Setofilm film orodispersibili (Ondansetrone): sicurezza e modo d’azione
Setofilm film orodispersibili (Ondansetrone) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Adulti
:
Profilassi di nausea e vomito acuti causati da chemioterapia moderatamente emetogena.
Profilassi e trattamento di nausea e vomito ritardati causati da chemioterapia da moderatamente a altamente emetogena.
Profilassi e trattamento di nausea e vomito acuti e ritardati causati da radioterapia altamente
emetogena.
Profilassi e trattamento di nausea e vomito post-operatori (PONV, Post-Operative Nausea and Vomiting).
Popolazione pediatrica:
Gestione di nausea e vomito causati da chemioterapia nei bambini a partire dai 6 mesi di età.
Profilassi e trattamento di nausea e vomito post-operatori (PONV, Post-Operative Nausea and Vomiting) nei bambini a partire dai 4 anni di età.
Setofilm film orodispersibili: come funziona?
Ma come funziona Setofilm film orodispersibili? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Setofilm film orodispersibili
Categoria farmacoterapeutica: antiemetici ed antinausea, antagonisti della serotonina (5-HT3) Codice ATC: A04AA01
Ondansetron è un potente antagonista, altamente selettivo dei recettori 5-HT3.
Il suo preciso meccanismo d’azione, nel controllo della nausea e del vomito, non è noto.
Gli agenti chemioterapici e la radioterapia possono causare un rilascio di serotonina (5-HT) nell’intestino tenue che a sua volta, mediante attivazione di afferenze vagali attraverso i recettori 5HT3 può scatenare il riflesso del vomito. Ondansetron blocca l’attivazione di questo riflesso.
Inoltre l’attivazione delle vie afferenti vagali può determinare, a livello dell’area postrema, localizzata sul pavimento del IV ventricolo, il rilascio di 5HT e ciò può stimolare il vomito attraverso un meccanismo di tipo centrale.
Quindi l’effetto di ondansetron, nel controllo della nausea e del vomito indotti dalla chemioterapia citotossica e dalla radioterapia, è probabilmente dovuto alla sua azione antagonista sui recettori 5HT3 dei neuroni localizzati sia a livello del sistema nervoso centrale che periferico.
Il meccanismo di azione nel controllo della nausea e del vomito post-operatori non è noto ma si suppone sia simile a quello della nausea e del vomito indotti da citotossici.
Ondansetron non altera i livelli plasmatici di prolattina.
Il ruolo di ondansetron nell’emesi indotta da oppiacei non è stato ancora dimostrato.
L’effetto di ondansetron sull’intervallo QTc è stato valutato in uno studio crossover in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo e con farmaco attivo (moxifloxacina), condotto su 58 donne e
uomini adulti sani. Le dosi di ondansetron incluse erano pari a 8 e 32 mg infusi per via endovenosa in almeno 15 minuti. Alla dose testata più elevata pari a 32 mg, la differenza media massima (limite superiore dell’IC 90%) dell’intervallo QTcF rispetto a placebo dopo la correzione della baseline era 19,6 (21,5) millisecondi. Alla più bassa dose testata pari a 8 mg, la differenza media massima (limite superiore dell’IC 90%) di QTcF rispetto al placebo dopo la correzione della baseline era di 5,8 (7,8) millisecondi. In questo studio, non ci sono state misurazioni di QTcF maggiori di 480 millisecondi e non ci sono stati prolungamenti nel QTcF maggiori di 60 millisecondi. Negli intervalli PR e QRS misurati elettrograficamente non sono stati osservati cambiamenti significativi.
Popolazione pediatrica:
Nausea e vomito indotti da chemioterapia
L’efficacia di ondansetron nel controllo dell’emesi e della nausea indotti dalla chemioterapia antitumorale è stata valutata in uno studio randomizzato in doppio cieco in 415 pazienti dagli 1 ai 18 anni di età. Nei giorni della chemioterapia, i pazienti ricevevano ondansetron 5 mg/m2 per via endovenosa + ondansetron 4 mg per via orale dopo 8-12 ore; oppure ondansetron 0,45 mg/Kg per via endovenosa + placebo per via orale dopo 8-12 ore. Dopo la chemioterapia entrambi i gruppi hanno ricevuto 4 mg di ondansetron per via orale 2 volte al giorno per 3 giorni. La percentuale di controllo completo dell’emesi nel giorno peggiore della chemioterapia è stata del 49% (5 mg/m2 per via endovenosa + ondansetron 4 mg per via orale) e del 41% (0,45 mg/Kg per via endovenosa + placebo per via orale). Dopo la chemioterapia entrambi i gruppi hanno ricevuto 4 mg di ondansetron sciroppo 2 volte al giorno per 3 giorni. Non c’è stata alcuna differenza tra i due gruppi di trattamento nell’incidenza globale o nella natura degli eventi avversi.
Uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato verso placebo, in 438 pazienti di età da 1 a 17 anni, ha dimostrato, un controllo completo dell’emesi, nel giorno peggiore della chemioterapia nel:
73% di pazienti nei casi in cui ondansetron è stato somministrato per via endovenosa ad una dose di 5 mg/m2 associata a 2-4 mg di desametasone per via orale;
71% di pazienti nei casi in cui ondansetron è stato somministrato per via orale ad una dose di 8 mg + 2-4 mg di desametasone per via orale nei giorni della chemioterapia.
Dopo la chemioterapia entrambi i gruppi hanno ricevuto 4 mg di ondansetron per via orale 2 volte al giorno per 2 giorni.
Non c’è stata alcuna differenza tra i due gruppi di trattamento nell’incidenza globale o nella natura degli eventi avversi.
L’efficacia di ondansetron in 75 bambini di età da 6 a 48 mesi è stata valutata in uno studio in aperto, non comparativo, a braccio singolo. Tutti i bambini hanno ricevuto 3 dosi da 0,15 mg/Kg di ondansetron per via endovenosa, somministrate 30 minuti prima dell’inizio della chemioterapia e poi a distanza di 4 e 8 ore dalla prima dose. Il controllo completo dell’emesi è stato ottenuto nel 56% dei pazienti.
Un altro studio in aperto, non comparativo, a braccio singolo ha valutato l’efficacia di una dose endovenosa da 0,15 mg/Kg di ondansetron, seguita da 2 dosi orali di ondansetron da 4 mg per i bambini di età < 12 anni e di 8 mg per i bambini di età ? 12 anni (numero totale di bambini n= 28). Il controllo completo dell’emesi è stato ottenuto nel 42% dei pazienti.
Prevenzione di nausea e vomito post-operatori
L’efficacia di una dose singola di ondansetron nella prevenzione di nausea e vomito post-operatori è stata valutata in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, condotto su 670 bambini di età compresa fra 1 e 24 mesi (età post-concepimento ?44 settimane, peso ?3Kg). I soggetti inclusi dovevano sottoporsi ad un intervento chirurgico elettivo in anestesia totale, e presentavano uno stato ASA (American Society of Anesthesiologists) ? III. Una dose singola di 0,1 mg/Kg di ondansetron è stata somministrata nei 5 minuti successivi all’induzione dell’anestesia. La percentuale di soggetti che hanno
avuto almeno un episodio emetico durante il periodo di valutazione di 24 ore (ITT) è risultata maggiore nei pazienti trattati con placebo che in quelli trattati con ondansetron (28% vs. 11%, p < 0,0001).
Sono stati condotti 4 studi in doppio cieco, controllati verso placebo su 1469 pazienti maschi e femmine (da 2 a 12 anni di età) sottoposti ad anestesia totale. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere una dose singola di ondansetron per via endovenosa (0,1 mg/kg ai pazienti pediatrici di peso fino a 40 kg, 4 mg ai pazienti pediatrici di peso superiore a 40 kg; numero di pazienti = 735) o di placebo (numero di pazienti = 734). Il farmaco sperimentale è stato somministrato, immediatamente prima o dopo l’induzione dell’anestesia, per un periodo di almeno 30 secondi. Ondansetron è risultato significativamente più efficace rispetto al placebo nel prevenire la nausea e il vomito.
Setofilm film orodispersibili: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Setofilm film orodispersibili, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Setofilm film orodispersibili
Setofilm è un film orodispersibile. Una volta a contatto con la saliva, si dissolve in pochi secondi.
Dopo somministrazione orale di una dose di 8 mg di ondansetron l’assorbimento è rapido, il picco di massima concentrazione plasmatica di circa 30 ng/ml viene raggiunto dopo circa 1,5 ore. Le formulazioni in sciroppo e compresse sono bioequivalenti ed hanno una biodisponibilità orale assoluta del 60%.
Popolazioni particolari di pazienti
Bambini e adolescenti (da 1 mese e 17 anni)
In pazienti pediatrici di età da 1 a 4 mesi (n=19) sottoposti a intervento chirurgico, la clearance normalizzata in relazione al peso è stata più lenta di circa il 30% rispetto a quella nei pazienti di età tra 5 e 24 mesi (n=22), ma paragonabile a quella riscontrata nei pazienti di età tra 3 e 12 anni. L’emivita media nella popolazione di pazienti di età tra 1 e 4 mesi è risultata pari a 6,7 ore, rispetto alle 2,9 ore osservata nei pazienti di età tra 5 e 24 mesi e tra 3 e 12 anni. Le differenze nei parametri farmacocinetici nella popolazione di pazienti di età tra 1 e 4 mesi possono essere spiegate in parte dalla percentuale d’acqua corporea totale più elevata nei neonati e negli infanti e dal maggiore volume di distribuzione dei farmaci idrosolubili, come ondansetron.
In pazienti pediatrici di età tra 3 e 12 anni sottoposti a interventi chirurgici elettivi in anestesia totale, i valori assoluti della clearance e del volume di distribuzione di ondansetron sono risultati ridotti rispetto ai valori dei pazienti adulti. Entrambi i parametri sono aumentati in modo lineare con il peso e dai 12 anni di età, i valori si avvicinavano a quelli dei giovani adulti. Quando i valori della clearance e del volume di distribuzione sono stati normalizzati in relazione al peso corporeo, i valori di questi parametri risultavano simili tra i gruppi di popolazione con età diversa. Un dosaggio in base al peso corporeo compensa le variazioni legate all’età ed è efficace nel normalizzare l’esposizione sistemica nei pazienti pediatrici.
Un’analisi farmacocinetica di popolazione è stata condotta su 428 soggetti (pazienti affetti da cancro, pazienti chirurgici e volontari sani) di età compresa tra 1 mese e 44 anni a seguito di somministrazione endovenosa di ondansetron. Sulla base di questa analisi, l’esposizione sistemica (AUC) di ondansetron in bambini e adolescenti dopo somministrazione orale o endovenosa era comparabile a quella osservata negli adulti, con l’eccezione degli infanti di età da 1 a 4 mesi.
Il volume era correlato all’età ed era minore negli adulti rispetto agli infanti e ai bambini. La clearance è correlata al peso ma non all’età, ad eccezione degli infanti da 1 a 4 mesi.
E’ difficile stabilire se vi sia stata un’ulteriore riduzione della clearance legata all’età negli infanti da 1 a 4 mesi o se si è trattato semplicemente di una variabilità intrinseca dovuta al basso numero di soggetti
studiati in questa fascia d’età. Poiché i pazienti di età inferiore ai 6 mesi riceveranno una singola dose solo nella PONV, probabilmente una riduzione della clearance non sarà clinicamente rilevante.
Anziani
Studi condotti su volontari anziani sani hanno mostrato un lieve aumento correlato all’età, ma clinicamente non significativo, sia della biodisponibilità orale (65%) sia dell’emivita (5 ore) di ondansetron. Sono emerse differenze legate al sesso nella distribuzione di ondansetron, le donne hanno mostrato un assorbimento più rapido ed esteso dopo somministrazione orale, nonché una riduzione della clearance sistemica e del volume di distribuzione (aggiustato in base al peso).
Compromissione renale
In pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina >15 ml/min), sia la clearance sistemica che il volume di distribuzione sono ridotti, determinando un leggero ma clinicamente non significativo aumento dell’emivita di eliminazione (5,4 ore). Uno studio condotto in pazienti con grave insufficienza renale, sottoposti regolarmente ad emodialisi ha dimostrato che la farmacocinetica di ondansetron (rilevata nei periodi interdialitici) rimaneva essenzialmente invariata.
Compromissione epatica
In pazienti con grave insufficienza epatica, la clearance sistemica è notevolmente ridotta con un’emivita di eliminazione prolungata (15-32 ore) ed una biodisponibilità orale quasi del 100% a causa del ridotto metabolismo pre-sistemico.
Setofilm film orodispersibili: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Setofilm film orodispersibili agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Setofilm film orodispersibili è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Setofilm film orodispersibili: dati sulla sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale cancerogeno.
Ondansetron ed i suoi metaboliti si accumulano nel latte dei ratti, il rapporto latte/plasma è risultato 5,2:1. Uno studio effettuato su canali ionici cardiaci umani clonati ha mostrato che ondansetron è potenzialmente in grado di influenzare la ripolarizzazione cardiaca mediante il blocco dei canali del potassio HERG.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Setofilm film orodispersibili: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Setofilm film orodispersibili
Setofilm film orodispersibili: interazioni
Non c’è evidenza che ondansetron induca o inibisca il metabolismo di altri medicinali di norma somministrati contemporaneamente. Studi specifici hanno dimostrato che non ci sono interazioni quando ondansetron viene somministrato con alcool, temazepam, furosemide, alfentanil, tramadolo, morfina, lidocaina, tiopentale o propofol.
Vi sono state segnalazioni post-marketing di pazienti con sindrome serotoninergica (inclusi alterazione dello stato mentale, instabilità autonomica e anomalie neuromuscolari) a seguito dell’uso concomitante di ondansetron e di altri farmaci serotoninergici (compresi gli SSRI e gli SNRI).(Vedere paragrafo 4.4)
Apomorfina: sulla base di casi segnalati di ipotensione profonda e perdita di coscienza quando ondansetron è stato somministrato con apomorfina cloridrato, è controindicato l’uso concomitante con apomorfina.
Tramadolo: dati derivanti da piccoli studi indicano che ondansetron può ridurre l’effetto analgesico di tramadolo.
L’utilizzo di ondansetron con farmaci che prolungano l’intervallo QT può dare luogo ad ulteriore prolungamento. L’uso concomitante di ondansetron con farmaci cardiotossici (ad es.antracicline come doxorubicina, daunorubicina o trastuzumab), antibiotici (ad es. eritromicina), agenti antifungini (ad. es ketoconazolo), antiaritmici (ad es. amiodarone) e beta bloccanti (ad es. atenololo o timololo) può aumentare il rischio di aritmie (Vedere paragrafo 4.4)
Setofilm film orodispersibili: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Setofilm film orodispersibili: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Ondansetron non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco