Zyclara (Imiquimod): sicurezza e modo d’azione
Zyclara (Imiquimod) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Zyclara รจ indicato per il trattamento topico della cheratosi attinica tipica, non ipercheratosicae, non ipertrofica, visibile o palpabile dal punto di vista clinico, che interessa lโintero viso o il cuoio capelluto calvo in adulti immunocompetenti, quando altre opzioni terapeutiche topiche sono controindicate o meno appropriate.
Zyclara: come funziona?
Ma come funziona Zyclara? Qual รจ il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Zyclara
Categoria farmacoterapeutica: Antibiotici e chemioterapici per uso dermatologico, antivirali, codice ATC: D06BB10
Effetti farmacodinamici
Imiquimod รจ un modificatore della risposta immunitaria. ร il composto guida della famiglia delle imidazoline. Studi sulla saturabilitร dei legami indicano lโesistenza di recettori di membrana per imiquimod sulle cellule rispondenti, chiamati recettore di tipo Toll 7 e 8. Imiquimod induce il rilascio di interferone alfa (IFN-?) e di altre citochine da una varietร di cellule umane e animali (ad esempio, dai monociti/macrofagi e dai cheratinociti umani). Lโapplicazione topica in vivo di crema a base di imiquimod sulla cute di topi, ha generato un aumento delle concentrazioni di IFN e di fattore di necrosi tumorale (TNF), rispetto alla cute di topi non trattati. Il pannello delle citochine indotte varia in base allโorigine del tessuto cellulare. Inoltre, il rilascio di citochine รจ stato indotto dopo applicazione dermica e somministrazione orale di imiquimod in vari animali da laboratorio e in studi condotti nellโuomo. Nei modelli animali, imiquimod รจ efficace contro infezioni virali e agisce da agente antitumorale inducendo principalmente il rilascio di IFN-? e di altre citochine.
Nei dati relativi allโuomo, sono stati osservati anche aumenti dei livelli sistemici di interferone alfa e di altre citochine, dopo lโapplicazione topica di imiquimod.
Efficacia e sicurezza clinica
Lโefficacia di Zyclara รจ stata studiata in due studi clinici in doppio cieco, randomizzati, controllati con agente veicolante. I pazienti presentavano 5-20 lesioni da cheratosi attinica tipiche, visibili o palpabili in unโarea che superava i 25 cm2 sul viso o sul cuoio capelluto calvo. 319 pazienti affetti da cheratosi attinica sono stati trattati con un massimo di 2 bustine di imiquimod crema 3,75% una volta al giorno, o con agente veicolante corrispondente, per due cicli di terapia di 2 settimane, interrotti da un ciclo di pausa di 2 settimane. Per gli studi clinici combinati, alla visita dopo 8 settimane post trattamento la percentuale di guarigione completa dellโintero viso o del cuoio capelluto calvo con imiquimod crema 3,75% era del 35,6 % (57/160 pazienti, IC 28,2%, 43,6%), con lโagente veicolante era del 6,3% (10/159 pazienti, IC 3,1%, 11,3%). Non sono state osservate differenze generali di sicurezza o di efficacia fra i pazienti di etร pari o superiore ai 65 anni e fra i pazienti piรน giovani. ร stato segnalato carcinoma a cellule squamose nellโ1,3% (2/160) dei pazienti trattati con imiquimod 3.75%, nello 0,6% (1/159) trattato con l’agente veicolante. Questa differenza non รจ stata statisticamente significativa.
In uno studio di follow-up, dove i pazienti inizialmente trattati con imiquimod 3.75%, sono stati seguiti per almeno 14 mesi senza alcun ulteriore trattamento contro la cheratosi attinica, il 40,5% dei pazienti ha mostrato una guarigione completa sostenuta dellโintera area di trattamento (viso intero o cuoio capelluto). Oltre a questi, non sono disponibili ulteriori dati per imiquimod 3.75% sulla guarigione a lungo termine.
Due studi controllati randomizzati hanno esaminato gli effetti a lungo termine di imiquimod 5% (e non con Zyclara 3,75%) rispetto a diclofenac topico (3% di gel). In questi studi, l’area di tratattamento era localizzata sul cuoio capelluto calvo o sul viso con un’area contigua di circa 40 cmยฒ e presentava un numero mediano di 7 lesioni clinicamente tipiche di cheratosi attinica al basale. I trattamenti in studio sono stati somministrati secondo le raccomandazioni ufficiali. Questi studi hanno dimostrato che imiquimod รจ risultato migliore di diclofenac topico nel prevenire la progressione istologica delle lesioni da cheratosi attinica nel carcinoma a cellule squamose in situ o invasivo. Inoltre, questi studi hanno sostenuto l’uso fino a 2 cicli di trattamento aggiuntivi di imiquimod quando le lesioni da cheratosi attinica non erano completamente eliminate o se le lesioni recidivavano dopo il successo iniziale del trattamento con imiquimod.
Popolazione pediatrica
LโAgenzia Europea del Farmaco ha esonerato dallโobbligo di presentare i risultati degli studi in tutti i sottogruppi di popolazione pediatrica trattati con Zyclara per cheratosi attinica (vedere paragrafo 4.2 per รฌnformazรฌonรฌ sullโuso pedรฌatrรฌco).
Zyclara: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual รจ il meccanismo d’azione di Zyclara, ma รจ altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherร ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo piรน il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Zyclara
Assorbimento
Meno dello 0,9% di una dose singola di imiquimod marcato con isotopo radioattivo, applicata a livello topico, รจ stato assorbito attraverso la cute dei pazienti.
Lโesposizione sistemica (penetrazione percutanea) รจ stata calcolata dal recupero di carbonio 14 da imiquimod marcato con [14C] in urina e feci.
Durante uno studio farmacocinetico con imiquimod crema al 3,75%, dopo lโapplicazione di 2 bustine una volta al giorno (18,75 mg di imiquimod/die) per un massimo di tre settimane sullโintero viso e/o sul cuoio capelluto (circa 200 cm2), รจ stato osservato un basso assorbimento sistemico di imiquimod in pazienti affetti da cheratosi attinica. I livelli allo stato stazionario sono stati raggiunti in 2 settimane e il tempo fino alle concentrazioni massime (Tmax
) variava fra 6 e 9 ore dopo la prima applicazione.
Distribuzione
La concentrazione media sierica di picco di imiquimod alla fine dello studio farmacocinetico era dello 0,323 ng/mL.
Biotrasformazione
Imiquimod somministrato oralmente รจ rapidamente e largamente metabolizzato in due metaboliti principali.
Eliminazione
Lโesigua quantitร di medicinale che รจ stato assorbito nella circolazione sistemica รจ stata immediatamente escreta attraverso urina e feci, con un rapporto medio di circa 3:1.
Lโemivita apparente dopo il dosaggio topico di imiquimod crema al 3,75% nello studio di farmacocinetica รจ stata calcolata come circa 29 ore.
Zyclara: รจ un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Zyclara agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Zyclara รจ un farmaco sicuro?
Prima di tutto รจ necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Zyclara: dati sulla sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per lโuomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, mutagenicitร e teratogenicitร .
In uno studio clinico sulla tossicitร dermica nei ratti, della durata di quattro mesi, sono stati osservati calo ponderale e aumento di peso della milza entrambi significativi a 0,5 e 2,5 mg/kg; effetti simili non sono stati osservati in uno studio dermico condotto nei topi per quattro mesi. In entrambe le specie, รจ stata osservata irritazione dermica locale, sopratutto a dosi piรน elevate.
Uno studio sulla cancerogenicitร nei topi, della durata di 18 mesi, con somministrazione dermica per tre giorni la settimana, non ha indotto alcuna formazione tumorale nella sede di applicazione. Solo nei topi femmina le incidenze di adenomi epatocellulari sono state lievemente maggiori di quelle dei gruppi di controllo. Lโincidenza corrisponde perfettamente allo spettro di tumori spontanei, come รจ noto nei topi in corrispondenza della loro etร . Pertanto, queste risultanze si ritengono incidentali.
Poichรฉ imiquimod ha uno scarso assorbimento sistemico dalla cute dellโuomo e non รจ mutageno, qualsiasi rischio per lโuomo derivante dallโesposizione sistemica, ha una scarsa probabilitร di manifestazione. Inoltre, in uno studio di cancerogenicitร orale, condotto nei ratti per 2 anni, non sono stati osservati tumori in nessuna sede.
La crema a base di imiquimod รจ stata valutata in un saggio biologico di fotocancerogenicitร in topi albini privi di pelo, esposti a radiazione ultravioletta (UVR) solare simulata. Gli animali sono stati trattati con crema base di imiquimod tre volte la settimana e sono stati irradiati 5 giorni la settimana per 40 settimane. I topi sono stati conservati per ulteriori 12 settimane. Nel gruppo di topi trattati con
la agente veicolante, i tumori si sono presentati prima e in numero maggiore rispetto al gruppo di controllo con scarsa UVR. Non รจ noto il significato per lโuomo. La somministrazione topica della crema a base di imiquimod non ha generato alcuna accentuazione del tumore a nessuna dose, rispetto al gruppo trattato con agente veicolante.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Zyclara: si puรฒ prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco รจ sicuro o no, รจ quello delle interazioni con altri farmaci.
Puรฒ infatti capitare che un farmaco, di per sรฉ innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo รจ vero anche per i prodotti erboristici: classico รจ l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Zyclara
Zyclara: interazioni
Non sono stati effettuati studi di interazione, inclusi quelli con medicinali immunosoppressori. Le interazioni con medicinali sistemici sono limitate dal minimo assorbimento percutaneo di crema a base di imiquimod.
A causa delle proprietร immunostimolanti, la crema a base di imiquimod deve essere usata con cautela in pazienti cui vengono somministrati farmaci immunosoppressori (vedere paragrafo 4.4).
Lโuso concomitante di Zyclara e di altre creme a base di imiquimod nella stessa area di trattamento deve essere evitato, poichรฉ contengono lo stesso principio attivo (imiquimod) e possono aumentare il rischio e la gravitร di reazioni cutanee locali.
Zyclara: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato รจ quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacitร di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacitร di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacitร fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Zyclara: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Zyclara non altera o altera in modo trascurabile la capacitร di guidare veicoli o di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco