Celiachia o Morbo Celiaco: sintomi, diagnosi e terapia
La Celiachia è una enteropatia su base autoimmune, scatenata dall’ingestione di glutine in soggetti suscettibili.
L’insorgenza dei sintomi è generalmente graduale e caratterizzata da un intervallo temporale di mesi o anni dalla introduzione di glutine.
Tuttavia, in pazienti a dieta priva di glutine da molto tempo, l’occasionale ingestione di glutine può provocare una sintomatologia immediata, con vomito e/o coliche addominali.
Epidemiologia
La Celiachia è uno dei disordini più comuni nelle regioni popolate prevalentemente da individui di provenienza Europea (Europa, Nord e Sud America, Australia) e colpisce circa l’ 1% della popolazione generale.
Recenti studi indicano una tendenza all’aumento della frequenza di Celiachia nelle ultime decadi, ma i motivi non sono ancora chiari.
Studi epidemiologici hanno dimostrato che questa malattia è comune anche in altre parti del mondo compresi il Nord Africa Medioriente e parte del continente asiatico.
La frequenza della celiachia aumenterà probabilmente in molte nazioni in via di sviluppo a causa della progressiva occidentalizzazione della dieta.
Per esempio in molte nazioni asiatiche si sta verificando una netta diminuzione del consumo di riso ed un parallelo aumento del consumo di prodotti a base di grano, le cui cause determinanti sono l’aumento del reddito e dell’urbanizzazione.
Patogenesi
La predisposizione genetica è un fattore chiave della celiachia e recentemente sono stati fatti notevoli progressi nella identificazione dei geni coinvolti.
E’ noto che la Celiachia è fortemente associata a geni specifici di classe II dell’antigene leucocitario umano HLA, noti come HLA-DQ2 ed HLA-DQ8, situati sul cromosoma 6p21.
La maggior parte dei pazienti celiaci (circa il 95%) esprime geni che codificano la proteina di classe II del Complesso Maggiore di Istocompatibilità (MHC) HLA-DQ2; i rimanenti pazienti sono generalmente HLA-DQ8 positivi.
L’ aplotipo HLA-DQ2 è comune, ed è presente in circa il 30% degli individui, implicando quindi che la presenza di HLA-DQ2 e/o HLA-DQ8 sia necessaria per lo sviluppo della malattia, ma da sola non sufficiente: la presenza di questi geni infatti aumenta il rischio di sviluppare la malattia celiaca solamente dal 36% al 52%.
D’altra parte, i geni non -HLA contribuiscono nel loro insieme più dell’ HLA nella genesi della Celiachia, ed è quindi chiaro che la predisposizione ad essa dipende da numerosi geni, ognuno dei quali contribuisce solo in piccola parte allo sviluppo della malattia vera e propria.
Si è scoperto che la risposta dei linfociti-T gliadino-specifici è aumentata dall’azione della Transglutaminasi intestinale (tTG ).
È stato proposto che la gliadina, una volta “attivata” dalla transglutaminasi tissutale, si lega alle molecole HLA DQ2/8 delle cellule presentanti l’antigene e attiva i linfociti T CD4+ presenti nella lamina propria della mucosa intestinale.
Dopo essere stati attivati dalla gliadina, questi linfociti T migrano dalla lamina propria in sede subepiteliale e iniziano a produrre diverse citochine, quali interferone gamma, interleuchina 2, interleuchina 4, TNF alfa.
Queste citochine causano apoptosi e iperproliferazione cellulare che portano all’appiattimento della mucosa intestinale.
Oltre all’azione dei linfociti T, nei pazienti celiaci non trattati si ritrova anche un’azione dei linfociti B che porta alla produzione di anticorpi antigliadina, antiendomisio e antitransglutaminasi tissutale.
Sebbene questi anticorpi siano molto utili per la diagnosi, non è ancora chiaro se siano anch’essi responsabili del danno sulla mucosa o se non ne siano anche loro una conseguenza.
Tutti questi anticorpi sono glutine-sensibili, scompaiono cioè dal siero dei pazienti quando sono in dieta priva di glutine.
Anche se esistono almeno 50 epitopi nella proteina del glutine che stimolano i linfociti T, il più immunogeno dei peptidi della gliadina è il frammento 33.
Inoltre, esso è resistente a tutte le degradazioni enzimatiche dei succhi gastrici, pancreatici e dell’orletto degli enterociti.
Sembra che l’attivazione di una risposta immunitaria sia preceduta da alterazioni nei processi di digestione enzimatica intraluminale e da alterazioni nella normale permeabilità intestinale.
Le sequenze aventi attività citotossica sono mostrate in rosso, quelle con attività immunomodulatrice in giallo, quelle con funzione di rilascio della zonulina e di regolazione della permeabilità intestinale in blu e quelle con funzione di rilascio CXCR3-dipendente di IL-8 nei pazienti celiaci in grigio scuro. (Sapone et al. – BMC Medicine 2012 10:13 doi:10 1186/1741-7015-10-13)
Clinica della Celiachia
La malattia celiaca ha molte modalità di presentazione, dalla forma classica (con diarrea cronica e perdita di peso), attraverso quella con sintomi extra-addominali (anemia, osteoporosi, disturbi neurologici), fino alle forme silenti scoperte del tutto occasionalmente durante test clinici.
Sono stati inoltre descritti casi di positività sierologica auto-anticorpale senza danno istologico intestinale (celiachia potenziale) (Figura 1).
La diarrea, caratteristica della malattia celiaca cronica, si presenta pallida, voluminosa e maleodorante.
Possono essere presenti dolore addominale, crampi, distensione addominale (dovuta alla produzione fermentativa di gas intestinale) e ulcere orali.
La celiachia porta ad un aumento del rischio di sviluppare adenocarcinomi e linfomi (più spesso a cellule T) a livello del piccolo intestino.
Questo rischio diminuisce fino a livelli riscontrabili nella popolazione in generale, grazie ad una alimentazione appropriata.
La malattia celiaca, se non trattata, può portare ad ulteriori complicanze, come l’ulcerazione del digiuno.
La malattia comporta, inoltre, forti cambiamenti della mucosa intestinale, fino ad un vero e proprio appiattimento dei villi, così da causare l’insorgenza di sintomi legati al malassorbimento.
L’incapacità di assorbire i carboidrati e i grassi può causare perdita di peso (o una mancata o ritardata crescita nei bambini) e affaticamento; il malassorbimento del ferro può causare anemia da carenza di ferro e il malassorbimento dell’acido folico e della vitamina B12 può essere responsabile di un’anemia megaloblastica; il malassorbimento di calcio e vitamina D (compensato dallo sviluppo di un iperparatiroidismo secondario) può causare osteopenia od osteoporosi.
Una piccola parte di pazienti sviluppa una anormale capacità di coagulazione per via della carenza di vitamina K, con un moderato rischio di sanguinamenti anomali.
La celiachia è anche associata alla proliferazione batterica nell’intestino tenue, che può peggiorare il malassorbimento o causarlo nonostante l’adesione ad una dieta idonea.
In molti casi, non è chiaro se i sintomi intestinali siano indotti dalla malattia o siano una predisposizione comune ad essa.
La celiachia è stata correlata con una serie di altre condizioni mediche:
- Deficit di IgA, presente nel 2,3% dei pazienti con malattia celiaca; sua volta, questa condizione comporta un rischio dieci volte maggiore di sviluppare la malattia celiaca
- Ricorrenti aborti spontanei e infertilità inspiegabile
- Iposplenismo, presente in circa un terzo dei casi e che può predisporre a infezioni
- Alterazione dei test di funzionalità epatica
- Patologie autoimmuni: diabete mellito di tipo 1, tiroidite autoimmune, cirrosi biliare primaria e colite microscopica
- Anomalie genetiche: Sindrome di Down, Turner e William
Diagnosi
A causa delle frequenti manifestazioni atipiche, spesso la celiachia è sottodiagnosticata, esponendo i pazienti alle complicanze della cronicizzazione (linfomi intestinali, infertilità), anche se attualmente si è verificata una minor incidenza di questi fenomeni rispetto a quella attesa fino a qualche tempo fa.
Come test iniziale per la celiachia, si possono utilizzare specifici e sensibili test sierologici: è particolarmente suggerito il dosaggio degli anticorpi anti transglutaminasi (IgA), mentre quello delle IgA anti-EMA è considerato un test di conferma del primo.
Recentemente è stata introdotta la ricerca degli anticorpi IgG anti peptidi deaminati della gliadina (DPG), sensibili e specifici almeno quanto gli anti TG e gli anti EMA, potendo però essere evidenziati anche nei soggetti con deficit congenito di IgA e nei bambini entro i tre anni di età.
Alti livelli di IgA anti Tpa (e, possibilimente, di IgG anti DPG), insieme ad una elevazione 10x o maggiore delle IgA anti EMA, si accompagnano quasi immancabilmente con un’enteropatia celiaca classica evidenziata dall’esame istologico di biopsie digiunali.
In pazienti con deficit di IgA, si devono utilizzare i test basati sulle IgG.
La biopsia intestinale rappresenta un test molto importante a cui dovrebbero essere sottoposti i soggetti con sospetta Celiachia.
Le alterazioni istologiche caratteristiche comprendono: aumento dell’infiltrato linfocitario (>25 linfociti per 100 enterociti), allungamento delle cripte, ipo-atrofia dei villi intestinali e una diminuzione del rapporto villi/cripte.
Attualmente si possono utilizzare anche le metodiche di tipizzazione degli oligonucleotidi specifici per le sequenze gliadiniche basati sulla metodica PCR, per la determinazione della sequenza allelica HLA-DQ2 e HLA-DQ8.
Nonostante il genotipo HLA rappresenti un fattore predisponente indispensabile per lo sviluppo di celiachia, il valore predittivo negativo dell’istotipo HLA è molto elevato, essendosi accertato che i soggetti HLA-DQ2 e quelli HLA-DQ8 negativi non svilupperanno mai celiachia.
La notevole variabilità dei reperti nella Celiachia fa comprendere come sia impossibile inquadrare degli algoritmi diagnostici rigidi che possano comprendere tutte le forme di questa malattia.
Per questo motivo, recentemente è stato proposto un approccio diagnostico quantitativo (secondo il modello “almeno 4 su 5 fattori”).
Secondo tale modello, si può porre diagnosi di celiachia quando sono presenti almeno 4 dei seguenti 5 sintomi e segni:
- tipici sintomi di celiachia
- positività ad alto titolo delle IgA specifiche per la celiachia
- positività per i genotipi HLA-DQ2 e/o HLA-DQ8
- enteropatia celiaca alla biopsia digiunale
- risposta positiva ad una dieta priva di glutine