Activelle (Estradiolo + Noretisterone Acetato): sicurezza e modo d’azione
Activelle (Estradiolo + Noretisterone Acetato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Terapia Ormonale Sostitutiva (TOS) per i sintomi da carenza estrogenica per le donne in postmenopausa i cui cicli mestruali sono terminati da oltre un anno.
Prevenzione dell’osteoporosi in donne in post menopausa ad alto rischio di future fratture che non tollerano altri farmaci indicati per la prevenzione dell’osteoporosi o l’uso dei quali è loro controindicato.
L’esperienza nel trattamento di donne oltre i 65 anni è limitata.
Activelle: come funziona?
Ma come funziona Activelle? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Activelle
Categoria farmacoterapuetica: progestinici ed estrogeni, combinazione fissa, Codice ATC: G03FA01 Meccanismo d’azione
Estradiolo: il principio attivo, il 17?-estradiolo di sintesi, è chimicamente e biologicamente identico all’estradiolo umano endogeno. Sostituisce la perdita della produzione estrogenica in donne in menopausa ed allevia i sintomi della menopausa. Gli estrogeni prevengono la perdita di massa ossea che si osserva dopo la menopausa o dopo ovariectomia.
Noretisterone acetato: Progestinico sintetico con azioni simili a quelle del progesterone, un ormone sessuale femminile. Poichè gli estrogeni stimolano la crescita dell’endometrio, la somministrazione di estrogeni non bilanciata aumenta il rischio di iperplasia e carcinoma endometriale. L’aggiunta di un progestinico riduce molto, il rischio di iperplasia endometriale indotta dagli estrogeni nelle donne non isterectomizzate.
Effetti farmacodinamici
Negli studi clinici con Activelle l’aggiunta del noretisterone acetato ha evidenziato il sollievo dei sintomi vasomotori prodotto dal 17?-estradiolo.
La remissione dei sintomi menopausali si ottiene durante le prime settimane di trattamento.
Activelle è una TOS combinata continua che si somministra con l’obiettivo di evitare i sanguinamenti regolari associati con TOS cicliche o sequenziali. L’amenorrea (nessun sanguinamento o spotting) è stata riportata nel 90% delle donne durante i 9-12 mesi di trattamento. Sanguinamenti e/o spotting sono comparsi nel 27% delle donne durante i primi 3 mesi di terapia e nel 10% durante i 10-12 mesi di trattamento.
La carenza estrogenica in menopausa si associa ad un aumento del turnover osseo e ad un declino della massa ossea. L’effetto degli estrogeni sulla densità minerale ossea è dose-dipendente. La protezione sembra essere efficace per tutta la durata del trattamento. Dopo l’interruzione della TOS, la massa ossea viene persa in una quota simile a quella delle donne non trattate.
L’evidenza estrapolata dallo studio WHI e dalla meta-analisi di studi clinici, mostra che l’uso corrente di TOS da sola o in combinazione con progestinici, somministrata a donne per la maggior parte sane, riduce il rischio di fratture all’anca, alle vertebre e di altre fratture osteoporotiche. La TOS può anche prevenire le fratture in donne con bassa densità ossea e/o osteoprosi già accertata, ma le evidenze su questo sono limitate.
Gli effetti di Activelle sulla densità minerale ossea sono stati valutati in uno studio clinico, randomizzato controllato, a doppio cieco, verso placebo della durata di 2 anni su donne in postmenopausa (n = 327 in uno studio, di cui 47 trattate con Activelle e 48 con Kliogest (2 mg di estradiolo e 1 mg di noretisterone acetato) e n=135 in un altro studio che includeva 46 pazienti trattate con Activelle). Tutte le pazienti venivano trattate anche con una supplementazione di calcio da 500 a 1000 mg/die. Activelle preveniva significativamente la perdita di massa ossea a livello della colonna, delle anche, del radio distale e dell’intero scheletro, rispetto alle donne non trattate (supplementazione di calcio più placebo). Nelle donne in postmenopausa da pochi anni (1-5 anni dall’ ultima mestruazione), dopo 2 anni di trattamento con Activelle la percentuale di cambiamento rispetto alla baseline della densità minerale ossea a livello della colonna lombare, del collo del femore e del trocantere femorale risultava 4.8±0.6%, 1.6±0.7% and 4.3±0.7% (media±SEM), rispettivamente, mentre con la combinazione a dose più alta contenente 2 mg di estradiolo (E2) e 1 mg di noretisterone acetato (NETA) (Kliogest) risultava 5.4±0.7%, 2.9±0.8% and 5.0±0.9% rispettivamente. La
percentuale di donne che mantenevano o aumentavano la densità minerale ossea durante il trattamento con Activelle e Kliogest era del 87% e del 91% rispettivamente, dopo 2 anni di terapia. In uno studio condotto in donne in post-menopausa con un’età media di 58 anni il trattamento con Activelle per 2 anni ha aumentato la densità minerale ossea a livello della colonna di 5.9±0.9%, a livello delle anche di 4.2±1.0%, a livello del radio distale di 2.1±0.6% e a livello dell’intero scheletro di 3.7±0.6%.
Activelle: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Activelle, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Activelle
Assorbimento e distribuzione del 17?-estradiolo
Dopo la somministrazione orale del 17?-estradiolo in forma micronizzata, si assiste ad un rapido assorbimento dal tratto gastrointestinale. Il 17?-estradiolo subisce un esteso metabolismo di primo passaggio a livello epatico e di altri organi enterici e raggiunge il picco di concentrazione plasmatica di circa 35 pg/ml (range 21-52 pg/ml entro 5-8 ore). L’emivita del 17?-estradiolo è di circa 12-14 ore. Circola legato alla SHBG (37%) ed all’albumina (61%), mentre circa solo il 1-2% circola in forma libera.
Biotrasformazione e eliminazione del 17?-estradiolo
Il metabolismo del 17?-estradiolo avviene prevalentemente nel fegato e nell’intestino, ma anche in altri organi bersaglio, e coinvolge la formazione di metaboliti meno attivi o inattivi, compreso l’estrone, i catecolestrogeni e diversi estrogeni solfati e glucuronidi. Gli estrogeni vengono escreti per via biliare, dove vengono idrolizzati e riassorbiti (circolazione enteroepatica), e soprattutto nelle urine in forma bilogicamente inattiva.
Assorbimento e distribuzione del noretisterone acetato
Dopo la somministrazione per via orale il noretisterone acetato viene rapidamente assorbito e trasformato in noretisterone (NET). Questo subisce metabolismo di primo passaggio a livello epatico e di altri organi enterici e raggiunge il picco di concentrazione plasmatica di circa 3.9 ng/ml (30 nmol/L) (range 1.4-6.8 ng/ml) entro 0.5-1.5 ore L’emivita terminale del NET è di circa 8-11 ore. Circola legato alla SHBG (36%) ed all’albumina (61%).
Biotrasformazione e eliminazione del noretisterone acetato
I metaboliti più importanti sono isomeri del 5?-diidro-NET e del tetraidro-NET, che vengono escreti soprattutto nelle urine come coniugati solfati e glucuronidi.
Le proprietà farmacocinetiche nelle donne anziane non è stata studiata.
Activelle: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Activelle agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Activelle è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Activelle: dati sulla sicurezza
La tossicità acuta degli estrogeni è bassa. A causa delle marcate differenze tra le specie animali, tra gli animali e gli esseri umani, i risultati preclinici hanno un valore predittivo limitato se applicati all’uso degli estrogeni negli umani.
Negli animali da esperimento, l’estradiolo e l’estradiolo valerato mostrano un effetto letale per l’embrione già a dosi relativamente basse; sono state osservate malformazioni del tratto urogenitale e la femminilizzazione dei feti maschi.
Il noretisterone, come gli altri progestinici, ha causato la virilizzazione dei feti femmina nei ratti e nelle scimmie. Dopo la somministrazione di dosi elevate di noretisterone, sono stati osservati effetti letali per l’embrione.
Dati preclinici basati su studi convenzionali di tossicità ripetuta della dose, genotossicità e potenziale carcinogenico non hanno rivelato nessun particolare rischio per gli umani oltre quelli già discussi in altre sezioni del Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Activelle: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Activelle
Activelle: interazioni
Ritonavir, telaprevir e nelfinavir, sebbene conosciuti come forti inibitori, di contro presentano proprietà inducenti quando usati in associazione con ormoni steroidei. Preparazioni di erboristeria contenenti iperico (Hypericum perforatum) possono indurre il metabolismo degli estrogeni e dei progestinici.
Clinicamente, un incremento del metabolismo degli estrogeni e dei progestinici può portare ad un effetto ridotto ed a variazioni del profilo di sanguinamento uterino.
I farmaci che inibiscono l’attività degli enzimi microsomiali epatici deputati al metabolismo dei farmaci, es. ketoconazolo, possono aumentare i livelli circolanti delle sostanze attive di Activelle.
La somministrazione concomitante di ciclosporina e Activelle può causare un aumento dei livelli di ciclosporina, creatinina e transaminasi a causa del ridotto metabolismo della ciclosporina nel fegato.
Activelle: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Activelle: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Activelle non ha alcun effetto noto sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco