Insufficienza renale… o di laboratorio?

L’ insufficienza renale cronica, secondo la definizione della U.S. Kidney Foundation, è una riduzione della velocità di filtrazione glomerulare (VFG) al di sotto di 60 ml/min rapportata ad una superficie corporea di 1.73 m^2,  rilevata per più di 3 mesi, indipendentemente dalla causa¹.

Recenti studi epidemiologici dimostrano che l’incidenza in Italia dell’insufficienza renale cronica, si attesta intorno al 6-8%^2,3 della popolazione.

Alla luce di tali dati, abbiamo voluto confrontare le statistiche nazionali con la realtà quotidiana della popolazione afferente al nostro studio di Medicina Generale convenzionata, ed i risultati sono stati a dir poco inaspettati: su oltre 2.300 pazienti esaminati, è risultato affetto da insufficienza renale cronica il 23% (circa un quarto dei pazienti), ben al di sopra dei dati attesi.

Materiali e Metodi

Abbiamo preso in esame il valore più alto di creatinina, in un range di 10 anni, di 2.391 pazienti afferenti al nostro studio medico di medicina generale convenzionata (1.076 maschi e 1.315 femmine).

A tale valore, abbiamo applicato la formula sMDRD (Modification of Diet in Renal Disease) per il calcolo della Velocità di Filtrazione Glomerulare (VFG):

VFG = 186 x Creatinina^-1,154 x Età^-0,203 x K₁ x K₂
K1: razza bianca = 1,00; razza nera = 1,21
K2: maschio = 1,00; femmina = 0,742

Abbiamo considerato affetti da insufficienza renale i pazienti con un VFG < 60 ml/min/1,73m² secondo la classificazione della DOQI (Disease Outcomes Quality Initiative) illustrata nella tabella seguente:

Definizione e stadi della Malattia Renale Cronica:  (Classificazione Disease Outcomes Quality Initiative o DOQI)
VFG (ml/min/1.73mq)	Danno renale presente	Danno renale assente
>= 90	Stadio 1	Normale
60 – 89	Stadio 2	VFG ridotta1
30 – 59	Stadio 3	Stadio 3
15 – 29	Stadio 4	Stadio 4
< 15	Stadio 5	Stadio 5

Risultati

Dei 2.391 pazienti totali, 549 sono risultati affetti da insufficienza renale di qualsiasi grado (23%).

Dei 1.076 maschi erano affetti da insufficienza renale 200 (19%) mentre delle 1.315 femmine risultavano affette da insufficienza renale 349 (27%).

Discussione

I nostri dati si discostano sensibilmente dalle statistiche nazionali e riportano una percentuale di insufficienza renale del 23% che sale al 27% considerando solamente le pazienti di sesso femminile.

Evidentemente non è concepibile che un paziente su quattro possa essere affetto da insufficienza renale, tanto più che le statistiche nazionali sono decisamente più basse.

Poiché l’unica variabile nella formula sMDRD che può essere alterata è la Creatinina ematica (essendo le altre: età, sesso e razza), è evidente che l’errore è insito nel dosaggio della creatinina.

Va ricordato che tutte le formule sviluppate per il calcolo della velocità di filtrazione glomerulare (VFG) e quindi della funzionalità renale, prendono in considerazione il valore della creatinina determinato mediante il metodo di riferimento (gold standard): la Spettrometria di Massa a Diluizione Isotopica (IDMS).

Ad esso quindi si devono rapportare tutte le metodiche alternative utilizzate nei laboratori di analisi, considerato che la IDMS è costosa e complessa e non alla portata di tutti i laboratori.

Le metodiche analitiche più comunemente utilizzate sono quella colorimetrica di Jaffè e quella enzimatica.

Metodica colorimetrica di Jaffè

È basata sulla reazione di condensazione fra creatinina e acido picrico che dà luogo in ambiente alcalino ad un cromoforo rosso (complesso di Janovski) che viene misurato spettrofotometricamente.

Numerose sostanze (acido ascorbico, glucoso, fruttoso, acido urico, acido aminoippurico, acido piruvico, acido a-chetoglutarico, acido acetoacetico, acetone, cefalosporine, aminoacidi, proteine e ogni altro composto capace di ridurre il picrato a picramato o contenente un gruppo metile o metilene attivo) interferiscono con il dosaggio della creatinina formando prodotti fortemente colorati.

Per tale ragione il metodo di Jaffè sovrastima il dosaggio della creatinina anche per il 20-25% e nemmeno l’intervento di compensazione matematica della calibrazione introdotto da alcune case produttrici della metodica può ridurre in maniera accettabile tale sovrastima⁴.

Metodica enzimatica

Si basa sull’idrolisi, catalizzata dall’enzima creatininasi, della creatinina in creatina, la quale è poi idrolizzata dalla creatinasi in sarcosina ed urea. La sarcosina, alla presenza di ossigeno, è convertita dalla sarcosina-ossidasi in glicina, formaldeide e perossido di idrogeno.

Quest’ultimo reagisce con un sistema cromogenico dando origine ad un colorante chinone iminico, la cui intensità di colore è proporzionale alla concentrazione di creatinina presente nel campione.

Tale metodica non è influenzata da cromogeni diversi dalla creatinina ed è quindi molto più accurata, producendo dati in pratica sovrapponibili a quelli ottenuti con il metodo di riferimento (IDMS)⁴.

Correzioni matematiche da apportare

Poiché si valuta che i metodi analitici utilizzati nei vari laboratori possano condurre ad una sovrastima anche del 10-20% dei valori reali di creatinina, sono state raccomandate alcune correzioni da apportare ai valori prima di applicare le formule per la stima del VFG.

Per la metodica colorimetrica di Jaffè, ad esempio, è opportuna una correzione con riduzione del valore di creatinina di circa il 20%⁴

Creatinina corretta = Creatinina-(Creatinina x 0,20)

Un metodo empirico per stabilire una correzione al valore di creatinina riportato dal laboratorio, è quello di rapportarlo ai valori normali del metodo di riferimento (IDMS): 1,10 per i maschi e 0,85 per le femmine. Si applica quindi la seguente formula correttiva:

Creatinina corretta = Creatinina/valore normale max x 1,10 [0,85 se femmina]

Esistono poi delle formule per la conversione tra creatinina determinata con i metodi tradizionali ed il rispettivo valore se dosata con metodo di riferimento (IDMS)⁶:

Creatinina IDMS = (Creatinina – 0,067)/1,065

Per facilitare il lavoro, abbiamo realizzato e messo a disposizione di tutti un calcolatore della velocità di filtrazione glomerulare (VFG) che permette di applicare automaticamente le correzioni su esposte.

 

Applicabilità delle formule per il calcolo della VFG

Un altro fattore che va preso in considerazione quando utilizziamo le varie formule per il calcolo della velocità di filtrazione glomerulare, è la loro applicabilità.

Va ricordato che la stima della velocità di filtrazione glomerulare (VFG) mediante formule matematiche, non è applicabile:

• nelle donne in gravidanza
• nei soggetti defedati
• nei soggetti affetti da patologie multiple
• nei soggetti di età < 18 anni o > 75 anni

In tutti questi casi, è necessario determinare la clearance della creatinina⁵ con il metodo tradizionale, dosando la creatinina nelle urine delle 24h e nel sangue ed applicando la formula:

 

Conclusioni

Poiché è ancora relativamente raro che un laboratorio di analisi calcoli direttamente il VFG e lo inserisca nelle risposte, è prassi comune che sia il medico curante o lo specialista nefrologo ad applicare le formule per la valutazione del filtrato glomerulare.

Alla luce dei dati da noi riscontrati e confortati dalle “Raccomandazioni intersocietarie sul dosaggio della creatinina“⁵, ci sentiamo di concludere quanto segue:

1. i metodi in commercio per la determinazione della creatinina possono produrre risultati molto diversi e per concentrazioni fisiologiche di creatinina la sovrastima media, rispetto al metodo standard di riferimento (spettrometria di massa a diluizione isotopica, IDMS), può essere rilevante (10-20%)⁵
2. è fondamentale conoscere il metodo analitico utilizzato dal laboratorio d’analisi per la determinazione della creatinina: se viene utilizzato il metodo di Jaffè, prima di utilizzare le formule è opportuno ridurre il valore della creatinina riportato del 20%
3. un metodo empirico per stabilire la riduzione eventuale da apportare al valore di creatinina, è quello di dividerlo per il valore normale massimo della metodica riportato e moltiplicare il risultato per 1,10 nei maschi e per 0,85 nelle femmine
4. non è possibile applicare le formule a soggetti di età < a 18 e > a 75 anni, alle gravide, ai pazienti defedati, ai pazienti con pluripatologia: in questi casi è necessaria la determinazione della clearance della creatinina

 

Bibliografia