Seretide (Salmeterolo Xinafoato + Fluticasone Propionato): sicurezza e modo d’azione
Seretide (Salmeterolo Xinafoato + Fluticasone Propionato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Seretide è indicato nel trattamento regolare dell’asma quando l’uso di un medicinale di associazione (?
2
agonista a lunga durata d’azione e corticosteroide per via inalatoria) è appropriato:
in pazienti che non sono adeguatamente controllati con corticosteroidi per via inalatoria e con
?2
agonisti a breve durata d’azione usati “al bisogno” oppure
in pazienti che sono già adeguatamente controllati sia con corticosteroidi per via inalatoria sia con ?
2 agonisti a lunga durata d’azione.
Seretide: come funziona?
Ma come funziona Seretide? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Seretide
Categoria farmacoterapeutica:
Adrenergici in associazione con corticosteroidi o altri farmaci, escluso anticolinergici. Codice ATC: R03AK06
Meccanismo di azione ed effetti farmacodinamici:
Seretide contiene salmeterolo e fluticasone propionato che hanno differenti meccanismi di azione. Di seguito viene discusso il rispettivo meccanismo di azione di entrambi i farmaci.
Salmeterolo:
Il salmeterolo è un agonista selettivo dei ?
2 adrenocettori a lunga durata di azione (12 ore) dotato di una lunga catena laterale che si lega all’exosito del recettore.
Il salmeterolo produce una broncodilatazione di più lunga durata, di almeno 12 ore, rispetto a quella ottenuta con le dosi raccomandate dei ?
2 agonisti convenzionali a breve durata di azione.
Fluticasone propionato:
Il fluticasone propionato, somministrato per via inalatoria, alle dosi raccomandate è dotato di attività antiinfiammatoria glucocorticoide a livello del polmone, con conseguente riduzione dei sintomi e delle esacerbazioni dell’asma, con meno effetti avversi rispetto alla somministrazione sistemica dei corticosteroidi.
Efficacia e sicurezza clinica
Studi Clinici con Seretide nell’Asma
Uno studio clinico della durata di 12 mesi (Gaining Optimal Asthma ControL, GOAL), condotto in 3416 pazienti adulti ed adolescenti con asma persistente, ha confrontato la sicurezza e l’efficacia di Seretide rispetto ad un corticosteroide inalatorio (fluticasone propionato) impiegato da solo al fine di verificare il raggiungimento degli obiettivi di controllo dell’asma. Il dosaggio veniva innalzato ogni 12 settimane fino al raggiungimento del **controllo totale dell’asma oppure della più alta dose di farmaco dello studio. Lo studio GOAL ha dimostrato che un maggior numero di pazienti trattati con Seretide raggiungeva il controllo dell’asma rispetto ai pazienti trattati con il solo corticosteroide inalatorio e questo controllo veniva raggiunto con una dose inferiore di corticosteroide.
Il *Buon controllo dell’asma veniva ottenuto più rapidamente con Seretide che con il solo corticosteroide inalatorio. Il tempo di trattamento necessario perché il 50% dei soggetti ottenessero la loro prima settimana di Buon controllo era di 16 giorni per Seretide confrontato con 37 giorni per il gruppo trattato con corticosteroide inalatorio. Nel sottogruppo dei pazienti asmatici naive alla terapia con steroidi il tempo di trattamento necessario per ottenere un Buon controllo individuale era di 16 giorni per Seretide in confronto ai 23 giorni per il gruppo trattato con corticosteroide inalatorio.
I risultati complessivi dello studio hanno dimostrato:
|
Percentuale di Pazienti che hanno ottenuto il *Buon Controllo (WC) ed il **Controllo Totale (TC) dell’Asma in un periodo di 12 mesi |
||||
|---|---|---|---|---|
| Trattamento precedente allo studio | Salmeterolo/FP | FP | ||
| WC | TC | WC | TC | |
|
Assenza di Corticosteroide inalatorio (solo beta-2-agonista a breve durata d’azione SABA) |
78% | 50% | 70% | 40% |
|
Bassa dose di Corticosteroide inalatorio (?500 microgrammi Beclometasone di propionato o dose equivalente/die) |
75% | 44% | 60% | 28% |
|---|---|---|---|---|
|
Dose media di Corticosteroide inalatorio (da >500 a 1000 microgrammi Beclometasone di propionato o dose equivalente/die) |
62% | 29% | 47% | 16% |
| Risultati aggregati dei tre livelli di trattamento | 71% | 41% | 59% | 28% |
*Buon controllo dell’asma: periodo uguale o inferiore a 2 giorni con punteggio dei sintomi maggiore di 1 (punteggio dei sintomi pari ad 1 definito come ‘sintomi per un breve periodo durante il giorno’), utilizzo di SABA minore o uguale a 2 giorni e minore o uguale a 4 volte / settimana, picco di flusso espiratorio mattutino maggiore o uguale all’80% del predetto, assenza di risvegli notturni, assenza di riacutizzazioni ed assenza di effetti indesiderati che obblighino ad una modifica della terapia.
**Controllo totale dell’asma; assenza di sintomi, assenza di uso di SABA, picco di flusso espiratorio mattutino maggiore o uguale all’80% del predetto, assenza di risvegli notturni, assenza di riacutizzazioni ed assenza di effetti indesiderati che obblighino ad una modifica della terapia.
I risultati di questo studio suggeriscono che Seretide 50/100 microgrammi due volte al giorno può essere preso in considerazione come terapia iniziale di mantenimento in pazienti con asma moderata persistente per i quali sia ritenuto essenziale un rapido controllo dell’asma (vedere paragrafo 4.2).
Uno studio in doppio cieco, randomizzato, per gruppi paralleli, condotto su 318 pazienti di età pari o superiore ai 18 anni, con asma persistente ha valutato la sicurezza e la tollerabilità della somministrazione di 2 inalazioni di Seretide due volte al giorno (raddoppio della dose) per la durata di due settimane. Lo studio ha dimostrato che il raddoppio delle inalazioni per ciascun dosaggio di Seretide per un periodo massimo di 14 giorni comporta un piccolo aumento dell’incidenza degli eventi avversi correlati al ?-agonista (tremore, 1 paziente [1%] vs 0; palpitazioni, 6 pazienti [3%] vs 1 [<1%]; crampi muscolari, 6 pazienti [3%] vs 1 [<1%]); ed una incidenza simile degli eventi avversi correlati al corticosteroide inalatorio (ad es., candidiasi orale, 6 pazienti [6%] vs 16 [8%]; raucedine, 2 pazienti [2%] vs 4 [2%]), quando confrontato con una inalazione due volte al giorno. Qualora il medico ritenga di voler adottare il raddoppio della dose in pazienti adulti che richiedano una terapia addizionale a breve termine (fino a 14 giorni) con corticosteroide inalatorio, deve essere preso in considerazione il piccolo aumento di eventi avversi correlati al ?-agonista.
Asma
Salmeterol Multi-Center Asthma Research Trial (SMART)
Il Salmeterol multi-center asma Research Trial (SMART) era uno studio della durata di 28 settimane, condotto negli Stati Uniti, che ha valutato la sicurezza del salmeterolo rispetto a placebo in aggiunta alla solita terapia in soggetti adulti e adolescenti. Sebbene non siano emerse differenze significative nell’endpoint primario combinato, numero di morti per cause respiratorie e condizioni di natura respiratoria pericolose per la vita, lo studio ha mostrato un aumento significativo di decessi per asma nei pazienti che avevano assunto salmeterolo (13 morti su 13.176 pazienti nel gruppo in trattamento con salmeterolo rispetto a 3 morti su
13.179 pazienti nel gruppo con placebo). Lo studio non era disegnato per valutare l’impatto dell’uso concomitante del corticosteroide per via inalatoria, e solo il 47% dei soggetti ha riferito l’utilizzo al basale di corticosteroidi per via inalatoria (ICS).
Sicurezza ed efficacia di salmeterolo-FP versus FP nell’asma
Sono stati condotti due studi multicentrici della durata di 26 settimane per confrontare la sicurezza e l’efficacia di salmeterolo-FP rispetto al solo FP, uno in soggetti adulti e adolescenti (studio AUSTRI) e l’altro in soggetti pediatrici di 4-11 anni (studio VESTRI). Per entrambi gli studi, i soggetti arruolati avevano asma persistente da moderato a severo con anamnesi di ospedalizzazione correlata all’asma o riacutizzazione dell’asma nell’anno precedente. L’obiettivo principale di ogni studio era di determinare se l’aggiunta di LABA alla terapia ICS (salmeterolo-FP) era non inferiore a ICS (FP) da sola in termini di rischio di eventi gravi
asmatici (ospedalizzazione asmatica, intubazione endotracheale e morte). Un obiettivo secondario di efficacia di questi studi era di valutare se ICS / LABA (salmeterolo-FP) fosse superiore alla terapia ICS da sola (FP) in termini di grave riacutizzazione dell’asma (definita come deterioramento dell’asma che richiede l’uso di corticosteroidi sistemici per almeno 3 giorni o un ricovero in ospedale o visita al pronto soccorso a causa di asma che ha richiesto corticosteroidi sistemici).
Un totale di 11.679 e 6.208 soggetti sono stati randomizzati e hanno ricevuto il trattamento negli studi AUSTRI e VESTRI, rispettivamente. Per l’endpoint primario di sicurezza, la non inferiorità è stata raggiunta per entrambi gli studi (vedere la tabella seguente).
Eventi gravi correlati all’asma negli studi di 26 settimane AUSTRI e VESTRI
| AUSTRI | VESTRI | |||
|---|---|---|---|---|
|
Salmeterolo-FP (n = 5.834) |
FP (n = 5.845) |
Salmeterolo-FP (n = 3.107) |
FP (n = 3.101) |
|
|
Endpoint composito (ospedalizzazioni correlate all’asma, intubazione endotracheale o decesso) |
34 (0.6%) | 33 (0.6%) | 27 (0.9%) | 21 (0.7%) |
|
Rapporto di rischio (95% IC) Salmeterolo-FP/FP |
1.029 (0.638-1.662)a | 1.285 (0.726-2.272)b | ||
| Morte | 0 | 0 | 0 | 0 |
|
Ospedalizzazioni correlate all’asma |
34 | 33 | 27 | 21 |
|
Intubazione endotracheale |
0 | 2 | 0 | 0 |
a Se la stima superiore del 95% risultante per il rischio relativo era inferiore a 2,0, è stata stabilita la non inferiorità.
b Se la stima risultante del 95% superiore per il rischio relativo era inferiore a 2.675, è stata stabilita la non inferiorità.
Per l’endpoint secondario di efficacia, la riduzione del tempo alla prima riacutizzazione dell’asma per salmeterolo-FP rispetto a FP è stata osservata in entrambi gli studi, tuttavia solo nello studio AUSTRI ha incontrato rilevanza statistica:
| AUSTRI | VESTRI | |||
|---|---|---|---|---|
| Salmeterolo-FP (n = 5.834) |
FP (n = 5.845) |
Salmeterolo-FP (n = 3.107) |
FP (n = 3.101) |
|
| Numero di soggetti con una riacutizzazione di asma | 480 (8%) | 597 (10%) | 265 (9%) | 309 (10%) |
|
Salmeterolo-FP/FP rapporto del rischio (95% IC) |
0.787 (0.698, 0.888) |
0.859 (0.729, 1.012) |
||
Popolazione pediatrica:
Nello studio SAM101667, condotto su 158 bambini dai 6 ai 16 anni con asma sintomatico, la combinazione di salmeterolo/fluticasone propionato è ugualmente efficace al raddoppio della dose di fluticasone propionato per quanto riguarda il controllo dei sintomi e la funzionalità polmonare. Questo studio non è stato progettato per studiare l’effetto sulle riacutizzazioni.
In uno studio che ha randomizzato bambini dai 4 agli 11 anni [n = 428], salmeterolo/fluticasone propionato DISKUS (50/100 microgrammi, una inalazione due volte al giorno) è stato confrontato con salmeterolo/fluticasone propionato sospensione pressurizzata (25/50microgrammi, due inalazioni due volte al giorno) in uno studio di trattamento a 12 settimane. La variazione media dalla baseline aggiustata della media del flusso di picco respiratorio mattutino nelle settimane da 1 a 12 è stata di 37,7 L/min nel gruppo in trattamento con il DISKUS e di 38,6 L/min nel gruppo in trattamento con la sospensione pressurizzata. In termini di giorni e notti liberi dall’uso di medicinali di soccorso e liberi da sintomi sono stati osservati miglioramenti in entrambi i gruppi di trattamento.
Medicinali contenenti fluticasone propionato nell’asma durante la gravidanza
Uno studio di coorte epidemiologico retrospettivo osservazionale che utilizza record sanitari elettronici provenienti dal Regno Unito è stato condotto per valutare il rischio di Malformazioni Congenite Maggiori (MCM) dopo l’esposizione nel primo trimestre al solo FP inalato e salmeterolo-FP in relazione ad ICS non FP. Nessun placebo è stato incluso in questo studio come confronto.
All’interno della coorte di asma di 5.362 gravidanze durante il primo trimestre ad ICS, sono stati identificati 131 MCM diagnosticati; 1.612 (30%) sono stati esposti a FP o salmeterolo-FP di cui sono state identificate 42 MCM diagnosticate. L’Odds Ratio aggiustato per MCM diagnosticati entro 1 anno è stato di 1,1 (IC 95%: 0,5 – 2,3) per le donne FP esposte vs non FP esposte con asma moderata e 1,2 (IC 95%: 0,7 – 2,0) per donne con asma da significativo a grave. Nessuna differenza nel rischio di MCM è stata identificata in seguito all’esposizione durante il primo trimestre al solo FP rispetto al salmeterolo-FP. I rischi assoluti di MCM nei diversi stadi di gravità dell’asma variavano da 2,0 a 2,9 ogni 100 gravidanze esposte a FP, paragonabili ai risultati di uno studio di 15.840 gravidanze non esposte alle terapie per l’asma nel database di ricerca di medicina generale (2,8 eventi MCM per 100 gravidanze).
Seretide: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Seretide, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Seretide
Quando salmeterolo e fluticasone propionato sono somministrati in associazione per via inalatoria, la farmacocinetica di ciascuno di essi è simile a quella osservata quando i farmaci sono somministrati separatamente. Pertanto ai fini delle valutazioni di farmacocinetica ciascuno dei due componenti può essere considerato separatamente.
Salmeterolo:
Il salmeterolo agisce localmente nel polmone e pertanto i livelli plasmatici non sono indicativi dell’effetto terapeutico. Inoltre sono disponibili solo dati limitati sulla farmacocinetica del salmeterolo a causa della difficoltà tecnica di analizzare il farmaco nel plasma causata dalle basse concentrazioni plasmatiche alle dosi terapeutiche somministrate per via inalatoria (circa 200 picogrammi/mL o meno).
Fluticasone propionato:
La biodisponibilità assoluta di una dose singola di fluticasone propionato somministrato per via inalatoria in volontari sani varia approssimativamente dal 5 all’11% della dose nominale in base al tipo di erogatore impiegato per l’inalazione. Nei pazienti asmatici è stato osservato un livello inferiore di esposizione sistemica al fluticasone propionato somministrato per via inalatoria.
L’assorbimento sistemico si verifica principalmente attraverso i polmoni ed è inizialmente rapido, poi prolungato. La rimanente porzione della dose inalata può essere ingerita ma contribuisce minimamente all’esposizione sistemica a causa della bassa solubilità in acqua e del metabolismo pre-sistemico, con una disponibilità orale inferiore all’1%. Si verifica un incremento lineare nell’esposizione sistemica in rapporto all’aumento della dose inalata.
La distribuzione del fluticasone propionato è caratterizzata da un’elevata clearance plasmatica (1150 mL/min), un ampio volume di distribuzione allo stato stazionario (circa 300 L) ed un’emivita finale di circa 8 ore.
Il legame con le proteine plasmatiche è del 91%.
La clearance renale del fluticasone propionato è trascurabile. Meno del 5% della dose viene eliminata nelle urine, principalmente come metaboliti. La porzione principale della dose viene escreta con le feci sotto forma di metaboliti e di farmaco immodificato.
Popolazione pediatrica
L’effetto del trattamento per 21 giorni con Seretide sospensione pressurizzata per inalazione 25/50 microgrammi (2 inalazioni 2 volte al giorno con o senza apparecchio distanziatore) o con Seretide Diskus 50/100microgrammi (1 inalazione due volte al giorno) è stato valutato in 31 bambini di età compresa fra 4 e
11 anni con asma lieve. L’esposizione sistemica di fluticasone propionato è stata simile per Seretide sospensione pressurizzata per inalazione con apparecchio distanziatore (107 pg hr/mL [95% CI: 45.7, 252.2]) e Seretide Diskus (138 pg hr/mL [95% CI: 69.3, 273.2]), ma inferiore per Seretide sospensione pressurizzata per inalazione (24 pg hr/mL [95% CI: 9.6, 60.2]). L’esposizione sistemica di salmeterolo è stata simile per Seretide sospensione pressurizzata per inalazione, Seretide sospensione pressurizzata per inalazione con apparecchio distanziatore e Seretide Diskus (126 pg hr/mL [95% CI: 70, 225]), 103 pg hr/mL [95% CI: 54, 200], e 110 pg hr/mL [95% CI: 55, 219], rispettivamente).
Seretide: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Seretide agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Seretide è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Seretide: dati sulla sicurezza
Negli studi sull’animale in cui il salmeterolo ed il fluticasone propionato sono stati somministrati separatamente, i soli elementi di rilievo per la salute umana erano gli effetti associati ad azioni farmacologiche eccessive.
Negli studi sulla riproduzione animale, i glucocorticoidi hanno mostrato di indurre malformazioni (palatoschisi, malformazioni scheletriche). Tuttavia questi risultati sperimentali nell’animale non sembrano avere rilevanza per quanto riguarda la somministrazione nell’uomo alle dosi raccomandate. Gli studi nell’animale con salmeterolo hanno dato luogo a tossicità embriofetale solo ad alti livelli di esposizione. A seguito della somministrazione concomitante in ratti, a dosi associate all’induzione da parte dei glucocorticoidi di anomalie note, si è osservato l’aumento dell’incidenza di trasposizione dell’arteria ombelicale e di incompleta ossificazione dell’osso occipitale.
Il propellente non clorofluorocarburo, norflurano, ha dimostrato, in un’ampia serie di specie animali esposte giornalmente per periodi di due anni, di non possedere effetti tossici a concentrazioni di vapore molto alte, estremamente superiori a quelle cui è probabile siano esposti i pazienti. Né salmeterolo xinafoato o il fluticasone propionato hanno mostrato alcun potenziale di genotossicità.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Seretide: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Seretide
Seretide: interazioni
I bloccanti ?adrenergici possono indebolire o contrastare l’effetto del salmeterolo.
Devono essere evitati sia i ? bloccanti non selettivi che selettivi nei pazienti con asma, a meno che non sussistano ragioni che costringano al loro impiego.
La terapia con ?
2 agonisti può causare ipokalemia potenzialmente grave. Particolare cautela è consigliata nell’asma grave acuto poiché questo effetto può essere potenziato dal trattamento concomitante con derivati della xantina, steroidi e diuretici.
L’uso concomitante di altri farmaci che contengono ? adrenergici può dar luogo ad un effetto potenzialmente additivo.
Fluticasone propionato
Salmeterolo
La somministrazione concomitante di ketoconazolo (400 mg una volta al giorno per via orale) e di salmeterolo (50 microgrammi due volte al giorno per via inalatoria) in 15 soggetti sani per 7 giorni ha dato luogo ad un significativo incremento dell’esposizione di salmeterolo nel plasma (1,4 volte la Cmax e 15 volte l’AUC). Ciò può portare ad un aumento dell’incidenza di altri effetti sistemici da trattamento con salmeterolo (ad es. prolungamento dell’intervallo QTc e palpitazioni) in confronto al trattamento con solo salmeterolo o solo ketoconazolo (vedere paragrafo 4.4).
Non sono stati notati effetti clinicamente significativi sulla pressione sanguigna, sulla frequenza cardiaca, sui livelli di glucosio e di potassio nel sangue. La somministrazione contemporanea di ketoconazolo non ha aumentato l’emivita di eliminazione di salmeterolo o aumentato l’accumulo di salmeterolo per dosi ripetute.
La somministrazione concomitante di eritromicina (500 mg tre volte al giorno per via orale) e di salmeterolo (50 microgrammi due volte al giorno per via inalatoria) in 15 soggetti sani per 6 giorni ha dato luogo ad un piccolo ma non statisticamente significativo aumento dell’esposizione a salmeterolo (1.4 volte la Cmax e 1.2 volte l’AUC). La somministrazione concomitante di eritromicina non è stata associata ad alcun grave effetto avverso.
Seretide: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Seretide: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Seretide Sospensione pressurizzata non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco