Sindrome di Dubin-Johnson: iperbilirubinemia cronica benigna

La sindrome di Dubin-Johnson è una rara condizione ereditaria caratterizzata da iperbilirubinemia cronica prevalentemente coniugata e dalla deposizione di pigmenti scuri nel fegato. Sebbene sia generalmente asintomatica, può manifestarsi con episodi di ittero lieve o moderato. La diagnosi differenziale con la sindrome di Rotor è fondamentale per una corretta gestione clinica.

Cos’è la sindrome di Dubin-Johnson

La sindrome di Dubin-Johnson è una malattia epatica ereditaria autosomica recessiva, caratterizzata da un difetto nell’escrezione della bilirubina coniugata dagli epatociti nei canalicoli biliari. Questo difetto è causato da mutazioni nel gene ABCC2, che codifica per la proteina MRP2, responsabile del trasporto della bilirubina coniugata. Di conseguenza, si verifica un accumulo di bilirubina coniugata nel fegato e nel sangue, portando a iperbilirubinemia cronica. Istologicamente, il fegato presenta una pigmentazione nero-marrone dovuta all’accumulo di un pigmento simile alla melanina negli epatociti.

La prevalenza esatta della sindrome di Dubin-Johnson nella popolazione generale non è nota, ma è più comune tra gli ebrei marocchini e iraniani, con una prevalenza di oltre 1 su 1.300 individui. La malattia può manifestarsi in qualsiasi età, ma è spesso diagnosticata durante l’adolescenza o la giovane età adulta. I pazienti presentano tipicamente episodi ricorrenti di ittero lieve o moderato, senza prurito, spesso scatenati da infezioni, gravidanza, uso di contraccettivi orali o altri farmaci. In alcuni casi, possono verificarsi affaticamento e dolore addominale durante le riacutizzazioni, mentre l’epatosplenomegalia è rara.

I livelli sierici di bilirubina totale sono generalmente elevati, variando tra 2 e 5 mg/dL, con una predominanza della frazione coniugata. Le attività enzimatiche epatiche, come aminotransferasi, fosfatasi alcalina e gamma-glutamil transpeptidasi, risultano normali, così come la concentrazione totale degli acidi biliari, i livelli di albumina e il tempo di protrombina. La prognosi è favorevole, poiché la malattia non evolve verso insufficienza epatica, cirrosi o fibrosi epatica.

La diagnosi si basa su un aumento isolato della bilirubina coniugata nel siero, in assenza di altre anomalie epatiche. Un esame caratteristico è l’analisi delle coproporfirine urinarie, che mostra un aumento dell’isomero I oltre l’80% del totale, rispetto al normale 25%. La colescintigrafia con 99mTc-HIDA può evidenziare una mancata o ritardata visualizzazione della cistifellea e dei dotti biliari, con una prolungata visualizzazione del fegato. La conferma definitiva può essere ottenuta tramite analisi molecolare del gene ABCC2.

Iperbilirubinemia cronica benigna

L’iperbilirubinemia cronica benigna è una condizione caratterizzata da un aumento persistente dei livelli di bilirubina nel sangue, senza segni di danno epatico significativo. Nella sindrome di Dubin-Johnson, l’iperbilirubinemia è prevalentemente coniugata e deriva da un difetto nell’escrezione della bilirubina coniugata dagli epatociti nei canalicoli biliari. Questo difetto è causato da mutazioni nel gene ABCC2, che codifica per la proteina MRP2, responsabile del trasporto della bilirubina coniugata. Di conseguenza, la bilirubina coniugata si accumula negli epatociti e nel sangue, portando a iperbilirubinemia cronica.

I pazienti con sindrome di Dubin-Johnson presentano tipicamente episodi ricorrenti di ittero lieve o moderato, senza prurito, spesso scatenati da infezioni, gravidanza, uso di contraccettivi orali o altri farmaci. In alcuni casi, possono verificarsi affaticamento e dolore addominale durante le riacutizzazioni, mentre l’epatosplenomegalia è rara. I livelli sierici di bilirubina totale sono generalmente elevati, variando tra 2 e 5 mg/dL, con una predominanza della frazione coniugata. Le attività enzimatiche epatiche, come aminotransferasi, fosfatasi alcalina e gamma-glutamil transpeptidasi, risultano normali, così come la concentrazione totale degli acidi biliari, i livelli di albumina e il tempo di protrombina.

La diagnosi si basa su un aumento isolato della bilirubina coniugata nel siero, in assenza di altre anomalie epatiche. Un esame caratteristico è l’analisi delle coproporfirine urinarie, che mostra un aumento dell’isomero I oltre l’80% del totale, rispetto al normale 25%. La colescintigrafia con 99mTc-HIDA può evidenziare una mancata o ritardata visualizzazione della cistifellea e dei dotti biliari, con una prolungata visualizzazione del fegato. La conferma definitiva può essere ottenuta tramite analisi molecolare del gene ABCC2.

La prognosi è favorevole, poiché la malattia non evolve verso insufficienza epatica, cirrosi o fibrosi epatica. Non è necessario alcun trattamento specifico, ma è importante riconoscere la condizione per evitare procedure diagnostiche o terapeutiche non necessarie. In alcuni casi, l’uso a breve termine di fenobarbital ha mostrato una riduzione dei livelli di bilirubina nel siero, ma non è considerato un trattamento standard. I pazienti devono essere informati sulla natura benigna della malattia e sulla necessità di monitorare eventuali fattori scatenanti, come infezioni o l’uso di determinati farmaci.

Diagnosi differenziale con Rotor

La sindrome di Rotor è una condizione ereditaria autosomica recessiva caratterizzata da iperbilirubinemia cronica prevalentemente coniugata, simile alla sindrome di Dubin-Johnson. Tuttavia, presenta alcune differenze chiave che ne facilitano la diagnosi differenziale. A differenza della sindrome di Dubin-Johnson, nella sindrome di Rotor il fegato non presenta la caratteristica pigmentazione nero-marrone, risultando istologicamente normale. Inoltre, nella sindrome di Rotor, l’analisi delle coproporfirine urinarie mostra un aumento dell’isomero I oltre l’80% del totale, rispetto al normale 25%.

Un altro metodo diagnostico utile è la colescintigrafia con 99mTc-HIDA. Nella sindrome di Dubin-Johnson, si osserva una mancata o ritardata visualizzazione della cistifellea e dei dotti biliari, con una prolungata visualizzazione del fegato. Al contrario, nella sindrome di Rotor, la cistifellea e i dotti biliari sono normalmente visualizzati, senza ritardi significativi. Queste differenze nei risultati della colescintigrafia possono aiutare a distinguere tra le due condizioni.

La diagnosi differenziale tra le due sindromi è importante per una corretta gestione clinica, sebbene entrambe siano condizioni benigne che non richiedono trattamenti specifici. Tuttavia, una diagnosi accurata evita procedure diagnostiche o terapeutiche non necessarie e fornisce al paziente informazioni appropriate sulla natura della sua condizione. Inoltre, la consapevolezza delle differenze tra le due sindromi può aiutare i clinici a monitorare eventuali complicanze o condizioni associate che potrebbero richiedere interventi specifici.

In conclusione, sebbene la sindrome di Dubin-Johnson e la sindrome di Rotor condividano caratteristiche cliniche simili, differenze istologiche, biochimiche e di imaging permettono una diagnosi differenziale accurata, essenziale per una gestione clinica ottimale.

Test di funzionalità epatica

I test di funzionalità epatica sono strumenti diagnostici fondamentali per valutare lo stato di salute del fegato e identificare eventuali anomalie. Nella sindrome di Dubin-Johnson (SDJ), i risultati di questi test sono generalmente normali, ad eccezione dell’aumento isolato della bilirubina coniugata nel siero. (msdmanuals.com)

Le aminotransferasi (ALT e AST), la fosfatasi alcalina e la gamma-glutamil transferasi (GGT) tendono a rientrare nei valori di riferimento, indicando l’assenza di danno epatocellulare o colestasi significativa. Questo quadro distingue la SDJ da altre patologie epatiche in cui questi enzimi risultano elevati.

Un test specifico utile nella diagnosi della SDJ è l’analisi delle coproporfirine urinarie. Nei pazienti affetti, si osserva un’inversione del rapporto tra coproporfirina I e III, con la coproporfirina I che rappresenta circa l’80% del totale, rispetto al 25% nei soggetti sani. (it.wikipedia.org)

Inoltre, la scintigrafia epatobiliare con 99mTc-HIDA può mostrare una visualizzazione intensa e prolungata del fegato con mancata visualizzazione della cistifellea, fornendo ulteriori indicazioni diagnostiche.

Nessun trattamento necessario

La sindrome di Dubin-Johnson (SDJ) è una condizione benigna che generalmente non richiede alcun trattamento specifico. I pazienti possono presentare episodi intermittenti di ittero lieve, ma senza sintomi associati o complicanze significative.

È importante riconoscere la natura benigna della SDJ per evitare interventi terapeutici non necessari e per rassicurare i pazienti riguardo alla prognosi favorevole. Nonostante l’iperbilirubinemia cronica, la funzione epatica rimane normale e non si osservano evoluzioni verso malattie epatiche più gravi.

Tuttavia, è consigliabile monitorare periodicamente i livelli di bilirubina e la funzionalità epatica per escludere altre condizioni che potrebbero manifestarsi con sintomi simili. Inoltre, i pazienti dovrebbero essere informati sulla natura ereditaria della condizione e sull’assenza di rischi significativi per la salute.

In conclusione, la gestione della SDJ si basa principalmente sull’osservazione clinica e sul supporto informativo al paziente, senza necessità di interventi terapeutici specifici.

Per approfondire

Orphanet: Sindrome di Dubin-Johnson – Descrizione dettagliata della sindrome, inclusi aspetti clinici, genetici e diagnostici.

Manuale MSD: Disturbi metabolici congeniti che causano iperbilirubinemia – Panoramica sui disturbi metabolici congeniti, con focus sulla sindrome di Dubin-Johnson.

Wikipedia: Sindrome di Dubin-Johnson – Articolo enciclopedico che fornisce una panoramica sulla sindrome, inclusi aspetti clinici e diagnostici.

Paginemediche: Sindrome di Gilbert – Descrizione della sindrome di Gilbert, altra condizione da considerare nella diagnosi differenziale.