Alofisel: è un farmaco sicuro? Come funziona?

Alofisel (Darvadstrocel): sicurezza e modo d’azione

Alofisel (Darvadstrocel) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

Alofisel è indicato per il trattamento delle fistole perianali complesse in pazienti adulti con malattia di Crohn luminale non attiva/lievemente attiva, nei casi in cui le fistole hanno mostrato una risposta inadeguata ad almeno una terapia convenzionale o biologica. Alofisel deve essere utilizzato solo al termine dell’intervento di condizionamento delle fistole (vedere paragrafo 4.2).

Alofisel: come funziona?

Ma come funziona Alofisel? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Alofisel

Categoria farmacoterapeutica: {non ancora assegnato

}, codice ATC: {non ancora assegnato

}. Meccanismo d’azione

Darvadstrocel contiene cellule staminali espanse estratte da tessuto adiposo (eASC), che presentano effetti immunomodulatori e antinfiammatori nei siti di infiammazione.

Le fistole anali si presentano tipicamente come fissurazioni penetranti nel lume intestinale e nella superficie della cute perianale, caratterizzate da un’infiammazione locale esacerbata da infezioni batteriche e contaminazione fecale. Nell’area infiammata, vi è infiltrazione di linfociti attivati e rilascio locale di citochine infiammatorie.

Le citochine infiammatorie, in particolare l’IFN-? rilasciato dalle cellule immunitarie attivate (per esempio linfociti), attivano le eASC. Una volta attivate, le eASC compromettono la proliferazione dei linfociti attivati e riducono il rilascio di citochine proinfiammatorie. Questa attività immunoregolatoria riduce l’infiammazione, consentendo ai tessuti attorno al tratto della fistola di guarire.

Effetti farmacodinamici

Nello studio ADMIRE-CD, in 63/103 pazienti trattati con eASC sono state condotte analisi per la presenza di anticorpi donatore-specifici (DSA) al baseline e alla Settimana 12. Alla settimana 12, 23/63 pazienti (36%) hanno mostrato la produzione di anticorpi-antidonatore. Dei pazienti con DSA alla Settimana 12, 7/23 pazienti (30%), non presentavano DSA alla Settimana 52. La mancanza di generazione de novo di DSA è stata osservata tra la Settimana 12 e la Settimana 52. Non è stata osservata alcuna associazione tra i risultati del dosaggio del DSA e sicurezza o efficacia alla settimana 52 nella sottopopolazione studiata.

Efficacia clinica

L’efficacia di Alofisel è stata valutata nello studio ADMIRE-CD. È stata una sperimentazione clinica multicentrica, randomizzata, in doppio cieco, a gruppi paralleli, controllata con placebo, per valutare l’efficacia e la sicurezza di Alofisel per il trattamento di fistole perianali complesse in pazienti con malattia di Crohn.

In totale, sono stati randomizzati 212 pazienti e 205 pazienti hanno ricevuto un’iniezione locale di Alofisel 120 milioni di cellule o placebo con disegno 1:1. I pazienti erano affetti da fistole perianali complesse drenanti e risposta inadeguata ad almeno uno dei seguenti trattamenti: antibiotici, immunosoppressori o anti-TNF. Durante lo studio, è stato consentito l’uso concomitante di dosi stabili di immunosoppressori (18% dei pazienti) o anti-TNF (33%) o entrambi (28%).

L’endpoint primario era la remissione combinata alla Settimana 24 dopo il trattamento, definita come chiusura clinica di tutte le fistole trattate (assenza di drenaggio nonostante una delicata compressione effettuata con le dita) e assenza di raccolta (> 2 cm) confermata dalla risonanza magnetica centralizzata e in cieco. Gli endpoint secondari chiave sono stati definiti come remissione clinica (chiusura clinica di tutte le fistole trattate) e risposta (chiusura clinica di almeno il 50% di tutte le fistole trattate) alla Settimana 24. Inoltre, è stato condotto un follow-up a lungo termine fino alla Settimana 52.

Gruppo trattato con Alofisel (Alofisel+trattamento standard *)
N = 103
Gruppo di controllo (Placebo+trattamento standard *)
N = 102
Valore p
Remissione combinata alla
settimana 24 (% pazienti)
52 35 0,019
Remissione combinata alla
settimana 52 (% pazienti)
56 38 0,009

* Inclusi drenaggio di ascessi, posizionamento/rimozione di setoni, curettage, sutura di aperture interne e trattamenti medici

I risultati dei principali endpoint secondari mostrano che la percentuale di pazienti con remissione clinica alla Settimana 24 è stata del 55% nel gruppo trattato con Alofisel e del 42% nel gruppo di controllo (p = 0,052) e i valori corrispondenti per la risposta sono stati del 69% e del 55% (p = 0,039). La percentuale di pazienti con remissione clinica alla Settimana 52 è stata del 59% nel gruppo trattato con Alofisel e del 41% nel gruppo di controllo (p = 0,012) e i valori corrispondenti per la risposta sono stati del 66% e del 55% (p = 0,114). In un numero limitato di pazienti seguiti fino alla Settimana 104, la remissione clinica alla Settimana 104 è stata del 56% nel gruppo trattato con Alofisel e del 40% nel gruppo di controllo.

Nel gruppo trattato con Alofisel, il numero di pazienti che ha ottenuto la remissione combinata alla Settimana 24 e successivamente ha sviluppato ascesso anale/fistola anale entro la Settimana 52 è stato del 2,9% (3/103), mentre il numero di pazienti che non ha ottenuto la remissione combinata alla Settimana 24 che ha successivamente sviluppato ascesso/fistola anale entro la Settimana 52 è stato del 9,7% (10/103).

Nel gruppo di controllo, il numero di pazienti che ha ottenuto la remissione combinata alla

Settimana 24 e successivamente ha sviluppato ascesso anale/fistola anale entro la Settimana 52 è stato del 4,9% (5/102), mentre il numero di pazienti che non ha ottenuto la remissione combinata alla Settimana 24 che ha successivamente sviluppato ascesso/fistola anale entro la Settimana 52 è stato del 2,9% (3/102).

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Alofisel nel trattamento della fistola anale in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).


Alofisel: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Alofisel, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Alofisel

Il prodotto è destinato all’iniezione a livello locale.

La natura e l’uso clinico previsto di darvadstrocel sono tali che gli studi convenzionali di farmacocinetica (assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione) non sono applicabili. Sono stati condotti studi di biodistribuzione in modelli preclinici con l’obiettivo di valutare la persistenza delle eASC presso il sito di iniezione e la loro potenziale migrazione in altri tessuti o sistemi di organi. A seguito dell’iniezione perianale e intrarettale di eASC umano in ratti atimici, le cellule erano presenti nel retto e nel digiuno nel sito di iniezione per almeno 14 giorni e non erano rilevabili dopo 3 mesi. Le eASC non erano presenti in nessuno dei tessuti analizzati dopo 3 mesi o 6 mesi.


Alofisel: è un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Alofisel agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Alofisel è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Alofisel: dati sulla sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica e di tossicità a dosi ripetute.

Non sono stati condotti studi di tossicità della riproduzione e dello sviluppo su darvadstrocel, perché gli studi preclinici di biodistribuzione non hanno indicato migrazione e integrazione di eASC in organi riproduttivi in seguito alla somministrazione di eASC attraverso diverse vie.

L’effetto dell’espansione ex vivo sulla stabilità genetica delle cellule è stato valutato in vitro senza alcuna indicazione di potenziale carcinogenico.


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Alofisel: si può prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Alofisel

Alofisel: interazioni

Non sono stati effettuati studi d’interazione in vivo.

Studi di interazione in vitro hanno dimostrato che la vitalità cellulare e la funzione immunomodulatoria di Alofisel non sono influenzate dalla presenza di concentrazioni clinicamente rilevanti di terapie convenzionali per la malattia di Crohn (infliximab, metotrexato e azatioprina). L’iniezione di altre sostanze diverse dal cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) (ad es. perossido di idrogeno, blu di metilene, soluzioni di iodio o soluzioni ipertoniche di glucosio) (vedere paragrafo 4.2 e paragrafo 4.4) attraverso i tratti della fistola e l’uso dell’anestesia locale non sono raccomandati, a causa dell’effetto non noto sulle cellule iniettate (vedere paragrafo 4.4).


Alofisel: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Alofisel: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

Darvadstrocel non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco