Actiq pastiglia per mucosa orale con applicatore incorporato (Fentanil Citrato): sicurezza e modo d’azione
Actiq pastiglia per mucosa orale con applicatore incorporato (Fentanil Citrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
ACTIQ è indicato per il trattamento del dolore episodico intenso in pazienti già in terapia di mantenimento con un oppioide per il dolore cronico da cancro. Per dolore episodico intenso si intende una esacerbazione transitoria del dolore che si ha in aggiunta al dolore persistente controllato.
I pazienti già in terapia di mantenimento con un oppioide sono quei pazienti che assumono almeno 60 mg di morfina orale al giorno, almeno 25 microgrammi di fentanil transdermico l’ora, almeno 30 mg di ossicodone al giorno, almeno 8 mg di idromorfone orale al giorno oppure una dose di un altro oppioide di pari efficacia analgesica per almeno una settimana o più a lungo.
Actiq pastiglia per mucosa orale con applicatore incorporato: come funziona?
Ma come funziona Actiq pastiglia per mucosa orale con applicatore incorporato? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Actiq pastiglia per mucosa orale con applicatore incorporato
Categoria farmacoterapeutica: analgesici oppioidi, derivati della fenilpiperidina, codice ATC: N02AB03.
Il fentanil, un agonista oppioide puro, agisce principalmente attraverso l’interazione con i recettori oppioidi ? in sede cerebrale, cerebrospinale e sulla muscolatura liscia. Il principale sito della sua azione terapeutica è il SNC. L’effetto farmacologico dell’interazione di fentanil con i recettori oppioidi ? di massima utilità dal punto di vista clinico è l’analgesia. Gli effetti analgesici di fentanil sono correlati ai livelli ematici del principio attivo, se si prende in debita considerazione il ritardo di ingresso e di uscita dal SNC (un processo con un’emivita pari a 3-5 minuti). Nei soggetti naive per gli oppioidi, l’analgesia si verifica in presenza di livelli ematici fra 1 e 2 ng/ml, mentre per un’anestesia chirurgica ed una profonda depressione respiratoria sono necessari livelli ematici di 10-20 ng/ml.
In pazienti affetti da dolore oncologico cronico che ricevono dosi stabili di oppioidi secondo un regolare programma per il controllo del dolore persistente, ACTIQ ha prodotto un sollievo dal dolore episodico intenso, di gran lunga maggiore rispetto al placebo, a 15, 30, 45 e 60 minuti dalla somministrazione.
Fra le azioni secondarie del farmaco vi sono l’aumento del tono e la diminuzione delle contrazioni della muscolatura liscia gastrointestinale, che portano ad un prolungamento del tempo di transito gastrointestinale e possono essere responsabili dell’effetto costipante degli oppioidi.
Mentre in generale gli oppioidi accrescono il tono della muscolatura liscia delle vie urinarie, l’effetto globale tende a variare. In taluni casi si riscontra l’urgenza nella minzione, in altri una minzione difficoltosa.
Tutti gli agonisti oppioidi dei recettori ?, fentanil compreso, producono una depressione respiratoria dose- dipendente. Il rischio di depressione respiratoria è ridotto nei pazienti che accusano dolore e in coloro che ricevono terapia oppioide cronica che sviluppano tolleranza alla depressione respiratoria e ad altri effetti degli oppioidi. Nei soggetti intolleranti, normalmente il picco degli effetti respiratori compare dopo 15-30 minuti dalla somministrazione di ACTIQ e gli effetti possono persistere anche per molte ore.
Ulteriori effetti farmacologici secondari includono la miosi. Popolazione Pediatrica
C’è una esperienza limitata dell’uso di ACTIQ nei pazienti pediatrici al di sotto dei 16 anni di età. In uno studio clinico 15 (su 38) pazienti pediatrici, di età compresa tra 5 e 15 anni, già in terapia di mantenimento con un oppioide e con picchi di dolore acuto, sono stati trattati con ACTIQ. Lo studio era di dimensioni troppo limitate per permettere di trarre conclusioni sulla sicurezza e l’efficacia in questa popolazione di pazienti.
Actiq pastiglia per mucosa orale con applicatore incorporato: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Actiq pastiglia per mucosa orale con applicatore incorporato, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Actiq pastiglia per mucosa orale con applicatore incorporato
Introduzione generale
Il fentanil è altamente lipofilo e viene assorbito molto rapidamente attraverso la mucosa orale e più lentamente attraverso la classica via gastrointestinale. È soggetto a metabolismo di primo passaggio epatico e a metabolismo intestinale. I metaboliti non contribuiscono all’effetto terapeutico del fentanil.
Assorbimento
La cinetica di assorbimento del fentanil dell’ACTIQ è una combinazione dell’assorbimento rapido oromucosale e del più lento assorbimento gastrointestinale del fentanil ingerito. Il 25% circa della dose totale di ACTIQ viene rapidamente assorbito dalla mucosa orale. Il rimanente 75% della dose viene ingerita e lentamente assorbita dal tratto gastrointestinale. Circa 1/3 di questa quantità (25% della dose totale) sfugge al metabolismo di primo passaggio epatico ed intestinale e si rende disponibile a livello sistemico. La biodisponibilità assoluta è circa del 50% rispetto al fentanil somministrato per via endovenosa, divisa equamente tra rapido assorbimento oromucosale e più lento assorbimento gastrointestinale.
La Cmax è compresa tra 0,39 e 2,51 ng/ml dopo il consumo di ACTIQ (da 200 microgrammi a 1600 microgrammi), mentre la comparsa del picco plasmatico (Tmax) varia da 20 a 40 minuti dall’inizio dell’assunzione dell’unità di ACTIQ (range 20 – 480 minuti).
Distribuzione
I dati sugli animali mostrano che il fentanil si distribuisce rapidamente a cervello, cuore, polmoni, reni e milza, seguito da una più lenta ridistribuzione a muscoli e tessuto adiposo. Il legame del fentanil alle proteine plasmatiche è dell’80-85%. La principale proteina a cui il composto si lega è l’alfa-1-glicoproteina acida, ma sia l’albumina che le lipoproteine contribuiscono in varia misura al legame. La frazione libera di fetanil aumenta con l’acidosi. Il volume medio di distribuzione all’equilibrio (Vss) è 4 l/kg.
Biotrasformazione
Eliminazione
Meno del 7% della dose viene escreto in forma immodificata nelle urine e solo l’1% viene escreto in forma immodificata nelle feci. I metaboliti vengono principalmente escreti nelle urine, mentre l’escrezione fecale riveste minore importanza. La clearance plasmatica totale di fentanil è di 0,5 l/ora/kg (intervallo 0,3-0,7 l/ora/kg). L’emivita di eliminazione finale, in seguito alla somministrazione di ACTIQ, è di circa 7 ore.
Linearità/ non linearità
È stato dimostrato che, per tutti i dosaggi, i livelli ematici di ACTIQ sono proporzionali alla dose, nell’arco dei dosaggi (da 200 microgrammi a 1600 microgrammi).
Popolazione pediatrica
In uno studio clinico, 15 pazienti in età pediatrica, di età compresa tra i 5 ed i 15 anni già in terapia di mantenimento con un oppioide e con picchi di dolore acuto, sono stati trattati con ACTIQ a dosi comprese tra 200 e 600 mcg. I valori dell’area sotto la curva, basati sulle concentrazioni rilevate, erano di 2 volte maggiori nei bambini più piccoli rispetto agli adolescenti (rispettivamente 5.25 vs 2.65 ng/h/ml) e di 4 volte maggiori nei bambini più piccoli rispetto agli adulti (5.25 vs 1.20 ng/h/ml). Dopo aggiustamento in base al peso corporeo, i valori della clearance e del volume di distribuzione erano simili per tutto l’intervallo di età.
Actiq pastiglia per mucosa orale con applicatore incorporato: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Actiq pastiglia per mucosa orale con applicatore incorporato agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Actiq pastiglia per mucosa orale con applicatore incorporato è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Actiq pastiglia per mucosa orale con applicatore incorporato: dati sulla sicurezza
I dati non clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e cancerogenicità.
Studi di tossicità sullo sviluppo embriofetale, condotti in ratti e conigli, non hanno evidenziato malformazioni o variazioni di sviluppo indotte dal medicinale somministrato durante il periodo dell’organogenesi.
In uno studio di fertilità e di sviluppo embrionale iniziale, condotto in ratti un effetto mediato dai maschi è stato osservato con dosi elevate (300 microgrammi/kg/die, s.c.) in accordo con gli effetti sedativi del fentanil negli studi sugli animali.
In studi sullo sviluppo pre e postnatale di ratti la sopravvivenza della prole risultava significativamente ridotta a dosi che causavano grave tossicità materna. Ulteriori risultati a dosi tossiche materne nei discendenti di prima generazione erano sviluppo fisico, funzioni sensoriali, riflessi e comportamento ritardati. Tali effetti potrebbero essere indiretti, dovuti ad alterata assistenza materna e/o ridotto allattamento, oppure una conseguenza diretta di fentanil sui nati.
Gli studi di cancerogenicità (test biologico alternativo dermico di 26 settimane in topi transgenici Tg.AC; studio di due anni sulla cancerogenicità sottocutanea in ratti) condotti con fentanil non hanno messo in evidenza alcun risultato indicativo di potenziale oncogenico. L’analisi delle sezioni di cervello dello studio di cancerogenicità condotto nei ratti ha evidenziato lesioni cerebrali negli animali ai quali erano state somministrate dosi elevate di fentanil citrato. La rilevanza di questi dati per l’uomo non è nota.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Actiq pastiglia per mucosa orale con applicatore incorporato: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Actiq pastiglia per mucosa orale con applicatore incorporato
Actiq pastiglia per mucosa orale con applicatore incorporato: interazioni
La somministrazione concomitante con agenti che inducono l’attività del 3A4 può ridurre l’efficacia di ACTIQ.
Agenti che possono aumentare gli effetti depressivi del SNC
La somministrazione concomitante di fentanil con altri farmaci depressivi del SNC, compresi altri oppioidi, sedativi o ipnotici (incluse le benzodiazepine), anestetici generali, fenotiazine, tranquillanti, rilassanti muscoloscheletrici, antistaminici sedativi ed alcolici possono portare ad effetti depressivi di carattere additivo che possono avere esito fatale (vedere paragrafo 4.4).
Farmaci sedativi come benzodiazepine o farmaci correlati
L’uso concomitante di oppioidi con farmaci sedativi come le benzodiazepine o farmaci correlati aumenta il rischio di sedazione, depressione respiratoria, coma e morte a causa dell’effetto depressivo additivo del SNC. La dose e la durata dell’uso concomitante devono essere limitate (vedere paragrafo 4.4).
Agonisti/antagonisti parziali degli oppioidi
L’uso concomitante di agonisti/antagonisti parziali degli oppioidi (es buprenorfina, nalbufina, pentazocina) non è raccomandato. Essi hanno alta affinità per i recettori degli oppioidi con relativamente bassa attività intrinseca e pertanto antagonizzano parzialmente l’effetto analgesico del fentanil e possono indurre sintomi di astinenza in pazienti dipendenti da oppiacei.
Agenti serotoninergici
La somministrazione congiunta di fentanil con un agente serotoninergico, come un inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina (SSRI), un inibitore della ricaptazione della serotonina-norepinefrina (SNRI) o un inibitore della monoamino-ossidasi (MAO inibitori), può aumentare il rischio di sindrome serotoninergica, una condizione potenzialmente fatale (vedere paragrafo 4.3).
Actiq pastiglia per mucosa orale con applicatore incorporato: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Actiq pastiglia per mucosa orale con applicatore incorporato: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tuttavia, gli analgesici oppioidi possono compromettere le capacità mentali e/o fisiche necessarie per l’esecuzione di compiti potenzialmente pericolosi (come guidare un veicolo o usare macchinari). Bisogna informare i pazienti che non devono guidare veicoli né usare macchinari se dovessero avvertire sonnolenza, capogiro, offuscamento della vista o visione doppia mentre prendono ACTIQ.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco