Zydelig fl 60 Cpr Riv 100 mg (Idelalisib): sicurezza e modo d’azione
Zydelig fl 60 Cpr Riv 100 mg (Idelalisib) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Zydelig è indicato in associazione con rituximab per il trattamento di pazienti adulti affetti da leucemia linfatica cronica (chronic lymphocytic leukaemia, CLL):
che hanno ricevuto almeno una terapia precedente (vedere paragrafo 4.4), o
Zydelig è indicato in monoterapia per il trattamento di pazienti adulti affetti da linfoma follicolare (follicular lymphoma, FL) refrattario a due precedenti linee di trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Zydelig fl 60 Cpr Riv 100 mg: come funziona?
Ma come funziona Zydelig fl 60 Cpr Riv 100 mg? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Zydelig fl 60 Cpr Riv 100 mg
Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, altri agenti antineoplastici, codice ATC: L01XX47
Meccanismo d’azione
Idelalisib inibisce la fosfatidilinositolo 3-chinasi p110? (PI3K?), che è iperattiva nelle neoplasie delle cellule B ed è fondamentale per molte vie di segnalazione che guidano la proliferazione, la sopravvivenza, la migrazione e la ritenzione delle cellule neoplastiche nei tessuti linfatici e nel midollo osseo. Idelalisib è un inibitore selettivo del legame dell’adenosina-5’-trifosfato (ATP) al dominio catalitico di PI3K?, inibendo così la fosforilazione del fosfatidilinositolo, un messaggero lipidico secondario chiave, e prevenendo la fosforilazione di Akt (proteina chinasi B).
Idelalisib induce l’apoptosi e inibisce la proliferazione in linee cellulari derivate da cellule B neoplastiche e in cellule tumorali primarie. Attraverso l’inibizione della trasmissione dei segnali dovuta ai recettori delle chemochine CXCR4 e CXCR5 e indotta rispettivamente dalle chemochine CXCL12 e CXCL13, idelalisib inibisce la migrazione e la ritenzione delle cellule B neoplastiche nel microambiente del tumore, che include i tessuti linfatici e il midollo osseo.
Da studi clinici non sono emerse le ragioni meccanicistiche per lo sviluppo di resistenza al trattamento con idelalisib. Non sono pianificate ulteriori indagini su questo argomento negli studi clinici in corso su neoplasie delle cellule B.
Effetti farmacodinamici
Effetti elettrocardiografici
L’effetto di idelalisib (150 mg e 400 mg) sull’intervallo QT/QTc è stato valutato in uno studio crossover controllato verso placebo e con controllo positivo (moxifloxacina 400 mg) condotto su 40 soggetti sani. A una dose 2,7 volte superiore alla dose massima raccomandata, idelalisib non ha allungato l’intervallo QT/QTc (cioè < 10 ms).
Linfocitosi
Dopo l’inizio del trattamento con idelalisib, è stato osservato un aumento temporaneo della conta linfocitaria (aumento ?50% rispetto al basale e superiore alla conta linfocitaria assoluta di 5.000/mcL). Ciò si verifica nei due terzi circa dei pazienti con CLL trattati con idelalisib in monoterapia e in un quarto dei pazienti con CLL trattati con idelalisib in associazione. L’esordio della linfocitosi isolata solitamente avviene nelle prime 2 settimane di terapia con idelalisib ed è spesso associato a riduzione della linfadenopatia. La linfocitosi osservata è un effetto farmacodinamico e non deve essere considerata una malattia progressiva in assenza di altri riscontri clinici.
Efficacia clinica nella leucemia linfatica cronica
Idelalisib in associazione a rituximab
Lo studio 312-0116 è stato uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, di fase III su 220 soggetti affetti da CLL precedentemente trattata che necessitavano di trattamento ma non erano ritenuti adatti alla chemioterapia con agenti citotossici. I soggetti sono stati randomizzati 1:1 a ricevere 8 cicli di rituximab (primo ciclo con 375 mg/m2 di superficie corporea [body surface area, BSA], cicli successivi con 500 mg/m2 di BSA) in associazione a un placebo orale assunto due volte al giorno o a idelalisib 150 mg assunto due volte al giorno fino a progressione della malattia o a tossicità inaccettabile.
Il trattamento con idelalisib + rituximab ha determinato, rispetto a rituximab + placebo, miglioramenti statisticamente significativi e clinicamente importanti del benessere fisico, benessere sociale, benessere funzionale e delle sottoscale specifiche per la leucemia dei test FACT-LEU (Functional Assessment of Cancer Therapy: Leukaemia) e miglioramenti statisticamente significativi e clinicamente importanti di ansia, depressione e attività usuali misurati tramite il test EQ-5D (EuroQoL Five-Dimensions).
Tabella 3: Risultati di efficacia dello studio 312-0116
| Idelalisib + R N = 110 | Placebo + R N = 110 | |
|---|---|---|
| PFS Mediana (mesi) (IC 95%) | 19,4 (12,3; NR) | 6,5 (4,0; 7,3) |
| Rapporto di rischio (IC 95%) | 0,15 (0,09; 0,24) | |
| Valore p | < 0,0001 | |
| ORR* n (%) (IC 95%) | 92 (83,6%) (75,4; 90,0) | 17 (15,5%) (9,3; 23,6) |
| Rapporto crociato (Odds ratio) (IC 95%) | 27,76 (13,40; 57,49) | |
| Valore p | < 0,0001 | |
| LNR** n/N (%) (IC 95%) | 102/106 (96,2%) (90,6; 99,0) | 7/104 (6,7%) (2,7; 13,4) |
| Rapporto crociato (Odds ratio) (IC 95%) | 225,83 (65,56; 777,94) | |
| Valore p | < 0,0001 | |
| OS^ Mediana (mesi) (IC 95%) | NR (NR; NR) | 20,8 (14,8; NR) |
| Rapporto di rischio (IC 95%) | 0,34 (0,19; 0,60) | |
| Valore p | 0,0001 |
IC: intervallo di confidenza; R: rituximab; n: numero di soggetti responder; N: numero di soggetti per gruppo; NR: non raggiunto. Le analisi della PFS, del tasso di risposta globale (overall response rate, ORR) e del tasso di risposta linfonodale (lymph node response rate, LNR) erano basate sulla valutazione da parte di un comitato di revisione indipendente (indipendent review committee, IRC).
* ORR definito come percentuale di pazienti che hanno raggiunto una risposta completa (complete response, CR) o una risposta parziale (partial response, PR) in base ai criteri di risposta 2013 del National Comprehensive Cancer Network (NCCN) e di Cheson (2012).
** LNR definito come percentuale dei soggetti che hanno raggiunto una riduzione ? 50% della somma dei prodotti dei diametri perpendicolari massimi delle lesioni indice. Sono stati inclusi nell’analisi solo i soggetti che avevano sia dati basali che ? 1 dato valutabile post-basale.
^ L’analisi della sopravvivenza globale (overall survival, OS) ha incluso i dati di soggetti che avevano ricevuto placebo + R nello studio 312-0116 e che successivamente avevano ricevuto idelalisib in uno studio di estensione, sulla base di un’analisi intent-to-treat.
Tabella 4: Riassunto della PFS e dei tassi di risposta in sottogruppi prespecificati dello studio 312-0116
| Idelalisib + R | Placebo + R | |
|---|---|---|
| Delezione 17p/mutazione TP53 | N = 46 | N = 49 |
| PFS mediana (mesi) (IC 95%) | NR (12,3; NR) | 4,0 (3,7; 5,7) |
| Rapporto di rischio (IC 95%) | 0,13 (0,07; | 0,27) |
| ORR (IC 95%) | 84,8% (71,1; 93,7) | 12,2% (4,6; 24,8) |
| IGHV non mutato | N = 91 | N = 93 |
| PFS mediana (mesi) (IC 95%) | 19,4 (13,9; NR) | 5,6 (4,0; 7,2) |
| Rapporto di rischio (IC 95%) | 0,14 (0,08; | 0,23) |
| ORR (IC 95%) | 82,4% (73,0; 89,6) | 15,1% (8,5; 24,0) |
| Età ? 65 anni | N = 89 | N = 83 |
| PFS mediana (mesi) (IC 95%) | 19,4 (12,3; NR) | 5,7 (4,0; 7,3) |
| Rapporto di rischio (IC 95%) | 0,14 (0,08; | 0,25) |
| ORR (IC 95%) | 84,3% (75,0; 91,1) | 16,9% (9,5; 26,7) |
IC: intervallo di confidenza; R: rituximab; N: numero di soggetti per gruppo; NR: non raggiunto
Figura 1: Curva di Kaplan-Meier della PFS dallo studio 312-0116 (popolazione intent-to-treat)
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Sopravvivenza libera da progression (%)
N a rischio (eventi)
Tempo (mesi)
Idelalisib + R 110 (0) 101 (3) 93 (7) 73 (9) 59 (14) 31 (19) 20 (21) 9 (24) 7 (24) 4 (24) 1 (25) 0 (25)
Placebo + R 110 (0) 84 (21) 48 (38) 29 (46) 20 (53) 9 (63) 4 (67) 1 (69) 0 (70) 0 (70) 0 (70) 0 (70)
Linea continua: idelalisib + R (N = 110), linea tratteggiata: placebo + R (N = 110) R: rituximab; N: numero di soggetti per gruppo
L’analisi della PFS è stata basata sulla valutazione da parte di un IRC. Per i soggetti nel gruppo placebo + R, il riassunto ha incluso i dati fino alla prima assunzione di idelalisib in uno studio di estensione.
Lo studio 101-08/99 ha arruolato 64 soggetti affetti da CLL precedentemente non trattata, inclusi 5 soggetti affetti da linfoma linfocitico a piccole cellule (small lymphocytic lymphoma, SLL). I
Idelalisib in associazione a ofatumumab
Lo studio 312-0119 è stato uno studio di fase III, randomizzato, in aperto, multicentrico, a gruppi paralleli, condotto su 261 soggetti affetti da LLC precedentemente trattata, che presentavano linfadenopatia misurabile, che necessitavano di trattamento e che presentavano progressione della LLC < 24 mesi dal completamento dell’ultima terapia precedente. I soggetti sono stati randomizzati 2:1 a ricevere idelalisib 150 mg due volte al giorno e 12 infusioni di ofatumumab per 24 settimane oppure solo 12 infusioni di ofatumumab per 24 settimane. La prima infusione di ofatumumab è stata effettuata a una dose di 300 mg e continuata a una dose di 1.000 mg nel gruppo
idelalisib + ofatumumab oppure a una dose di 2.000 mg nel gruppo del solo ofatumumab, settimanalmente per 7 dosi e successivamente ogni 4 settimane per 4 dosi. Idelalisib è stato assunto fino a progressione della malattia o a tossicità inaccettabile.
L’età mediana era 68 anni (intervallo: 61-74) con il 64,0% dei soggetti al di sopra dei 65 anni; il 71,3% era di sesso maschile e l’84,3% era di etnia bianca; il 63,6% presentava uno stadio III o IV di Rai e il 58,2% presentava uno stadio C di Binet. La maggior parte dei soggetti aveva fattori
Tabella 5: Risultati di efficacia dello studio 312-0119
| Idelalisib + O N = 174 | Ofatumumab N = 87 | |
|---|---|---|
| PFS Mediana (mesi) (IC 95%) | 16,3 (13,6; 17,8) | 8,0 (5,7; 8,2) |
| Rapporto di rischio (IC 95%) | 0,27 (0,19; 0,39) | |
| Valore p | < 0,0001 | |
| ORR* n (%) (IC 95%) | 131 (75,3%) (68,2; 81,5) | 16 (18,4%) (10,9; 28,1) |
| Rapporto crociato (Odds ratio) (IC 95%) | 15,94 (7,8; 32,58) | |
| Valore p | < 0,0001 | |
| LNR** n/N (%) (IC 95%) | 153/164 (93,3%) (88,3; 96,6) | 4/81 (4,9%) (1,4; 12,2) |
| Rapporto crociato (Odds ratio) (IC 95%) | 486,96 (97,91; 2.424,85) | |
| Valore p | < 0,0001 | |
| OS Mediana (mesi) (IC 95%) | 20,9 (20,9; NR) | 19,4 (16,9; NR) |
| Rapporto di rischio (IC 95%) | 0,74 (0,44; 1,25) | |
| Valore p | 0,27 |
IC: intervallo di confidenza; O: ofatumumab; n: numero di soggetti responder; N: numero di soggetti per gruppo; NR: non raggiunto. Le analisi della PFS, del tasso di risposta globale (overall response rate, ORR) e del tasso di risposta linfonodale (lymph node response rate, LNR) erano basate sulla valutazione da parte di un comitato di revisione indipendente (indipendent review committee, IRC).
* ORR definito come percentuale di soggetti che hanno raggiunto una risposta completa (complete response, CR) o una risposta parziale (partial response, PR) e che hanno mantenuto la risposta per almeno 8 settimane.
** LNR definito come percentuale dei soggetti che hanno raggiunto una riduzione ? 50% della somma dei prodotti dei diametri perpendicolari massimi delle lesioni indice. Sono stati inclusi nell’analisi solo i soggetti che avevano sia dati basali che ? 1 dato valutabile post-basale.
Tabella 6: Riassunto della PFS e dei tassi di risposta in sottogruppi prespecificati dello studio 312-0119
| Idelalisib + O | Ofatumumab | |
|---|---|---|
| Delezione 17p/mutazione TP53 | N = 70 | N = 33 |
| PFS mediana (mesi) (IC 95%) | 13,7 (11,0; 17,8) | 5,8 (4,5; 8,4) |
| Rapporto di rischio (IC 95%) | 0,32 (0,18; | 0,57) |
| ORR (IC 95%) | 72,9% (60,9; 82,8) | 15,2% (5,1; 31,9) |
| IGHV non mutato | N = 137 | N = 68 |
| PFS mediana (mesi) (IC 95%) | 14,9 (12,4; 17,8) | 7,3 (5,3; 8,1) |
| Rapporto di rischio (IC 95%) | 0,25 (0,17; | 0,38) |
| ORR (IC 95%) | 74,5% (66,3; 81,5) | 13,2% (6,2; 23,6) |
| Età ? 65 anni | N = 107 | N = 60 |
| PFS mediana (mesi) (IC 95%) | 16,4 (13,4; 17,8) | 8,0 (5,6; 8,4) |
| Rapporto di rischio (IC 95%) | 0,30 (0,19; | 0,47) |
| ORR (IC 95%) | 72,0% (62,5; 80,2) | 18,3% (9,5; 30,4) |
IC: intervallo di confidenza; O: ofatumumab; N: numero di soggetti per gruppo
Sopravvivenza libera da progression (%)
Figura 2: Curva di Kaplan-Meier della PFS dallo studio 312-0119 (popolazione intent-to-treat)
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N a rischio (eventi)
Tempo (mesi)
Idelalisib + O 174 (0) 162 (6) 151 (13) 140 (22) 129 (31) 110 (45) 82 (57) 44 (67) 37 (70) 7 (76) 1 (76) 0 (76)
Ofatumumab 87 (0) 60 (14) 47 (21) 34 (30) 26 (34) 11 (49) 8 (51) 6 (52) 6 (52) 2 (54) 0 (54) 0 (54)
Linea continua: idelalisib + O (N = 174), linea tratteggiata: ofatumumab (N = 87) O: ofatumumab; N: numero di soggetti per gruppo
Efficacia clinica nel linfoma follicolare
La sicurezza e l’efficacia di idelalisib sono state valutate in uno studio clinico multicentrico, a braccio singolo (studio 101-09) condotto su 125 soggetti affetti da linfoma non Hodgkin a cellule B indolente (LNHi, inclusi: FL, n = 72; SLL, n = 28; linfoma linfoplasmocitico/macroglobulinemia di Waldenström [lymphoplasmacytic lymphoma/Waldenström macroglobulinaemia, LPL/WM], n = 10 e linfoma della zona marginale (marginal zone lymphoma, MZL), n = 15). Tutti i soggetti erano refrattari a rituximab e 124 soggetti su 125 erano refrattari ad almeno un agente alchilante.
Centododici (89,6%) soggetti erano refrattari all’ultimo regime assunto prima dell’ingresso nello studio.
Dei 125 soggetti arruolati, 80 (64%) erano di sesso maschile, l’età mediana era 64 anni (intervallo: 33-87) e 110 (89%) erano di etnia bianca. I soggetti hanno ricevuto 150 mg di idelalisib per via orale due volte al giorno fino a evidente progressione della malattia o a evidente tossicità inaccettabile.
L’endpoint primario era l’ORR, definito come la percentuale di pazienti che hanno raggiunto una CR o una PR (in base ai criteri di risposta per il linfoma maligno revisionati [Cheson]) e, per i soggetti affetti da macroglobulinemia di Waldenström, una risposta minore (minor response, MR) (in base alla valutazione della risposta per la macroglobulinemia di Waldenström [Owen]). La DOR era l’endpoint secondario ed era definita come il tempo dalla prima risposta documentata (CR, PR o MR) alla prima progressione documentata della malattia o a morte per qualsiasi causa. I risultati di efficacia sono riassunti nella Tabella 7.
Tabella 7: Riassunto dell’efficacia nello studio 101-09 (valutazione dell’IRC)
| Caratteristica | Coorte iNHL generale (N=125) n (%) | Sottogruppo FL (N=72) n (%) |
|---|---|---|
| ORR* | 72 (57,6%) | 40 (55,6%) |
| IC 95% | 48,4 – 66,4 | 43,4 – 67,3 |
| Categoria di risposta*† | ||
| CR | ||
| PR | 13 (10,4%) | 12 (16,7%) |
| 58 (46,4%) | 28 (38,9%) | |
| DOR (mesi) mediana (IC 95%) | 12,5 (7,4; 22,4) | 11,8 (6,2; 26,9) |
|
PFS (mesi) mediana (IC 95%) |
11,1 (8,3; 14,0) | 11,0 (8,0; 14,0) |
| OS (mesi) mediana (IC 95%) | 48,6 (33,9; 71,7) | 61,2 (38,1; NR) |
IC: intervallo di confidenza; n: numero di soggetti responder
NR: non raggiunta
* La risposta è stata determinata da un comitato di revisione indipendente (independent review committee, IRC), dove ORR = risposta completa (CR) + risposta parziale (PR) + risposta minore (MR) in soggetti con WM.
† Nella coorte iNHL generale, 1 soggetto (0,6%) con WM ha ottenuto la migliore risposta complessiva di MR
La DOR mediana per tutti i soggetti era di 12,5 mesi (12,5 mesi per i soggetti affetti da SLL e 11,8 mesi per i soggetti affetti da FL, 20,4 mesi per i soggetti affetti da LPL/WM e 18,4 mesi per i soggetti affetti da MZL). Dei 122 soggetti con linfonodi misurabili al basale e nel post-basale,
71 (58,2%) hanno raggiunto una riduzione ? 50% rispetto al basale della somma dei prodotti dei diametri (SPD) delle lesioni indice. Dei 53 soggetti che non hanno risposto al trattamento, 41 (32,8%) avevano una malattia stabile, 10 (8,0%) avevano una malattia progressiva e 2 (1,6%) non erano valutabili. L’OS mediana, incluso il follow-up a lungo termine per tutti i 125 soggetti, è stata di 48,6 mesi. L’OS mediana, incluso il follow-up a lungo termine per tutti i soggetti affetti da FL, è stata di 61,2 mesi.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con idelalisib in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento delle neoplasie a cellule B mature (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Zydelig fl 60 Cpr Riv 100 mg: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Zydelig fl 60 Cpr Riv 100 mg, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Zydelig fl 60 Cpr Riv 100 mg
Assorbimento
In seguito a somministrazione orale di una singola dose di idelalisib, le concentrazioni plasmatiche di picco sono state osservate 2-4 ore dopo la somministrazione a stomaco pieno e 0,5-1,5 ore dopo la somministrazione a digiuno.
In seguito alla somministrazione due volte al giorno di 150 mg di idelalisib, la Cmax e l’AUC medie (intervallo) allo stato stazionario erano, rispettivamente, 1.953 (272; 3.905) ng/mL e 10.439 (2.349;
29.315) ng•h/mL per idelalisib e 4.039 (669; 10.897) ng/mL e 39.744 (6.002; 119.770) ng•h/mL per GS-563117. Le esposizioni plasmatiche (Cmax e AUC) a idelalisib sono approssimativamente proporzionali alla dose nell’intervallo compreso tra 50 mg e 100 mg e meno che proporzionali rispetto alla dose oltre i 100 mg.
Effetti del cibo
Rispetto alla somministrazione a digiuno, la somministrazione di una formulazione in capsule realizzata in uno stadio precoce dello sviluppo di idelalisib insieme a un pasto ricco di grassi non ha determinato alcuna variazione della Cmax e un aumento del 36% dell’AUCinf media. Idelalisib può essere somministrato con o senza cibo.
Distribuzione
Idelalisib è legato per il 93-94% alle proteine plasmatiche umane alle concentrazioni osservate clinicamente. Il rapporto medio concentrazione ematica/concentrazione plasmatica era di circa 0,5. Il volume apparente di distribuzione di idelalisib (media) era di 96 L circa.
Biotrasformazione
Eliminazione
L’emivita terminale di eliminazione di idelalisib era di 8,2 (intervallo: 1,9; 37,2) ore e la clearance apparente di idelalisib era di 14,9 (intervallo: 5,1; 63,8) L/h in seguito a somministrazione di una dose orale di 150 mg due volte al giorno. In seguito a somministrazione di una singola dose orale di 150 mg di idelalisib marcato con [14C], erano escreti nelle feci e nelle urine rispettivamente il 78% e il 15% del farmaco. L’idelalisib non modificato era responsabile del 23% della radioattività totale recuperata nelle urine dopo 48 ore e del 12% della radioattività totale recuperata nelle feci dopo 144 ore.
Dati di interazione in vitro
Popolazioni particolari
Sesso e razza
Le analisi farmacocinetiche di popolazione hanno indicato che il sesso e la razza non hanno alcun effetto clinicamente rilevante sull’esposizione a idelalisib o a GS-563117.
Anziani
Le analisi farmacocinetiche di popolazione hanno indicato che l’età non ha alcun effetto clinicamente rilevante sull’esposizione a idelalisib o a GS-563117 nei soggetti anziani (di età pari o superiore a
65 anni) rispetto ai soggetti più giovani.
Compromissione renale
Uno studio sulla farmacocinetica e la sicurezza di idelalisib è stato condotto su soggetti sani e soggetti con compromissione renale severa (CrCl stimata compresa tra 15 e 29 mL/min). In seguito a somministrazione di una singola dose da 150 mg non sono state osservate variazioni clinicamente rilevanti dell’esposizione a idelalisib o a GS-563117 nei soggetti con compromissione renale severa rispetto ai soggetti sani.
Compromissione epatica
Uno studio sulla farmacocinetica e la sicurezza di idelalisib è stato condotto su soggetti sani e soggetti con compromissione epatica moderata (Classe B di Child-Pugh) o severa (Classe C di Child-Pugh). In seguito a somministrazione di una singola dose da 150 mg, l’AUC di idelalisib (totale, vale a dire legato più non legato) era del 60% circa superiore in caso di compromissione moderata e severa rispetto ai controlli abbinati. L’AUC di idelalisib (non legato), dopo aver tenuto conto delle differenze in termini di legame con le proteine, era dell’80% circa (1,8 volte) superiore in caso di compromissione moderata e del 152% circa (2,5 volte) superiore in caso di compromissione severa rispetto ai controlli abbinati.
Popolazione pediatrica
La farmacocinetica di idelalisib in soggetti pediatrici non è stata stabilita (vedere paragrafo 4.2).
Zydelig fl 60 Cpr Riv 100 mg: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Zydelig fl 60 Cpr Riv 100 mg agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Zydelig fl 60 Cpr Riv 100 mg è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Zydelig fl 60 Cpr Riv 100 mg: dati sulla sicurezza
Tossicità a dosi ripetute
Idelalisib ha indotto deplezione linfoide in milza, timo, linfonodi e tessuto linfoide associato all’intestino. In generale, le aree B-dipendenti sono state più interessate delle aree T-dipendenti. Nel ratto, idelalisib è in grado di inibire le risposte anticorpali T-dipendenti. Idelalisib, tuttavia, non ha inibito la normale risposta dell’ospite a Staphylococcus aureus e non ha aggravato l’effetto mielosoppressivo della ciclofosfamide. Non si ritiene che idelalisib abbia un’ampia attività immunosoppressiva.
Idelalisib ha indotto alterazioni infiammatorie sia nel ratto che nel cane. In studi di durata massima di 4 settimane nel ratto e nel cane è stata osservata necrosi epatica a esposizioni superiori, rispettivamente, di 7 e 5 volte l’esposizione umana basata sull’AUC. Gli aumenti delle transaminasi nel siero erano correlati a necrosi epatica nel cane, ma non sono stati osservati nel ratto. Nel ratto e nel cane non sono stati osservati compromissione epatica o aumenti cronici delle transaminasi in studi di durata pari o superiore a 13 settimane.
Genotossicità
Idelalisib non ha indotto mutazioni nel test di mutagenesi microbica (test di Ames), non si è rivelato clastogenico nel test di aberrazione cromosomica in vitro usando linfociti di sangue umano periferico e non è risultato genotossico nel test del micronucleo di ratto in vivo.
Cancerogenicità
Il potenziale di cancerogenicità di idelalisib è stato valutato in uno studio di 26 settimane su topi transgenici RasH2 e in uno studio di 2 anni sui ratti. Idelalisib non si è dimostrato cancerogeno a esposizioni fino a 1,4/7,9 volte (maschi/femmine) nei topi rispetto all’esposizione nei pazienti con neoplasie ematologiche che hanno ricevuto la dose raccomandata di 150 mg due volte al giorno. È stato osservato un aumento dose-dipendente dei tumori delle cellule delle isole pancreatiche nei ratti maschi a esposizioni fino a 0,4 volte rispetto all’esposizione umana alla dose raccomandata; un risultato simile non è stato osservato nei ratti femmine a un margine di esposizione di 0,62 volte.
Tossicità riproduttiva e dello sviluppo
In uno studio sullo sviluppo embriofetale nel ratto sono stati osservati un aumento delle perdite post- impianto, malformazioni (assenza di vertebre caudali e in alcuni casi anche di vertebre sacrali), alterazioni scheletriche e riduzione del peso fetale. Malformazioni sono state osservate a iniziare da esposizioni superiori di 12 volte rispetto all’esposizione umana basata sull’AUC. Gli effetti sullo sviluppo embriofetale non sono stati indagati in una seconda specie.
Degenerazione dei tubuli seminiferi nei testicoli è stata osservata in studi a dosi ripetute della durata di 2-13 settimane nel cane e nel ratto, ma non in studi di durata pari o superiore a 26 settimane. In uno studio di fertilità su ratti maschi sono state osservate riduzioni del peso dell’epididimo e dei testicoli ma nessun effetto avverso sui parametri di accoppiamento o di fertilità e nessuna degenerazione o riduzione della spermatogenesi. La fertilità delle femmine di ratto non ha subito alcuna variazione.
Fototossicità
La valutazione dei possibili effetti fototossici nella linea cellulare di fibroblasti murini embrionali BALB/c 3T3 non ha portato a conclusioni relative a idelalisib a causa della citotossicità verificatasi nel saggio in vitro. Il metabolita principale, GS-563117, può aumentare la fototossicità quando le cellule sono esposte simultaneamente a luce UVA. Vi è un rischio potenziale che idelalisib, attraverso il suo metabolita principale, GS-563117, possa causare fotosensibilità nei pazienti trattati.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Zydelig fl 60 Cpr Riv 100 mg: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Zydelig fl 60 Cpr Riv 100 mg
Zydelig fl 60 Cpr Riv 100 mg: interazioni
Effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica di idelalisib
Effetto di idelalisib sulla farmacocinetica di altri medicinali
In vitro
| Medicinale |
Effetto previsto di idelalisib sui livelli del farmaco |
Raccomandazione clinica in caso di co-somministrazione con idelalisib |
|---|---|---|
| ANTAGONISTI DEI RECETTORI ALFA 1-ADRENERGICI | ||
| Alfuzosina | ? concentrazioni sieriche |
Idelalisib non deve essere co-somministrato con alfuzosina. |
| ANALGESICI | ||
| Fentanil, alfentanil, metadone, buprenorfina/naloxone | ? concentrazioni sieriche |
Si raccomanda un attento monitoraggio della reazioni avverse (ad es. depressione respiratoria, sedazione). |
| ANTIARITMICI | ||
|
Amiodarone, chinidina Bepridil, disopiramide, lidocaina |
? concentrazioni sieriche ? concentrazioni sieriche |
Idelalisib non deve essere co-somministrato con amiodarone o chinidina. Si raccomanda il monitoraggio clinico. |
| ANTINEOPLASTICI | ||
| Inibitori della tirosina chinasi come dasatinib e nilotinib, oltre a vincristina e vinblastina | ? concentrazioni sieriche | Si raccomanda un attento monitoraggio della tollerabilità di questi medicinali antineoplastici. |
| ANTICOAGULANTI | ||
| Warfarin | ? concentrazioni sieriche |
In caso di co-somministrazione e in seguito alla sospensione del trattamento con idelalisib si raccomanda di monitorare il rapporto internazionale normalizzato (INR). |
| Medicinale |
Effetto previsto di idelalisib sui livelli del farmaco |
Raccomandazione clinica in caso di co-somministrazione con idelalisib |
|---|---|---|
| ANTICONVULSIVANTI | ||
| Carbamazepina | ? concentrazioni sieriche |
I livelli dei medicinali anticonvulsivanti devono essere monitorati. |
| ANTIDEPRESSIVI | ||
| Trazodone | ? concentrazioni sieriche |
Si raccomandano un attento aumento graduale della dose dell’antidepressivo e un attento monitoraggio della risposta a esso. |
| ANTI-GOTTA | ||
| Colchicina | ? concentrazioni sieriche |
Può essere necessaria una riduzione della dose di colchicina. Idelalisib non deve essere co-somministrato con colchicina in pazienti con compromissione epatica o renale. |
| ANTIPERTENSIVI | ||
|
Amlodipina, diltiazem, felodipina, nifedipina, nicardipina |
? concentrazioni sieriche |
Si raccomanda il monitoraggio clinico dell’effetto terapeutico e delle reazioni avverse. |
| ANTI-INFETTIVI | ||
| Antimicotici | ||
|
Ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo |
? concentrazioni sieriche | Si raccomanda il monitoraggio clinico. |
| Antimicobatterici | ||
| Rifabutina | ? concentrazioni sieriche |
Si raccomanda un aumentato monitoraggio delle reazioni avverse associate alla rifabutina, incluse neutropenia e uveite. |
| Inibitori della proteasi HCV | ||
| Boceprevir, telaprevir | ? concentrazioni sieriche | Si raccomanda il monitoraggio clinico. |
| Antibiotici macrolidi | ||
| Claritromicina, telitromicina | ? concentrazioni sieriche |
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di claritromicina nei pazienti con funzione renale normale o compromissione renale lieve (clearance della creatinina [CrCl] 60-90 mL/min). Si raccomanda il monitoraggio clinico nei pazienti con CrCl < 90 mL/min. Nei pazienti con CrCl < 60 mL/min devono essere considerati antibatterici alternativi. Per la telitromicina si raccomanda il monitoraggio clinico. |
| ANTIPSICOTICI/NEUROLETTICI | ||
| Quetiapina, pimozide | ? concentrazioni sieriche |
Idelalisib non deve essere co-somministrato con quetiapina o pimozide. Possono essere presi in considerazione medicinali alternativi, come olanzapina. |
| Medicinale |
Effetto previsto di idelalisib sui livelli del farmaco |
Raccomandazione clinica in caso di co-somministrazione con idelalisib |
|---|---|---|
| ANTAGONISTI DEI RECETTORI DELL’ENDOTELINA | ||
| Bosentan | ? concentrazioni sieriche |
Si deve prestare attenzione e monitorare attentamente i pazienti per un’eventuale tossicità correlata a bosentan. |
| ALCALOIDI DELL’ERGOT | ||
| Ergotamina, diidroergotamina | ? concentrazioni sieriche |
Idelalisib non deve essere co-somministrato con ergotamina o diidroergotamina. |
| REGOLATORI DELLA MOTILITÀ GASTROINTESTINALE | ||
| Cisapride | ? concentrazioni sieriche |
Idelalisib non deve essere co-somministrato con cisapride. |
| GLUCOCORTICOIDI | ||
|
Corticosteroidi inalati/nasali: Budesonide, fluticasone Budesonide orale |
? concentrazioni sieriche ? concentrazioni sieriche |
Si raccomanda il monitoraggio clinico. Si raccomanda il monitoraggio clinico per un eventuale aumento dei segni/sintomi di effetti del corticosteroide. |
| INIBITORI DELLA HMG CO-A REDUTTASI | ||
|
Lovastatina, simvastatina Atorvastatina |
? concentrazioni sieriche ? concentrazioni sieriche |
Idelalisib non deve essere co-somministrato con lovastatina o simvastatina. Si raccomanda il monitoraggio clinico e si può considerare una riduzione della dose iniziale di atorvastatina. In alternativa, si può considerare il passaggio a pravastatina, rosuvastatina o pitavastatina. |
| IMMUNOSOPPRESSIVI | ||
|
Ciclosporina, sirolimus, tacrolimus |
? concentrazioni sieriche |
Si raccomanda il monitoraggio terapeutico. |
| BETA AGONISTI INALATI | ||
| Salmeterolo | ? concentrazioni sieriche |
La somministrazione concomitante di salmeterolo e idelalisib non è raccomandata. L’associazione può causare un aumentato rischio di eventi avversi cardiovascolari associati al salmeterolo, inclusi prolungamento dell’intervallo QT, palpitazioni e tachicardia sinusale. |
| Medicinale |
Effetto previsto di idelalisib sui livelli del farmaco |
Raccomandazione clinica in caso di co-somministrazione con idelalisib |
|---|---|---|
| INIBITORI DELLA FOSFODIESTERASI | ||
|
Sildenafil Tadalafil Sildenafil, tadalafil |
? concentrazioni sieriche ? concentrazioni sieriche ? concentrazioni sieriche |
Per l’ipertensione arteriosa polmonare: Idelalisib non deve essere co-somministrato con sildenafil. Prestare attenzione, considerando una possibile riduzione della dose in caso di co-somministrazione di tadalafil e idelalisib. Per la disfunzione erettile: Occorre prestare particolare attenzione e una riduzione della dose può essere presa in considerazione quando si prescrive sildenafil o tadalafil con idelalisib, aumentando il monitoraggio degli eventi avversi. |
| SEDATIVI/IPNOTICI | ||
|
Midazolam (orale), triazolam Buspirone, clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam, zolpidem |
? concentrazioni sieriche ? concentrazioni sieriche |
Idelalisib non deve essere co-somministrato con midazolam (orale) o triazolam. Si raccomanda il monitoraggio delle concentrazioni di sedativi/ipnotici e una riduzione della dose può essere presa in considerazione. |
La co-somministrazione di dosi multiple di idelalisib 150 mg due volte al giorno a soggetti sani ha determinato esposizioni comparabili per rosuvastatina (AUC IC 90%: 87; 121) e digossina (AUC
Popolazione pediatrica
Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.
Zydelig fl 60 Cpr Riv 100 mg: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Zydelig fl 60 Cpr Riv 100 mg: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Zydelig non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco