Alprostar (Alprostadil Alfaciclodestrina): sicurezza e modo d’azione
Alprostar (Alprostadil Alfaciclodestrina) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Trattamento della tromboangioite obliterante (morbo di Burger) in stadio avanzato con ischemia critica degli arti inferiori, quando non è indicato un intervento di rivascolarizzazione.
Trattamento delle arteriopatie obliteranti di grado severo con ischemia critica degli arti inferiori (Arteriopatie Obliteranti Periferiche stadio III di Fontaine), quando non è indicato un intervento di rivascolarizzazione.
Alprostar: come funziona?
Ma come funziona Alprostar? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Alprostar
Categoria farmacoterapeutica: Altri preparati cardiaci, prostaglandine. Codice ATC: C01EA01.
Alprostadil è la forma sintetica della PGE1.
Il principio attivo alprostadil aumenta il flusso sanguigno rilasciando le arterie e gli sfinteri precapillari. Alprostadil migliora la microcircolazione compromessa del sangue. A seguito di somministrazione endovenosa nei volontari e nei pazienti, alprostadil ha dimostrato di aumentare la deformabilità eritrocitaria e di ridurre l’aggregazione eritrocitaria ex vivo. La PGE1 inibisce la funzionalità piastrinica
tramite gli aumentati livelli di AMPc che comportano la soppressione dell’aggregazione piastrinica. In vitro alprostadil è un inibitore della funzionalità piastrinica di parecchie specie. Ciò include l’inibizione del cambio di forma delle piastrine, l’aggregazione, la secrezione dei contenuti dei granuli così come la formazione di tromboxano che promuove l’aggregazione.
Nei modelli animali alprostadil ha dimostrato di attenuare la formazione in vivo di trombi.
Alprostadil inibisce la proliferazione stimolata delle cellule muscolari lisce vascolari (CMLV) in vitro a basse concentrazioni nanomolari. Alle dosi terapeutiche alprostadil attenua nel coniglio l’attività mitotica delle CMLV aumentata sperimentalmente e riduce nell’uomo il numero delle CMLV attivate nei vasi periferici. Inoltre alprostadil inibisce nell’uomo la sintesi del colesterolo nei monociti isolati in modo correlato alla concentrazione. E’ stato dimostrato che alprostadil riduce nel coniglio l’assorbimento del colesterolo dalla parete vascolare con lesioni aterosclerotiche e aumenta l’attività del recettore LDL nel fegato dei ratti, dei suini e dell’uomo. Alprostadil ha dimostrato di migliorare il metabolismo cellulare tramite un aumento dell’estrazione e dell’utilizzo di ossigeno e di glucosio nei tessuti ischemici. Alprostadil inibisce l’attivazione neutrofila in vitro ed in vivo, che comporta una ridotta secrezione di metaboliti tossici. In questo modo viene neutralizzato un meccanismo chiave nella patologia del danno del tessuto prodotto dall’infiammazione e forse anche dall’ischemia.
Alprostar: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Alprostar, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Alprostar
Assorbimento e distribuzione
Dopo ricostituzione, l’alprostadil (PGE1) si dissocia dal complesso d’inclusione alfaciclodestrina; la distribuzione di entrambi i composti avviene in modo indipendente dopo la somministrazione. Nei volontari sani, le concentrazioni plasmatiche medie di PGE1 dosate durante e dopo 2 ore d’infusione endovenosa con placebo, variano da 1 a 2 pg/ml.
Durante infusione endovenosa di 2 ore con 60 microgrammi di alprostadil, le concentrazioni plasmatiche di PGE1 aumentano rapidamente fino ad un plateau di circa 7 pg/ml; alla fine dell’infusione di Alprostar le concentrazioni plasmatiche di PGE1 ritornano entro pochi minuti al valore basale.
L’aumento plasmatico di PGE1 è proporzionale alla dose somministrata (velocità di infusione 30 ?g/2h, 60
?g/2h, 120 ?g/2h). Approssimativamente il 90% di PGE1 trovato nel plasma è legato alle proteine. Biotrasformazione
L’ossidazione enzimatica del gruppo idrossi C15 e la riduzione del doppio legame C13, 14 producono i metaboliti primari 15-keto PGE1, PGE0 (13, 14-diidro PGE1) e 15 keto PGE0. Solamente la PGE0 e il 15-keto PGE0 sono stati rilevati nel plasma umano.
A differenza dei metaboliti 15-keto, che sono meno attivi farmacologicamente del composto progenitore, la PGE0 è simile a PGE1 in efficacia e in più aspetti.
Nei volontari sani, le concentrazioni plasmatiche medie di PGE0 misurate durante e dopo un’infusione endovenosa di due ore con placebo sono di 1 pg/ml. Durante un’infusione endovenosa di due ore con 60
?g di alprostadil sono state osservate concentrazioni plasmatiche di PGE0 di circa 13 pg/ml. Eliminazione
Dopo ulteriore degradazione dei metaboliti primari dovuta a Beta e Omega ossidazione, vengono eliminati parecchi metaboliti polari, soprattutto nelle urine (88%) e nelle feci (12%) in 72 ore e l’eliminazione totale è essenzialmente completa (92%) entro 24 ore dopo la somministrazione. Nessuna PGE 1 invariata è stata trovata nelle urine e non vi è evidenza di ritenzione tissutale di PGE1 o dei suoi metaboliti.
Alprostar: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Alprostar agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Alprostar è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Alprostar: dati sulla sicurezza
Tossicologia Tossicità acuta
La DL50 approssimativa (dose letale mediana) nel topo e nel ratto è di circa 20 mg di alprostadil/kg di peso corporeo dopo una singola iniezione per via endovenosa o via endoarteriosa. La DL50 approssimativa nel cane è di 15 mg di alprostadil/kg di peso corporeo. Segnali di tossicità sono stati bradipnea, ridotta attività spontanea, piloerezione, anemia, perdita del riflesso di raddrizzamento, vampate e diarrea.
Tossicità subacuta e cronica
Sono stati condotti studi nel ratto e nel cane con somministrazioni ripetute fino a 6 mesi per infusione endoarteriosa, endovenosa e intraperitoneale.
L’iniezione endovenosa in bolo giornaliera nel ratto per 3 mesi ha portato ai primi segnali di tossicità intorno alla dose giornaliera di 60 ?g di alprostadil/kg di peso corporeo. Dopo somministrazione intraperitoneale giornaliera nel ratto per 6 mesi, la dose, alla quale non sono stati osservati effetti di tossicità, è stata 50 ?g di alprostadil/kg di peso corporeo. Gli organi colpiti ai livelli di dosi che sono altamente tossiche (per esempio 6000 ?g di alprostadil/kg di peso corporeo) sono i testicoli e i reni.
Nel cane trattato con infusioni endoarteriose giornaliere di 6 ore per 30 giorni la dose, alla quale non sono stati osservati effetti di tossicità, è stata tra i 3,6 e i 36 ?g di alprostadil/kg di peso corporeo al giorno. Nel cane trattato con infusioni endovenose giornaliere di 2 ore per 6 mesi, il livello di dose, alla quale non sono stati osservati effetti di tossicità, è stato tra i 15 e i 45 ?g di alprostadil/kg di peso corporeo al giorno. Alle dosi di 45 ?g e a dosi maggiori di alprostadil/kg di peso corporeo al giorno non possono essere esclusi effetti sui testicoli (occasionalmente atrofia focale).
Gli effetti avversi identificati negli studi di tossicologia non sono attesi nei pazienti alle dosi terapeutiche per l’uomo.
Mutagenesi e carcinogenesi
Parecchi studi di mutagenesi non hanno evidenziato attività mutagena sia di alprostadil che di alfa- ciclodestrina. Il potenziale carcinogeno è stimato essere molto basso a seguito dei risultati degli studi di tossicità cronica e di mutagenesi e in accordo con il periodo di somministrazione terapeutica raccomandato. Pertanto non è stata ravvisata la necessità di effettuare studi di carcinogenesi.
Tossicità riproduttiva
Gli studi sulla riproduzione effettuati nel ratto e nel coniglio non hanno evidenziato alcun effetto teratogeno di alprostadil e di alfa-ciclodestrina. Nel ratto e nel coniglio trattati con 5 mg al giorno di alprostadil/kg di peso corporeo sono stati osservati la morte dell’embrione ed effetti di ritardo nello sviluppo. Nel ratto trattato con dosi giornaliere di 0,2 mg di alprostadil/kg di peso corporeo sono stati osservati disturbi nell’ annidamento. Non sono stati osservati effetti sulla fertilità o sullo sviluppo postnatale della prole.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Alprostar: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Alprostar
Alprostar: interazioni
Dal momento che Alprostar ha proprietà vasodilatanti ed è, in vitro, un debole inibitore dell’aggregazione piastrinica, deve essere prestata attenzione nei pazienti che assumono in concomitanza altri vasodilatatori o anticoagulanti, per un possibile aumento del rischio emorragico.
Dal momento che Alprostar può potenziare l’effetto di qualsiasi medicinale in grado di abbassare la pressione senguigna (es. antiipertensivi, vasodilatatori ed antiischemici ed antianginosi), i pazienti trattati con questi medicinali devono essere sottoposti ad un monitoraggio intensivo della pressione sanguigna Non aggiungere altri farmaci alla soluzione pronta per l’uso.
Alprostar: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Alprostar: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Alprostar può causare una diminuzione della pressione arteriosa sistolica e quindi può alterare moderatamente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
I pazienti devono essere informati di questa possibilità e devono essere avvisati che è necessaria cautela se si guida un veicolo o si usano macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco