trastuzumab): sicurezza e modo d’azione

Trazimera (Trastuzumab) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

Carcinoma mammario

Carcinoma mammario metastatico

Trazimera è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma mammario metastatico (MBC) HER2 positivo:

in monoterapia per il trattamento di pazienti che hanno ricevuto almeno due regimi chemioterapici per la malattia metastatica. La chemioterapia precedentemente somministrata deve aver contenuto almeno una antraciclina e un taxano, tranne nel caso in cui il paziente non sia idoneo a tali trattamenti. I pazienti positivi al recettore ormonale devono inoltre non aver risposto alla terapia ormonale, tranne nel caso in cui il paziente non sia idoneo a tali trattamenti.

in associazione al paclitaxel per il trattamento di pazienti che non sono stati sottoposti a

chemioterapia per la malattia metastatica e per i quali non è indicato il trattamento con antracicline.

in associazione al docetaxel per il trattamento di pazienti che non sono stati sottoposti a chemioterapia per la malattia metastatica.

in associazione ad un inibitore dell’aromatasi nel trattamento di pazienti in postmenopausa affetti da MBC positivo per i recettori ormonali, non precedentemente trattati con trastuzumab.

Carcinoma mammario in fase iniziale

Trazimera è indicato nel trattamento di pazienti adulti con carcinoma mammario in fase iniziale (EBC) HER2 positivo:

dopo chirurgia, chemioterapia (neoadiuvante o adiuvante) e radioterapia (se applicabile) (vedere paragrafo 5.1)

dopo chemioterapia adiuvante con doxorubicina e ciclofosfamide, in associazione a paclitaxel o docetaxel.

in associazione a chemioterapia adiuvante con docetaxel e carboplatino.

in associazione a chemioterapia neoadiuvante, seguito da terapia con Trazimera adiuvante, nella malattia localmente avanzata (inclusa la forma infiammatoria) o in tumori di diametro > 2 cm (vedere paragrafì 4.4 e 5.1).

Trazimera deve essere utilizzato soltanto in pazienti con carcinoma mammario metastatico o in fase iniziale i cui tumori presentano iperespressione di HER2 o amplificazione del gene HER2 come determinato mediante un test accurato e convalidato (vedere paragrafì 4.4 e 5.1).

Carcinoma gastrico metastatico

Trazimera in associazione a capecitabina o 5-fluorouracile e cisplatino è indicato nel trattamento di pazienti adulti con adenocarcinoma metastatico dello stomaco o della giunzione gastroesofagea HER2 positivo, che non siano stati precedentemente sottoposti a trattamento antitumorale per la malattia metastatica.

Trazimera deve essere somministrato soltanto a pazienti con carcinoma gastrico metastatico (MGC) i cui tumori presentano iperespressione di HER2, definita come un risultato IHC2+ e confermata da un risultato SISH o FISH, o definita come un risultato IHC3+. Devono essere utilizzati metodi di determinazione accurati e convalidati (vedere paragrafì 4.4 e 5.1).

Trazimera: come funziona?

Ma come funziona Trazimera? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Trazimera

Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici, anticorpi monoclonali, codice ATC: L01XC03

Trazimera è un medicinale biosimilare. Informazioni dettagliate sono disponibili sul sito web della Agenzia europea dei medicinali: http://www.ema.europa.eu.

Trastuzumab è un anticorpo monoclonale IgG1 umanizzato ricombinante contro il recettore 2 del fattore di crescita epiteliale umano (HER2). L’iperespressione di HER2 si osserva nel 20%-30% dei tumori mammari primari. Studi sui tassi di positività di HER2 nel carcinoma gastrico (GC) rilevati attraverso immunoistochimica (IHC) e ibridazione in situ fluorescente (FISH) o ibridazione in situ cromogenica (CISH) hanno dimostrato che vi è un’ampia variabilità di positività HER2 in un intervallo da 6,8% a 34,0% per l’IHC e da 7,1% a 42,6% per la FISH. Studi svolti indicano che i pazienti affetti da tumore mammario con iperespressione di HER2 hanno una sopravvivenza libera da malattia più breve rispetto ai pazienti affetti da tumore senza iperespressione di HER2. Il dominio extracellulare del recettore (ECD, p105) può essere rilasciato nel flusso sanguigno e misurato nei campioni di siero.

Meccanismo d’azione

Trastuzumab si lega con un’elevata affinità e specificità al subdominio IV, una regione perimembranosa del dominio extracellulare di HER2. Il legame di trastuzumab con HER2 inibisce la segnalazione ligando- indipendente di HER2 e impedisce il clivaggio proteolitico del suo dominio extracellulare, un meccanismo di attivazione di HER2. Conseguentemente, il trastuzumab ha dimostrato, sia in vitro che nell’animale, di essere in grado di inibire la proliferazione delle cellule tumorali umane che iperesprimono HER2. Inoltre il trastuzumab è un potente mediatore della citotossicità anticorpo dipendente cellulo-mediata (ADCC). In vitro la ADCC mediata da trastuzumab ha dimostrato di essere esercitata in maniera preferenziale sulle cellule tumorali con iperespressione di HER2, rispetto alle cellule tumorali che non iperesprimono HER2.

Individuazione del?iperespressione di HER2 o dell’amplificazione del gene HER2

Individuazione dell’iperespressione di HER2 o dell’amplificazione del gene HER2 nel carcinoma mammario

Trastuzumab deve essere utilizzato soltanto nei pazienti affetti da tumore con iperespressione di HER2 o con amplificazione del gene HER2 come determinato mediante un test accurato e convalidato.

L’iperespressione di HER2 deve essere individuata tramite un esame immuno-istochimico (IHC) di sezioni tumorali fissate (vedere paragrafo 4.4). L’amplificazione del gene HER2 deve essere individuata mediante ibridazione in situ tramite fluorescenza (FISH) o ibridazione in situ cromogenica (CISH) di sezioni tumorali fissate. Sono candidati al trattamento con Trazimera i pazienti che mostrino marcata iperespressione di HER2 con indicazione di punteggio IHC pari a 3+ o un risultato positivo nel test FISH o CISH.

Per assicurare risultati accurati e riproducibili, gli esami devono essere effettuati in laboratori specializzati e in grado di garantire la validazione delle procedure analitiche.

Il sistema raccomandato per l’assegnazione del punteggio ai modelli di marcatura IHC è quello riportato nella Tabella 2:

Tabella 2 Sistema raccomandato per l’assegnazione del punteggio ai modelli di marcatura IHC nel carcinoma mammario

Punteggio	Modello di marcatura	Valutazione della iperespressione di HER²
⁰	Nessuna marcatura o marcatura di membrana osservata in < 10% delle cellule tumorali.	Negativo
1+	Debole/appena percettibile marcatura della membrana individuata in > 10% delle cellule tumorali. Le cellule sono marcate soltanto in una	Negativo
2+	Da lieve a moderata marcatura completa della membrana individuata in > 10% delle cellule tumorali.	Equivoco
3+	Forte marcatura completa della membrana individuata in > 10% delle cellule tumorali.	Positivo

In generale, il test FISH è considerato positivo se il rapporto tra il numero di copie del gene HER2 per cellula tumorale e il numero di copie del cromosoma 17 è maggiore o uguale a 2, o se ci sono più di

4 copie del gene HER2 per cellula tumorale nel caso in cui non venga utilizzato il cromosoma 17 come riferimento.

In generale, il test CISH è considerato positivo se ci sono più di 5 copie del gene HER2 per nucleo in più del 50% delle cellule tumorali.

Per le istruzioni complete relative all’esecuzione e all’interpretazione dei test, fare riferimento ai foglietti allegati alle confezioni di test FISH e CISH convalidati. Potranno essere applicate anche le raccomandazioni ufficiali sul test HER2.

Per qualsiasi altro metodo che può essere utilizzato per valutare l’espressione della proteina o del gene HER2, le analisi devono essere effettuate esclusivamente da laboratori che garantiscono un’esecuzione ottimale di metodi convalidati. Tali metodi devono essere chiari, precisi e abbastanza accurati da dimostrare l’iperespressione di HER2, e devono essere in grado di distinguere l’iperespressione di HER2 moderata (di livello 2+) da quella elevata (di livello 3+).

Individuazione dell’iperespressione di HER2 o dell’amplificazione del gene HER2 nel carcinoma gastrico

Deve essere utilizzato esclusivamente un test accurato e convalidato per determinare l’iperespressione di HER2 o l’amplificazione del gene HER2. L’IHC è raccomandata come primo test e, nei casi in cui è richiesta anche la valutazione dell’amplificazione del gene HER2, deve essere utilizzata una tecnica di ibridazione in situ con ioni argento (SISH) oppure FISH. La tecnologia SISH è comunque raccomandata per consentire la valutazione in parallelo della istologia e morfologia tumorale. Per assicurare la validazione delle procedure di valutazione e la produzione di risultati accurati e riproducibili, il test di HER2 deve essere effettuato in un laboratorio con personale addestrato.

Istruzioni complete sull’esecuzione del test e sull’interpretazione dei risultati devono essere reperite nel foglio che contiene le informazioni del prodotto, fornito con i test utilizzati per la valutazione di HER2.

Nello studio ToGA (BO18255), i pazienti i cui tumori erano IHC3+ o FISH positivi sono stati definiti come HER2-positivi e quindi inclusi nello studio. Sulla base dei risultati dello studio clinico, gli effetti positivi sono stati limitati a pazienti con più elevato livello di iperespressione della proteina HER2, definita con un punteggio pari a 3+ con IHC o pari a 2+ con IHC e un risultato positivo nel test FISH.

In uno studio di confronto tra metodologie (studio D008548) è stato osservato un alto grado di concordanza (>95%) tra le tecniche SISH e FISH per la determinazione dell’amplificazione del gene HER2 nei pazienti con tumore gastrico.

L’iperespressione di HER2 deve essere determinata con un esame immuno-istochimico (IHC) di sezioni tumorali fissate. L’amplificazione del gene HER2 deve essere individuata mediante ibridazione in situ, utilizzando SISH o FISH, su sezioni tumorali fissate.

Il sistema raccomandato per l’assegnazione del punteggio ai modelli di marcatura IHC è quello riportato nella Tabella 3:

Tabella 3 Sistema raccomandato per l’assegnazione del punteggio ai modelli di marcatura IHC nel carcinoma gastrico

Punteggio	Campione chirurgico – modello di marcatura	Campione bioptico – modello di marcatura	Valutazione della iperespressione di HER²
⁰	Nessuna reattività o reattività di membrana osservata in < 10% delle cellule tumorali	Nessuna reattività in nessuna cellula tumorale	Negativo
1+	Debole/appena percettibile reattività di membrana individuata in ? 10% delle cellule tumorali; le cellule sono reattive soltanto in una parte della membrana	Clone tumorale con reattività di membrana debole/appena percettibile, indipendentemente dalla percentuale di cellule tumorali colorate	Negativo
2+	Da lieve a moderata reattività di membrana completa, basolaterale o laterale individuata in ? 10% delle cellule tumorali	Clone tumorale con reattività di membrana da lieve a moderata, completa, basolaterale o laterale, indipendentemente dalla percentuale di cellule tumorali colorate	Equivoco
3+	Forte reattività di membrana completa, basolaterale o laterale individuata in ? 10% delle cellule tumorali	Clone tumorale con reattività di membrana forte completa, basolaterale o laterale, indipendentemente dalla percentuale di cellule tumorali colorate	Positivo

In generale, i test SISH o FISH sono considerati positivi se il rapporto tra il numero di copie del gene HER2 per cellula tumorale e il numero di copie del cromosoma 17 è maggiore o uguale a 2.

Efficacia e sicurezza clinica

Carcinoma mammario metastatico

Trastuzumab è stato utilizzato negli studi clinici in monoterapia in pazienti affetti da MBC con tumori caratterizzati dalla iperespressione di HER2 e dal fallimento di uno o più precedenti regimi chemioterapici per la malattia metastatica (trastuzumab in monoterapia).

Trastuzumab è stato utilizzato anche in associazione a paclitaxel o docetaxel nel trattamento di pazienti mai sottoposti a chemioterapia per la malattia metastatica. Pazienti pretrattati con una chemioterapia adiuvante a base di antracicline sono stati trattati con paclitaxel (175 mg/m2 somministrato in infusione della durata di 3 ore) con o senza trastuzumab. Nello studio registrativo con docetaxel (100 mg/m2 somministrati in infusione della durata di 1 ora) associato o meno a trastuzumab, il 60% dei pazienti aveva ricevuto in precedenza una chemioterapia adiuvante a base di antracicline. I pazienti sono stati trattati con trastuzumab fino alla progressione della malattia.

L’efficacia di trastuzumab in associazione a paclitaxel in pazienti non sottoposti in precedenza a terapia adiuvante con antracicline non è stata studiata. L’associazione trastuzumab più docetaxel è risultata però efficace, a prescindere che i pazienti fossero o meno stati sottoposti a precedente terapia

adiuvante con antracicline.

Il metodo utilizzato per analizzare l’iperespressione di HER2 e determinare l’idoneità dei pazienti a prendere parte agli studi clinici registrativi sull’uso di trastuzumab in monoterapia e trastuzumab più paclitaxel ha impiegato la colorazione immunoistochimica di HER2 di materiale fissato prelevato da tumori mammari, usando gli anticorpi monoclonali murini CB11 e 4D5. Tali tessuti sono stati fissati in formalina o in fissativo di Bouin. Questo metodo di saggio utilizzato negli studi clinici ed eseguito in un laboratorio centrale ha utilizzato una scala da 0 a 3+. I pazienti classificati da una colorazione 2+ o 3+ sono stati inclusi, mentre quelli con una colorazione 0 o 1+ sono stati esclusi. Più del 70% dei pazienti arruolati presentava un’iperespressione 3+. I dati acquisiti suggeriscono che gli effetti benefici sono stati maggiori nei pazienti con livelli più elevati di iperespressione di HER2 (3+).

Il principale metodo di analisi utilizzato per determinare la positività a HER2 nello studio registrativo con docetaxel, associato o meno a trastuzumab, è stato l’immunoistochimica. Una minoranza di pazienti è stata testata mediante ibridazione in situ in fluorescenza (FISH). In questo studio, l’87% dei pazienti arruolati era caratterizzato da una malattia IHC3+, e il 95% da una malattia IHC3+ e/o FISH- positiva.

Somministrazione settimanale nel carcinoma mammario metastatico

I risultati di efficacia relativi a studi condotti in monoterapia e in associazione sono riassunti nella Tabella 4:

Tabella 4 Risultati di efficacia relativi a studi condotti in monoterapia e in terapia di associazione

Parametro	Monoterapia	Terapia di associazione
	Trastuzumab¹ N=172	Trastuzumab più paclitaxel² N=68	Paclitaxel² N=77	Trastuzumab più docetaxel³ N=92	Docetaxel³ N=94
Percentuale di	18%	49%	17%	61%	34%
risposta (IC al	(13-25)	(36-61)	(9-27)	(50-71)	(25-45)
95%)
Durata mediana della risposta (mesi) (IC al 95%)	9,1 (5,6-10,3)	8,3 (7,3-8,8)	4,6 (3,7-7,4)	11,7 (9,3-15,0)	5,7 (4,6-7,6)
TTP mediano	3,2	7,1	3,0	11,7	6,1
(mesi) (IC al	(2,6-3,5)	(6,2-12,0)	(2,0-4,4)	(9,2-13,5)	(5,4-7,2)
95%)
Sopravvivenza mediana (mesi) (IC al 95%)	16,4 (12,3-n.a.)	24,8 (18,6-33,7)	17,9 (11,2-23,8)	31,2 (27,3-40,8)	22,74 (19,1-30,8)

TTP = tempo alla progressione; “n.a.” indica che non è stato possibile valutarlo o che non è stato ancora raggiunto.

Studio H0649g: sottopopolazioni di pazienti IHC3+

Studio H0648g: sottopopolazioni di pazienti IHC3+

Studio M77001: popolazione intent-to-treat, risultati a 24 mesi

Trattamento di associazione trastuzumab con anastrozolo

Trastuzumab è stato studiato in combinazione con anastrozolo per il trattamento di prima linea dei pazienti in postmenopausa con MBC iperesprimente HER2, positivo per i recettori ormonali (ad esempio recettore per gli estrogeni (ER) e/o recettore per il progesterone (PR)). La sopravvivenza libera da progressione è raddoppiata nel braccio di trattamento con trastuzumab in associazione con anastrozolo rispetto al braccio con anastrozolo da solo (4,8 mesi rispetto a 2,4 mesi). Per gli altri parametri, i miglioramenti osservati nel braccio di combinazione sono stati: risposta totale (16,5% rispetto a 6,7%), beneficio clinico (42,7% rispetto a 27,9%), tempo alla progressione (4,8 mesi rispetto a 2,4 mesi). Non si è potuta rilevare alcuna differenza tra i due bracci per quanto riguarda il tempo alla risposta e la durata della risposta. La mediana della sopravvivenza totale si è prolungata di 4,6 mesi per i pazienti nel braccio di combinazione. La differenza non è stata statisticamente significativa, comunque più della metà dei pazienti arruolati nel braccio con anastrozolo da solo sono stati trattati con un regime contenente trastuzumab dopo progressione di malattia.

Somministrazione ogni tre settimane nel carcinoma mammario metastatico

Nella Tabella 5 che segue sono riassunti i dati di efficacia relativi a studi non comparativi condotti in monoterapia e in terapia di associazione:

Tabella 5 Risultati di efficacia relativi a studi non comparativi condotti in monoterapia e in terapia di associazione

Parametro	Monoterapia		Terapia di associazione
	Trastuzumab¹ N=105	Trastuzumab² N=72	Trastuzumab più paclitaxel³ N=32	Trastuzumab più docetaxel⁴ N=110
Percentuale di risposta (IC al 95%)	24% (15-35)	27% (14-43)	59% (41-76)	73% (63-81)
Durata mediana della risposta (mesi) (IC al 95%)	10,1 (2,8-35,6)	7,9 (2,1-18,8)	10,5 (1,8-21)	13,4 (2,1-55,1)
TTP mediano (mesi) (IC al 95%)	3,4 (2,8-4,1)	7,7 (4,2-8,3)	12,2 (6,2-n.a.)	13,6 (11-16)
Sopravvivenza mediana (mesi) (IC al 95%)	n.a.	n.a.	n.a.	47,3 (32-n.a.)

TTP = tempo alla progressione; “n.a.” indica che non è stato possibile valutarlo o che non è stato ancora raggiunto.

Studio WO16229: dose di carico 8 mg/kg, seguita da 6 mg/kg ogni 3 settimane

Studio MO16982: dose di carico 6 mg/kg a settimana per 3 volte; seguita da 6 mg/kg ogni 3 settimane

Studio BO15935

Studio MO16419

Siti di progressione

La frequenza di progressione al fegato è stata significativamente ridotta nei pazienti trattati con l’associazione trastuzumab-paclitaxel rispetto al paclitaxel in monoterapia (21,8% versus 45,7%; p = 0,004). Un numero maggiore di pazienti trattati con trastuzumab e paclitaxel ha fatto rilevare una progressione a livello del sistema nervoso centrale rispetto ai pazienti trattati con paclitaxel in monoterapia (12,6% versus 6,5%; p = 0,377).

Carcinoma mammario in fase iniziale (contesto adiuvante)

Il carcinoma mammario in fase iniziale è definito come un carcinoma primario invasivo non metastatico della mammella. L’impiego di trastuzumab nel contesto della terapia adiuvante è stato analizzato in 4 ampi studi multicentrici e randomizzati:

Lo Studio BO16348 era disegnato per confrontare il trattamento con trastuzumab ogni tre settimane per uno e due anni versus la sola osservazione in pazienti con EBC HER2 positivo dopo chirurgia, chemioterapia standard e radioterapia (se applicabile). È stato inoltre eseguito un confronto tra il trattamento con trastuzumab per un anno e il trattamento con trastuzumab per due anni. Ai pazienti destinati a ricevere trastuzumab è stata somministrata una dose di carico iniziale di 8 mg/kg, seguita da 6 mg/kg ogni tre settimane per un anno o per due anni.

Gli studi NSAPB B-31 e NCCTG N9831 che comprendono un’analisi combinata erano disegnati per valutare l’utilità clinica di associare il trattamento con trastuzumab al paclitaxel dopo chemioterapia con AC; in aggiunta lo studio NCCTG N9831 ha anche valutato l’aggiunta di trastuzumab con modalità sequenziale rispetto alla chemioterapia con AC?P in pazienti con EBC HER2 positivo dopo chirurgia.

Lo studio BCIRG 006 era disegnato per valutare l’associazione del trattamento con trastuzumab a docetaxel dopo chemioterapia con AC o a docetaxel e carboplatino in pazienti con EBC HER2 positivo dopo la chirurgia.

Il carcinoma mammario in fase inziale nello studio HERA era limitato all’adenocarcinoma mammario operabile, primario, invasivo, con linfonodi ascellari positivi o linfonodi ascellari negativi, se con tumore di almeno 1 cm di diametro.

Nell’analisi congiunta degli studi NSAPB B-31 e NCCTG N9831, l’EBC era limitato a donne con carcinoma mammario operabile ad alto rischio, definito come HER2 positivo e linfonodi ascellari positivi o HER2 positivo e linfonodi ascellari negativi con caratteristiche di alto rischio (dimensione del tumore > 1 cm ed ER negativi o dimensione del tumore > 2 cm, indipendentemente dallo stato ormonale).

Nello studio BCIRG 006 l’EBC HER2 positivo era limitato a pazienti con linfonodi positivi o con linfonodi negativi ad alto rischio definiti come coinvolgimento linfonodale assente (pN0) e almeno 1 dei seguenti fattori: dimensione tumorale maggiore di 2 cm, recettori per gli estrogeni e per il progesterone negativi, grado istologico e/o nucleare 2-3 o età < 35 anni).

Nella Tabella 6 sono riassunti i risultati relativi all’efficacia emersi dallo studio BO16348 dopo un follow- up mediano di 12 mesi* e 8 anni**:

Tabella 6 Risultati di efficacia dello studio BO16348

	Follow-up mediano di 12 mesi*		Follow-up mediano di 8 anni**
Parametro	Osservazione N=1693	Trastuzumab1a nno N = 1693	Osservazione N = 1697***	Trastuzumab¹ anno N = 1702***
Sopravvivenza libera da malattia
– N. di pazienti con eventi	219 (12,9%)	127 (7,5%)	570 (33,6%)	471 (27,7%)
– N. di pazienti senza eventi	1474 (87,1%)	1566 (92,5%)	1127 (66,4%)	1231 (72,3%)
Valore di p versus osservazione	< 0,0001		< 0,0001
Hazard ratio versus osservazione	0,54		0,76
Sopravvivenza libera da recidiva
– N. di pazienti con eventi	208 (12,3%)	113 (6,7%)	506 (29,8%)	399 (23,4%)
– N. di pazienti senza eventi	1485 (87,7%)	1580 (93,3%)	1191 (70,2%)	1303 (76,6%)
Valore di p versus osservazione	< 0,0001		< 0,0001
Hazard ratio versus osservazione	0,51		0,73
Sopravvivenza libera da malattia a distanza
Sopravvivenza libera da malattia a distanza
– N. di pazienti con eventi	184 (10,9%)	⁹⁹ (5,8%)	488 (28,8%)	399 (23,4%)
– N. di pazienti senza eventi	1508 (89,1%)	1594 (94,6%)	1209 (71,2%)	1303 (76,6%)
Valore di p versus osservazione	< 0,0001		< 0,0001
Hazard ratio versus osservazione	0,50		0,76
Sopravvivenza globale (decesso)
– N. di pazienti con eventi	⁴⁰ (2,4%)	³¹ (1,8%)	350 (20,6%)	278 (16,3%)
– N. di pazienti senza eventi	1653 (97,6%)	1662 (98,2%)	1347 (79,4%)	1424 (83,7%)
Valore di p versus osservazione	0,24		0,0005
Hazard ratio versus osservazione	0,75		0,76

*L’endpoint co-primario DFS di 1 anno versus osservazione ha raggiunto il limite statistico predefinito

**Analisi finale (comprendente il crossover del 52% dei pazienti dal braccio di osservazione a trastuzumab)

***E’ presente una discrepanza del campione complessivo a causa di un esiguo numero di pazienti randomizzati dopo la data di cut-off per l’analisi di follow-up mediano di 12 mesi

I risultati dell’analisi ad interim di efficacia hanno superato il limite statistico predeterminato del protocollo per il confronto trastuzumab per 1 anno versus osservazione. Dopo un follow-up mediano di 12 mesi, l’hazard ratio (HR) per la sopravvivenza libera da malattia (DFS) era 0,54 (IC al 95% 0,44- 0,67) che si traduce in un beneficio assoluto, in termini di tasso di sopravvivenza libera da malattia a 2 anni, di 7,6 punti percentuali (85,8% rispetto a 78,2%) a favore del braccio trattato con trastuzumab.

Dopo un follow-up mediano di 8 anni è stata eseguita un’analisi finale che ha evidenziato che il trattamento con trastuzumab per un anno è associato a una riduzione del rischio del 24% rispetto alla sola osservazione (HR=0,76, IC al 95% 0,67-0,86). Ciò si traduce in un beneficio assoluto in termini di un tasso di sopravvivenza libera da progressione a 8 anni di 6,4 punti percentuali a favore del trattamento con trastuzumab per un anno.

In quest’analisi finale, il prolungamento del trattamento con trastuzumab per una durata di due anni non ha evidenziato alcun beneficio supplementare rispetto al trattamento per 1 anno [HR DFS nella popolazione intent-to-treat (ITT) di 2 anni versus 1 anno = 0,99 (IC al 95%: 0,87-1,13), valore di p = 0,90 e HR OS=0,98 (0,83-1,15); valore di p = 0,78].

Il tasso di disfunzione cardiaca asintomatica è risultato aumentato nel braccio di trattamento per 2 anni (8,1% versus 4,6% nel braccio di trattamento per 1 anno). Un numero maggiore di pazienti ha avuto almeno un evento avverso di grado 3 o 4 nel braccio di trattamento per 2 anni (20,4%) rispetto al braccio di trattamento per 1 anno (16,3%).

Negli studi NSAPB B-31 e NCCTG N9831 trastuzumab è stato somministrato in associazione con paclitaxel, dopo chemioterapia con AC.

La doxorubicina e la ciclofosfamide sono stati somministrati in concomitanza come segue:

doxorubicina in push endovenoso, 60 mg/m2, somministrato ogni 3 settimane per 4 cicli.

ciclofosfamide endovenosa, 600 mg/m2 in 30 minuti, somministrata ogni 3 settimane per 4 cicli Il paclitaxel, in combinazione con trastuzumab, è stato somministrato come segue:

paclitaxel per via endovenosa – 80 mg/m2 come infusione endovenosa continua, somministrato una volta alla settimana per 12 settimane,

paclitaxel per via endovenosa – 175 mg/m2 come infusione endovenosa continua, somministrato una volta ogni 3 settimane per 4 cicli (giorno 1 di ogni ciclo).

I risultati di efficacia della analisi combinata degli studi NSAPB B-31 e NCCTG 9831 al momento dell’analisi finale della DFS* sono riassunti nella Tabella 7. La durata mediana del follow-up era di 1,8 anni per i pazienti nel braccio AC?P e di 2,0 anni per i pazienti nel braccio AC?PH.

Tabella 7 Riassunto dei risultati di efficacia dell’analisi combinata degli studi NSABP B-31 e NCCTG 9831 al momento dell’analisi finale della DFS*

Parametro	AC?P (n=1679)	AC?PH (n=1672)	Hazard Ratio versus AC?P (95% CI) valore di p
Sopravvivenza libera da malattia N° di pazienti con evento (%)	261 (15,5)	133 (8,0)	0,48 (0,39-0,59) p<0,0001
Recidiva a distanza N° di pazienti con evento	193 (11,5)	⁹⁶ (5,7)	0,47 (0,37-0,60) p<0,0001
Decesso (evento di OS): N° di pazienti con evento	⁹² (5,5)	⁶² (3,7)	0,67 (0,48-0,92) p=0,014**

A: doxorubicina; C: ciclofosfamide; P: paclitaxel; H: trastuzumab

*Alla durata mediana del follow-up di 1,8 anni per i pazienti nel braccio AC?P e di 2,0 anni per i pazienti nel braccio AC?PH.

**Il valore di p per la OS non ha superato il limite statistico predeterminato per il confronto AC?PH versus AC?P.

Relativamente all’endopoint primario, DFS, l’aggiunta di trastuzumab alla chemioterapia con paclitaxel è risultata in una riduzione del 52% del rischio di recidiva di malattia. L’hazard ratio si traduce in un beneficio assoluto, in termini di percentuale di sopravvivenza libera da malattia a 3 anni dell’11,8% (87,2% versus 75,4%) a favore del braccio AC?PH (trastuzumab).

Nel momento di un aggiornamento sulla sicurezza, dopo un follow-up mediano di 3,5-3,8 anni, un’analisi della DFS ha riconfermato l’entità del beneficio mostrato nell’analisi finale della DFS. Nonostante il cross-over di trastuzumab nel braccio di controllo, l’aggiunta di trastuzumab alla chemioterapia con paclitaxel è risultata in una riduzione del 52% del rischio di recidiva della malattia. L’aggiunta di trastuzumab alla chemioterapia con paclitaxel è anche risultata in una riduzione del 37% del rischio di decesso.

L’analisi finale prepianificata della OS emersa dall’analisi combinata degli studi NSABP B-31 e NCCTG 9831, è stata condotta nel momento in cui si sono verificati 707 decessi (follow-up mediano di 8,3 anni nel gruppo AC?PH). Rispetto a quanto osservato con il trattamento AC?P, il trattamento con AC?PH ha determinato un miglioramento statisticamente significativo della OS (HR stratificato

= 0,64; IC al 95% [0,55-0,74]; valore di p log-rank < 0,0001). A 8 anni è stato stimato un tasso di

sopravvivenza pari all’86,9% nel braccio AC?PH e al 79,4% nel braccio AC?P, con un beneficio assoluto del 7,4% (IC al 95%: 4,9%-10,0%).

I risultati finali di OS emersi dall’analisi combinata degli studi NSABP B-31 e NCCTG 9831 sono riassunti nella Tabella 8 sottostante.

Tabella 8 Analisi finale della sopravvivenza globale emersa dall’analisi combinata degli studi NSABP B-31 e NCCTG 9831

Parametro	AC?P (n=2032)	AC?PH (n=2031)	Valore di p versus AC?P	Hazard Ratio versus AC?P (IC al 95%)
Decesso (evento di OS):
N. di pazienti con evento (%)	418 (20,6%)	289 (14,2%)	< 0,0001	0,64
				(0,55-0,74)

A: doxorubicina; C: ciclofosfamide; P: paclitaxel; H: trastuzumab

L’analisi della DFS è stata condotta anche all’analisi finale della OS emersa dall’analisi combinata degli studi NSABP B-31 e NCCTG N9831. I risultati aggiornati dell’analisi della DFS (HR stratificato

= 0,61; IC al 95% [0,54-0,69]) hanno mostrato un beneficio in termini di DFS simile a quello osservato nell’analisi definitiva primaria della DFS, nonostante il 24,8% dei pazienti del braccio AC?P abbia effettuato il crossover al trattamento con trastuzumab. A 8 anni è stato stimato un tasso di sopravvivenza libera da malattia pari al 77,2% (IC al 95%: 75,4%-79,1%) nel braccio AC?PH, con un beneficio assoluto dell’11,8% rispetto al braccio AC?P.

Nello studio BCIRG 006 trastuzumab è stato somministrato in associazione con docetaxel, dopo chemioterapia con AC (AC?DH) o in associazione con docetaxel e carboplatino (DCarbH).

Il docetaxel è stato somministrato come segue:

docetaxel per via endovenosa – 100 mg/m2 come infusione endovenosa della durata di 1 ora, somministrato ogni 3 settimane per 4 cicli (giorno 2 del primo ciclo di docetaxel, quindi giorno 1 di ogni ciclo successivo)

docetaxel per via endovenosa – 75 mg/m2 come infusione endovenosa della durata di 1 ora, somministrato ogni 3 settimane per 6 cicli (giorno 2 del primo ciclo, quindi giorno 1 di ogni ciclo successivo)

seguito da:

carboplatino – all’AUC target = 6 mg/mL/min somministrato come infusione endovenosa della durata di 30-60 minuti ripetuto ogni 3 settimane per un totale di sei cicli

Trastuzumab era somministrato una volta alla settimana in combinazione con la chemioterapia e successivamente ogni 3 settimane per un totale di 52 settimane.

I risultati di efficacia dello studio BCIRG 006 sono riassunti nelle Tabelle 9 e 10. La durata mediana del follow-up era di 2,9 anni nel braccio AC?D e di 3,0 anni in ognuno dei bracci AC?DH e DCarbH.

Tabella 9 Riassunto delle analisi di efficacia dello studio BCIRG 006 AC?D versus AC?DH

Parametro	AC?D (n=1073)	AC?DH (n=1074)	Hazard Ratio versus AC?D (95% IC) valore di p
Sopravvivenza libera da malattia N° di pazienti con evento	195	134	0,61 (0,49-0,77) p<0,0001
Recidiva a distanza
N° di pazienti con evento	144	⁹⁵	0,59 (0,46-0,77)
			p<0,0001
Decesso (evento di OS)
N° di pazienti con evento	⁸⁰	⁴⁹	0,58 (0,40-0,83)
			p=0,0024

AC?D = doxorubicina in associazione con ciclofosfamide, seguiti da docetaxel; AC?DH = doxorubicina in associazione con ciclofosfamide, seguiti da docetaxel in associazione con trastuzumab; IC = intervallo di confidenza.

Tabella 10 Riassunto delle analisi di efficacia dello studio BCIRG 006 AC?D versus DCarbH

Parametro	AC?D (n=1073)	DCarbH (n=1074)	Hazard Ratio versus AC?D (95% IC)
Sopravvivenza libera da malattia N° di pazienti con evento	195	145	0,67 (0,54-0,83) p=0,0003
Recidiva a distanza
N° di pazienti con evento	144	103	0,65 (0,50-0,84)
			p=0,0008
Decesso (evento di OS)
N° di pazienti con evento	⁸⁰	⁵⁶	0,66 (0,47-0,93)
			p=0,0182

AC?D = doxorubicina in associazione con ciclofosfamide, seguiti da docetaxel; DCarbH = docetaxel, carboplatino e trastuzumab; IC = intervallo di confidenza

Nello studio BCIRG 006 relativamente all’endpoint primario, DFS, l’hazard ratio si traduce in un beneficio assoluto, in termini di sopravvivenza libera da malattia a 3 anni, di 5,8 punti percentuali (86,7% versus 80,9%) a favore del braccio AC?DH (trastuzumab) e di 4,6 punti percentuali (85,5% versus 80,9%) a favore del braccio DCarbH (trastuzumab) rispetto a AC?D.

Nello studio BCIRG 006, 213/1075 pazienti nel braccio DCarbH (TCH), 221/1074 pazienti nel braccio AC?DH (AC?TH) e 217/1073 nel braccio AC?D (AC?T) avevano un performance status di Karnofsky ?90 (80 o 90). Non è stato osservato alcun beneficio in termini di sopravvivenza libera da malattia (DFS) in questo sottogruppo di pazienti (hazard ratio = 1,16; IC al 95% [0,73; 1,83] per il braccio DCarbH (TCH) versus AC?D (AC?T); hazard ratio 0,97; IC al 95% [0,60; 1,55] per il braccio AC?DH (AC?TH) versus AC?D).

In aggiunta è stata condotta una analisi post-hoc esplorativa sui dati derivanti dall’analisi congiunta (JA) degli studi NSABP B-31/NCCTG N9831* e dallo studio clinico BCIRG006, combinando gli eventi di DFS e quelli cardiaci sintomatici, così come riassunto nella Tabella 11:

Tabella 11 Analisi post-hoc esplorativa sui risultati derivanti dall’analisi congiunta (JA) degli studi NSABP B-31/NCCTG N9831* e dallo studio clinico BCIRG006, combinando gli eventi di DFS e quelli cardiaci sintomatici

	AC?PH (versus AC?P) (NSABP B-31 e NCCTG N9831)*	AC?DH (versus AC?D) (BCIRG 006)	DCarbH (versus AC?D) (BCIRG 006)
Analisi primaria di efficacia DFS Hazard ratios (IC 95%) valore di p	0,48 (0,39; 0,59) p<0.0001	0,61 (0,49; 0,77) p< 0.0001	0,67 (0,54; 0,83) p=0.0003
Follow up a lungo termine analisi di efficacia ** DFS Hazard ratios (IC 95%) valore di p	0,61 (0,54; 0,69) p<0,0001	0,72 (0,61; 0,85) p<0,0001	0,77 (0,65; 0,90) p=0,0011
Analisi esplorativa post-hoc con eventi di DFS e cardiaci sintomatici Follow up a lungo termine** Hazard ratios (IC 95%)	0,67 (0,60; 0,75)	0,77 (0,66; 0,90)	0,77 (0,66; 0,90)

A: doxurobicina; C: ciclosfosfamide; P: paclitaxel; D: docetaxel; Carb: carboplatino; H: trastuzumab IC = intervallo di confidenza

*Al momento dell’analisi finale della DFS. La durata mediana del follow-up è stata di 1,8 anni nel braccio AC?P e di 2,0 anni nel braccio AC?PH.

**La durata mediana del follow up a lungo termine per l’analisi congiunta degli studi clinici è stata di 8,3 anni (range: da 0,1 a 12,1) nel gruppo AC?PH e di 7,9 anni (range: da 0,0 a 12,2) nel gruppo AC?P; la durata mediana del follow up a lungo termine per lo studio BCIRG 006 è stata di 10,3 anni sia nel braccio AC?D (range: da 0,0 a 12,6) che nel braccio DCarbH (range: da 0,0 a 13,1), ed è stata di 10,4 anni (range: da 0,0 a 12,7) nel braccio AC?DH.

Carcinoma mammario in fase inziale (contesto neoadiuvante-adiuvante)

Ad oggi non sono disponibili risultati che confrontino l’efficacia di trastuzumab somministrato con la chemioterapia nel contesto adiuvante rispetto al contesto neoadiuvante/adiuvante.

Nel contesto del trattamento neoadiuvante-adiuvante, lo studio MO16432, studio clinico multicentrico, randomizzato, era disegnato per valutare l’efficacia clinica della somministrazione concomitante di trastuzumab con la chemioterapia neoadiuvante contenente sia un’antraciclina che un taxano, seguiti da trastuzumab in adiuvante, fino ad un totale di 1 anno di trattamento. Lo studio ha arruolato pazienti con nuova diagnosi di EBC localmente avanzato (stadio III) o EBC infiammatorio. Pazienti con tumori HER2+ sono stati randomizzati a ricevere chemioterapia neoadiuvante in concomitanza a trastuzumab neoadiuvante- adiuvante o chemioterapia neoadiuvante da sola.

Nello studio MO16432, trastuzumab (dose di carico di 8 mg/kg, seguiti da 6 mg/kg nel mantenimento ogni 3 settimane) è stato somministrato in concomitanza a 10 cicli di chemioterapia neoadiuvante come segue:

Doxorubicina 60 mg/m2 e paclitaxel 150 mg/m2, somministrati ogni 3 settimane per 3 cicli,

seguiti da

Paclitaxel 175 mg/m2 somministrato ogni 3 settimane per 4 cicli, seguiti da

CMF il giorno 1 e 8 ogni 4 settimane per 3 cicli,

seguiti dopo la chirurgia da

cicli aggiuntivi di trastuzumab adiuvante (al completamento di 1 anno di terapia).

I risultati di efficacia dello studio MO16432 sono riassunti nella Tabella 12. La durata mediana del follow- up nel braccio contenente trastuzumab era di 3,8 anni.

Tabella 12 Risultati di efficacia dello studio MO16432

Parametro	Chemioterapia + Trastuzumab (n=115)	Sola chemioterapia (n=116)
Sopravvivenza libera da eventi N° di pazienti con evento	⁴⁶	⁵⁹	Hazard Ratio (IC 95%) 0,65 (0,44; 0,96) p=0,0275
Risposte patologiche complete totali* (IC al 95%)	40% (31,0; 49,6)	20,7% (13,7; 29,2)	P=0,0014
Sopravvivenza globale N° di pazienti con evento	²²	³³	Hazard Ratio (IC 95%) 0,59 (0,35; 1,02) p=0,0555

* definite come l’assenza di carcinoma invasivo nella mammella e nei linfonodi ascellari

È stato stimato un beneficio assoluto di 13 punti percentuali a favore del braccio contenente trastuzumab in termini di tasso di sopravvivenza libera da eventi a 3 anni (65% versus 52%).

Carcinoma gastrico metastatico

Trastuzumab è stato studiato in uno studio randomizzato, in aperto, di fase III ToGA (BO18255) in associazione con chemioterapia verso la sola chemioterapia.

La chemioterapia è stata somministrata come segue:

capecitabina – 1000 mg/m2 per via orale due volte al giorno per 14 giorni ogni 3 settimane per 6 cicli (dalla sera del giorno 1 al mattino del giorno 15 di ogni ciclo)

5-fluorouracile per via endovenosa – 800 mg/m2/die in infusione endovenosa continua per 5 giorni, somministrato ogni 3 settimane per 6 cicli (dal giorno 1 al giorno 5 di ogni ciclo)

Ciascuno dei due farmaci è stato somministrato con:

cisplatino – 80 mg/m2 ogni 3 settimane per 6 cicli, somministrato il giorno 1 di ogni ciclo. I risultati di efficacia dello studio BO18225 sono riassunti nella Tabella 13:

Tabella 13 Risultati di efficacia dello studio BO18225

Parametro	FP N = 290	FP+H N = 294	HR (IC 95%)	Valore di p
Sopravvivenza globale, mediana mesi	11,1	13,8	0,74 (0,60-0,91)	0,0046
Sopravvivenza libera da progressione, mediana mesi	5,5	6,7	0,71 (0,59-0,85)	0,0002
Tempo alla progressione di malattia, mediana mesi	5,6	7,1	0,70 (0,58-0,85)	0,0003
Percentuale di risposte globali, %	34,5%	47,3%	1,70a (1,22 2,38)	0,0017
Durata della risposta, mediana mesi	4,8	6,9	0,54 (0,40-0,73)	< 0,0001

FP+H: fluoropirimidina/cisplatino + trastuzumab FP: fluoropirimidina/cisplatino

a Odds ratio

Sono stati arruolati nello studio pazienti non precedentemente trattati per adenocarcinoma HER2 positivo inoperabile localmente avanzato o recidivante e/o metastatico dello stomaco o della giunzione gastroesofagea, non candidati a trattamento con intento curativo. L’endpoint primario era la sopravvivenza globale, definita come il tempo dalla data di randomizzazione alla data del decesso per qualsiasi causa. Nel momento dell’analisi, un totale di 349 pazienti randomizzati erano deceduti:

182 pazienti (62,8%) nel braccio di controllo e 167 pazienti (56,8%) nel braccio di trattamento. La maggior parte dei decessi era dovuta ad eventi correlati al tumore sottostante.

L’analisi post-hoc su sottogruppi indica che gli effetti positivi del trattamento sono limitati ai tumori con livelli più elevati di proteina HER2 (IHC 2+/FISH+ o IHC 3+). La sopravvivenza globale mediana nel sottogruppo con elevati livelli di iperespressione HER2 è stata di 11,8 mesi verso 16 mesi, HR 0,65 (IC 95% 0,51-0,83) e la sopravvivenza libera da progressione è stata di 5,5 mesi verso 7,6 mesi, HR 0,64 (IC 95% 0,51-0,79) nel braccio FP verso il braccio FP+H, rispettivamente. L’HR per la sopravvivenza globale è stato 0,75 (IC 95% 0,51-1,11) nel gruppo IHC2+/FISH+ e 0,58 (IC 95% 0,41- 0,81) nel gruppo IHC3+/FISH+.

In un’analisi esplorativa di sottogruppo effettuata nello studio ToGA (BO18255), non vi è stato apparente beneficio in termini di sopravvivenza globale dovuto all’aggiunta di trastuzumab in pazienti con ECOG PS 2 al basale [HR 0,96 (IC 95% 0,51-1,79)], malattia non misurabile [HR 1,78 (IC 95%

0,87-3,66)] e localmente avanzata [HR 1,20 (IC 95% 0,29-4,97)]. Popolazione pediatrica

L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con trastuzumab in tutti i sottogruppi nella popolazione pediatrica nel carcinoma gastrico e mammario (vedere paragrafo 4.2 per le ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).

Trazimera: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Trazimera, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Trazimera

La farmacocinetica di trastuzumab è stata valutata mediante l’analisi di modello di farmacocinetica di popolazione utilizzando l’insieme dei dati provenienti da 1.582 soggetti, affetti da MBC HER2- positivo, EBC o carcinoma gastrico in stadio avanzato (AGC) oppure da altre forme tumorali, e volontari sani, nell’ambito di 18 studi di fase I, II e III in cui trastuzumab veniva somministrato per via endovenosa. Un modello a due compartimenti con eliminazione parallela lineare e non lineare dal compartimento centrale è stato utilizzato per descrivere il profilo concentrazione/tempo di trastuzumab. A causa di eliminazione non lineare, la clearance totale aumentava al diminuire della concentrazione. Pertanto, non si può dedurre alcun valore costante di emivita per trastuzumab. Il t1/2 si riduce con concentrazioni decrescenti entro un intervallo di dosi (vedere Tabella 16). I pazienti affetti da MBC ed EBC presentavano valori simili dei parametri farmacocinetici [ad es. clearance (CL), il volume del compartimento centrale (Vc) e dell’esposizione allo stato stazionario prevista per la popolazione (Cmin, Cmax e AUC)]. La clearance lineare era pari a 0,136 L/die per l’MBC, 0,112 L/die per l’EBC e 0,176 L/die per l’AGC. I valori del parametro di eliminazione non lineare erano pari a 8,81 mg/die per la velocità massima di eliminazione (Vmax) e a 8,92 µg/mL per la costante di Michaelis-Menten (Km) per i pazienti affetti da MBC, EBC e AGC. Il volume del compartimento centrale era pari a 2,62 L per i pazienti con MBC ed EBC e a 3,63 L per i pazienti affetti da AGC. Oltre alla forma tumorale primaria, il modello di farmacocinetica di popolazione finale, ha identificato il peso corporeo, l’aspartato aminotransferasi nel siero e l’albumina come covariate statisticamente significative che incidono sull’esposizione a trastuzumab. Tuttavia, l’ampiezza dell’effetto di tali covariate sull’esposizione a trastuzumab ha suggerito un improbabile effetto clinicamente significativo sulle concentrazioni di trastuzumab.

I valori dell’esposizione previsti dalla farmacocinetica di popolazione (mediana con 5°-95° percentile) ed i valori dei parametri farmacocinetici a concentrazioni clinicamente rilevanti (Cmax e Cmin) per i pazienti affetti da MBC, EBC e AGC trattati mediante i regimi posologici approvati q1w (somministrazione settimanale) e q3w (somministrazione ogni tre settimane) sono illustrati nella Tabella 14 (Ciclo 1), Tabella 15 (stato stazionario) e Tabella 16 (parametri farmacocinetici).

Tabella 14 Valori farmacocinetici dell’esposizione previsti per la popolazione al ciclo 1 (mediana con 5°-95° percentile) per i regimi di somministrazione endovenosa di trastuzumab in pazienti affetti da MBC, EBC e AGC

Regime di somministrazione	Forma tumorale primaria	N	Cmin (µg/mL)	Cmax (µg/mL)	AUC⁰-21giorni (µg.die/mL)
⁸ mg/kg + ⁶ mg/kg q3w	MBC	805	28,7 (2,9-46,3)	182 (134-280)	1376 (728-1998)
	EBC	390	30,9 (18,7-45,5)	176 (127-227)	1390 (1039-1895)
	AGC	274	23,1 (6,1-50,3)	132 (84,2-225)	1109 (588-1938)
⁴ mg/kg + ² mg/kg qw	MBC	805	37,4 (8,7-58,9)	76,5 (49,4-114)	1073 (597-1584)
⁴ mg/kg + ² mg/kg qw	EBC	390	38,9 (25,3-58,8)	76,0 (54,7-104)	1074 (783-1502)

Tabella 15 Valori farmacocinetici dell’esposizione previsti per la popolazione allo stato stazionario (mediana con 5°-95° percentile) per i regimi di somministrazione endovenosa di trastuzumab in pazienti affetti da MBC, EBC e AGC

Regime di somministra zione	Forma tumorale primaria	N	Cmin,ss* (µg/mL)	Cmax,ss** (µg/mL)	AUCss, 0- ²¹giorni (µg.die/mL)	Tempo allo stato stazionario *** (settimana)
	MBC	805	44,2	179	1736	¹²
	MBC	805	(1,8-85,4)	(123-266)	(618-2756)	¹²
⁸ mg/kg + ⁶ mg/kg q3w	EBC	390	53,8 (28,7-85,8)	184 (134-247)	1927 (1332-2771)	¹⁵
	AGC	274	32,9	131	1338	⁹
	AGC	274	(6,1-88,9)	(72,5-251)	(557-2875)	⁹
	MBC	805	63,1	107	1710	¹²
⁴ mg/kg +	MBC	805	(11,7-107)	(54,2-164)	(581-2715)	¹²
² mg/kg qw	EBC	390	72,6	115	1893	¹⁴
	EBC	390	(46-109)	(82,6-160)	(1309-2734)	¹⁴

* Cmin,ss – Cmin allo stato stazionario

** Cmax,ss = Cmax allo stato stazionario

*** tempo al 90% dello stato stazionario

Tabella 16 Valori dei parametri farmacocinetici previsti per la popolazione allo stato stazionario per i regimi con somministrazione endovenosa di trastuzumab in pazienti affetti da MBC, EBC e AGC

Regime di somministrazione	Forma tumorale primaria	N	Intervallo CL totale dalla C_max,ssalla ^Cmin,ss (L/die)	Intervallo t¹/2 dalla C_max,ssalla ^Cmin,ss (die)
⁸ mg/kg + ⁶ mg/kg q3w	MBC	805	0,183-0,302	15,1-23,3
	EBC	390	0,158-0,253	17,5-26,6
	AGC	274	0,189-0,337	12,6-20,6
⁴ mg/kg + ² mg/kg qw	MBC	805	0,213-0,259	17,2-20,4
⁴ mg/kg + ² mg/kg qw	EBC	390	0,184-0,221	19,7-23,2

Washout di trastuzumab

Il periodo di washout di trastuzumab è stato valutato in seguito alla somministrazione endovenosa q1w o q3w usando il modello farmacocinetico di popolazione. I risultati di queste simulazioni indicano che almeno il 95% dei pazienti raggiungerà concentrazioni <1 ?g/mL (circa il 3% della Cmin,

_ssprevista per la popolazione o all’incirca il 97% del washout) entro 7 mesi.

HER2-ECD solubile circolante

Le analisi esploratorie delle covariate con informazioni per un solo sottogruppo di pazienti hanno suggerito che i soggetti con livelli superiori di HER2-ECD solubile, presentavano una clearance non lineare più rapida (Km inferiore) (p < 0,001). È emersa una correlazione tra i livelli di antigene solubile e di SGOT/AST; parte dell’impatto dell’antigene solubile sulla clearance è imputabile ai livelli di SGOT/AST.

I livelli basali di HER2-ECD solubile osservati in pazienti affetti da carcinoma gastrico metastatico erano paragonabili a quelli rilevati in pazienti affetti da carcinoma mammario metastatico e carcinoma mammario in fase iniziale, e apparentemente non è stato osservato alcun effetto sulla clearance di trastuzumab.

Trazimera: è un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Trazimera agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Trazimera è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Trazimera: dati sulla sicurezza

Non si è avuta alcuna evidenza di tossicità correlata alle dosi singole o ripetute, in studi di durata fino a 6 mesi, né di tossicità della riproduzione in studi sulla teratologia, sulla fecondità femminile o sulla tossicità nell’ultimo periodo di gestazione/passaggio placentare. Trastuzumab non è genotossico.

Non sono stati effettuati studi a lungo termine nell’animale per la determinazione del potenziale carcinogenico di trastuzumab, o per determinare i suoi effetti sulla fertilità maschile.

Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Trazimera: si può prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Trazimera

Trazimera: interazioni

Non sono stati effettuati studi formali di interazione tra farmaci. Non sono state osservate interazioni clinicamente significative tra trastuzumab e i medicinali co-somministrati negli studi clinici.

Effetto di trastuzumab sulla farmacocinetica degli altri antineoplastici

I dati di farmacocinetica provenienti dagli studi BO15935 e M77004 in donne con carcinoma mammario metastatico HER2 positivo hanno suggerito che l’esposizione al paclitaxel e alla doxorubicina (ed ai loro maggiori metaboliti 6-? idrossil-paclitaxel, POH, e doxorubicinolo, DOL) non veniva alterata dalla presenza di trastuzumab (dose di carico per via endovenosa 8 mg/kg o 4 m/kg seguita da 6 mg/kg q3w o 2 mg/kg q1w per via endovenosa, rispettivamente). Tuttavia, trastuzumab può aumentare l’esposizione totale di un metabolita della doxorubicina (7-deossi-13 diidro- doxorubicinone, D7D). La bioattività di D7D e l’effetto clinico dell’aumento di questo metabolita non erano chiari.

I dati di farmacocinetica provenienti dallo studio H4613g/GO01305 in pazienti con carcinoma mammario metastatico o localmente avanzato inoperabile HER2-positivo hanno suggerito che trastuzumab non ha impattato sulla farmacocinetica del carboplatino.

Effetti degli antineoplastici sulla farmacocinetica di trastuzumab

che la somministrazione concomitante di docetaxel non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di trastuzumab.

Un confronto tra i dati farmacocinetici provenienti da due studi di Fase II (BO15935 e M77004) e da uno studio di Fase III (H0648g), nei quali le pazienti sono state sottoposte a trattamento concomitante con trastuzumab e paclitaxel, e due studi di Fase II nei quali trastuzumab è stato somministrato in monoterapia (W016229 and MO16982), in donne con carcinoma mammario metastatico HER2 positivo, indica che i valori individuali e medi delle concentrazioni sieriche di valle di trastuzumab variano all’interno e tra gli studi, ma non è chiaro l’effetto della somministrazione concomitante di paclitaxel sulla farmacocinetica di trastuzumab. Un confronto tra i dati farmacocinetici di trastuzumab provenienti dallo studio M77004 in cui donne con carcinoma mammario metastatico HER2-positivo sono state sottoposte a trattamento concomitante con trastuzumab, paclitaxel e doxorubicina, ed i dati di farmacocinetica di trastuzumab negli studi in cui trastuzumab era stato somministrato in monoterapia (H0649g) o in associazione ad antraciclina più ciclofosfamide o paclitaxel (Studio H0648g), hanno suggerito che doxorubicina e paclitaxel non hanno effetto sulla farmacocinetica di trastuzumab.

I dati di farmacocinetica provenienti dallo studio H4613g/GO01305 hanno suggerito che il carboplatino non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di trastuzumab.

Non sembra che la somministrazione concomitante di anastrozolo abbia avuto effetti sulla farmacocinetica di trastuzumab.

Trazimera: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Trazimera: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

Trazimera può alterare lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari (vedere paragrafo 4.8). Occorre consigliare i pazienti che sviluppano sintomi correlati all’infusione (vedere paragrafo 4.4) di non guidare veicoli e di non utilizzare macchinari fino alla scomparsa dei sintomi.

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco