Azyter 15 mg/g (Azitromicina Diidrato): sicurezza e modo d’azione
Azyter 15 mg/g (Azitromicina Diidrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Azyter 15 mg/g, collirio, soluzione in contenitore monodose è indicato per il trattamento antibatterico topico curativo delle congiuntiviti causate da germi sensibili (vedere paragrafì 4.4 e 5.1):
Congiuntivite batterica purulenta, in bambini (età dalla nascita ai 17 anni) e in adulti;
Congiuntivite tracomatosa causata da Chlamydia trachomatis, in bambini (età dalla nascita ai 17 anni) e in adulti (vedere paragrafo 4.4 “Uso ìn neonatì”).
Si devono tenere in considerazione le linee guida ufficiali sull’impiego appropriato degli antibatterici.
Azyter 15 mg/g: come funziona?
Ma come funziona Azyter 15 mg/g? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Azyter 15 mg/g
Categoria farmacoterapeutica: antibiotici, codice ATC: S01AA26 Meccanismo d’azione
L’azitromicina è un antibiotico macrolide di seconda generazione appartenente al gruppo degli azalidi.
Inibisce la sintesi delle proteine batteriche legandosi alla subunità ribosomale 50S impedendo la traslocazione peptidica.
Meccanismo di resistenza
Si ritiene che la resistenza di diverse specie batteriche ai macrolidi avvenga generalmente attraverso tre meccanismi in relazione con l’alterazione del sito bersaglio, la modificazione dell’antibiotico oppure l’alterazione del trasporto dell’antibiotico (efflusso). Sono stati descritti diversi sistemi di pompe d’efflusso nei batteri. Un importante sistema d’efflusso negli streptococchi è trasmesso dal gene mef e risulta in una resistenza macrolide-ristretta (fenotipo M). La modificazione del sito bersaglio è controllata dalle metilasi erm codificate (fenotipo MLSb) e risulta in una resistenza crociata a molte classi di antibiotici (vedere sotto).
Una resistenza crociata completa è presente tra eritromicina, azitromicina, altri macrolidi e lincosamide e streptogramina B per Streptococcus pneumoniae, streptococchi beta-emolitici del gruppo A, Enterococcus spp. e Staphylococcus aureus, compreso S. aureus meticillino-resistente (MRSA).
I mutanti costitutivi in ceppi inducibilmente resistenti con erm(A) o erm(C) possono essere selezionati in vitro a bassa frequenza ~10-7 cfu in presenza di azitromicina.
Breakpoints
L’elenco dei micro-organismi riportato più avanti è stato selezionato in base alle indicazioni (vedere paragrafo 4.1).
È da notare che i breakpoints e lo spettro di attività in vitro, riportati più avanti, sono quelli utilizzati per l’uso sistemico. Questi breakpoints possono non essere applicabili
alla somministrazione topica oculare del farmaco a causa delle concentrazioni locali che sono raggiunte e alle condizioni chimico fisiche locali che possono influenzare l’attività complessiva del farmaco nel sito di somministrazione.
Secondo l’EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) per l’azitromicina sono stati definiti i seguenti breakpoints:
Haemophilus influenzae: S? 0,12 mg/l e R> 4 mg/l
Moraxella catarrhalis: S? 0,5 mg/l e R> 0,5 mg/l
Neisseria gonorroeae: S? 0,25 mg/l e R> 0,5 mg/l
Staphylococcus spp*: S? 1,0 mg/l e R> 2,0 mg/l
Streptococcus pneumoniae: S? 0,25 mg/l e R> 0,5 mg/l
Streptococcus A, B, C, G : S? 0,25 mg/l e R> 0,5 mg/l
*spp include tutte le specie del genere
Per altre specie, EUCAST consente di utilizzare l’eritromicina per determinare la sensibilità dei batteri sottoelencati all’azitromicina.
La prevalenza della resistenza acquisita può variare geograficamente e nel tempo per specie selezionate ed è auspicabile disporre di informazioni locali sulla resistenza, particolarmente nel caso del trattamento di infezioni gravi. Se necessario, deve essere richiesto il consiglio di un esperto quando la prevalenza locale è tale che l’utilità dell’agente in almeno alcuni tipi di infezione è dubbia.
Tabella: spettro antibatterico dell’azitromicina per specie batteriche pertinenti alle indicazioni
| Aerobi Gram- positivi |
|---|
|
Staphylococcus aureus (meticillina resistenti e meticillina sensibili) |
|
Staphylococcus coagulase negative (meticillina resistenti e meticillina sensibili) |
| Streptococcus pneumoniae |
| Streptococcus pyogenes |
| Streptococci viridans |
| Streptococcus agalactiae |
| Streptococcus group G |
| Organismi intrinsecamente resistenti |
| Aerobi Gram-positivi |
| Corynebacterium spp. |
| Enterococcus faecium |
| Aerobi Gram-negativi |
| Pseudomonas aeruginosa |
|---|
| Acinetobacter |
| Enterobacteriaceae |
* L’efficacia clinica è stata dimostrata attraverso organismi sensibili isolati per le indicazioni approvate.
$ Naturale sensibilità intermedia.
1 Congiuntiviti causate da Neisseria gonorrhoeae richiedono una terapia sistemica (vedere paragrafo 4.4).
Informazioni dagli studi clinici
Congiuntivite tracomatosa causata da Chlamydia trachomatis.
Azyter è stato valutato in uno studio di due mesi, randomizzato con doppio mascheramento confrontando Azyter con una singola dose orale di azitromicina nella terapia del tracoma in 670 bambini (1 – 10 anni). La variabile principale di efficacia è stata la guarigione clinica al giorno 60, cioè un grado TF0 (scala di gradazione WHO semplificata). Al giorno 60, la frequenza di guarigione clinica di Azyter instillato due volte al giorno per 3 giorni (96.3%) è stata non-inferiore a quella dell’azitromicina orale (96.6%).
L’efficacia clinica di AZYTER (instillato 2 volte al giorno per 3 giorni) nel trattamento curativo e profilattico di massa del tracoma in una intera popolazione (dalla nascita) di un distretto settentrionale del Camerun (112.000 soggetti) è stata valutata in uno studio di fase IV multicentrico, in aperto, a braccio singolo. Sono stati effettuati tre trattamenti annuali. L’endpoint primario di efficacia è stato la prevalenza di tracoma attivo, per esempio infiammazione follicolare tracomatosa o intensa infiammazione tracomatosa (TF+TI0 o TF+TI+). Per l’analisi dei risultati, la valutazione clinica del tracoma è stata effettuata ogni anno su un campione di 2.400 bambini di età ? 1 anno e
< 10 anni, selezionato utilizzando un campionamento randomizzato per gruppi. La prevalenza di tracoma attivo (TF+TI0 o TF+TI+) è stata pari al 31,1% all’anno 0 (prima dell’instillazione di Azyter) ed è diminuita al 6,3% al 1° anno, 3,2% al 2° anno e 3,1% al 3° anno. Nell’intera popolazione non ci sono stati eventi avversi seri correlati al prodotto in studio.
Congiuntivite batterica purulenta.
Azyter è stato valutato in uno studio randomizzato, in singolo cieco, confrontando Azyter, instillato due volte al giorno per 3 giorni, con tobramicina 0,3% collirio, instillata ogni due ore per 2 giorni, quindi quattro volte al giorno per 5 giorni, nella terapia della congiuntivite batterica purulenta in 1043 pazienti (popolazione ITT, intention to treat), comprendendo 109 bambini fino all’età di 11 anni, di cui 5 neonati (da 0 a 27 giorni), 38 infanti e lattanti (da 28 giorni a 23 mesi di età). Nella popolazione Per Protocol (n =471), non c’erano neonati e solo 16 infanti e lattanti. Lo studio clinico è stato eseguito in aree diverse dell’Europa, Nord Africa e India. La variabile principale di efficacia è stata la guarigione clinica al giorno 9 nella popolazione PP, definita come un punteggio di 0 sia per l’iniezione congiuntivale bulbare che per la secrezione purulenta. Al giorno 9, la frequenza di guarigione clinica di Azyter (87,8%) è stata non-inferiore a quella della tobramicina (89,4%). La
frequenza di risposta microbiologica di Azyter è stata paragonabile a quella della tobramicina.
Popolazione pediatrica:
L’efficacia e la sicurezza di Azyter nei pazienti pediatrici di età ? 18 anni è stata dimostrata in uno studio randomizzato in cieco per lo sperimentatore in confronto a tobramicina in 282 pazienti con congiuntivite batterica purulenta (che includeva 148 pazienti nel sottogruppo da 0 giorni a 24 mesi di età). I pazienti sono stati trattati con Azyter, instillato due volte al giorno per 3 giorni, oppure con tobramicina 0,3% collirio, instillata ogni due ore per 2 giorni, quindi quattro volte al giorno per 5 giorni. L’endpoint primario di efficacia è stato la guarigione clinica dell’occhio più malato al terzo giorno per pazienti con colture batteriche positive al giorno zero. La guarigione clinica dell’occhio più malato al terzo giorno si è dimostrata significativamente superiore con Azyter (47%) che con tobramicina (28%). Al settimo giorno l’89% dei pazienti trattati con Azyter erano guariti rispetto al 78% di quelli trattati con tobramicina. Non è stata rilevata alcuna differenza statistica tra i gruppi in trattamento con riferimento alla eradicazione dei batteri al settimo giorno. Azyter (instillato due volte al giorno per 3 giorni) è stato ben tollerato in tutte le fasce di età di questo ampio studio condotto nella popolazione pediatrica. Gli eventi osservati nei soggetti pediatrici erano un sottoinsieme di quelli precedentemente osservati negli adulti; non sono stati identificati nuovi eventi avversi nei soggetti pediatrici. Inoltre non sono state evidenziate problematiche di interesse clinico correlate all’età. La breve durata del trattamento con azitromicina 1,5%, il basso numero di instillazioni richieste e la facilità di instillare le gocce nei bambini sono stati apprezzati da entrambi, bambini e genitori.
Azyter 15 mg/g: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Azyter 15 mg/g, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Azyter 15 mg/g
L’azitromicina non è stata rilevata nel sangue dei pazienti con congiuntivite batterica dopo instillazione di AZYTER alla dose consigliata (limite rilevabile: 0,0002 µg/mL di plasma).
Popolazione pediatrica:
Gli studi di farmacocinetica sono stati effettuati solo negli adulti.
Azyter 15 mg/g: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Azyter 15 mg/g agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Azyter 15 mg/g è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Azyter 15 mg/g: dati sulla sicurezza
L’azitromicina causa fosfolipidosi reversibile negli animali. Questo effetto è stato osservato dopo esposizioni orali che erano circa 300 volte superiori alla massima esposizione nell’uomo dopo somministrazione oculare, dimostrandosi di poca rilevanza nell’uso clinico.
Indagini elettrofisiologiche hanno evidenziato che l’azitromicina prolunga l’intervallo QT.
Potenziale cancerogeno
Non sono stati eseguiti studi a lungo termine negli animali per valutare il potenziale cancerogeno.
Potenziale mutageno
Nei test con modelli in vivo e in vitro non vi sono state evidenze di potenziali mutazioni genetiche e cromosomiche.
Tossicità riproduttiva
Non sono stati osservati effetti teratogeni in studi di embriotossicità nei ratti dopo somministrazione orale di azitromicina. Nei ratti dosaggi di azitromicina di 100 e 200 mg/kg di peso corporeo/die hanno evidenziato un lieve ritardo nell’ossificazione fetale e nell’incremento di peso materno. Negli studi peri- e postnatali nei ratti si sono osservati lievi ritardi a seguito di una terapia con 50 mg/kg/die e superiori di azitromicina. Questi effetti sono stati osservati dopo somministrazione orale ad esposizioni che erano circa 1000 volte superiori alle massime esposizioni nell’uomo dopo somministrazione oculare. Per l’alto margine di sicurezza, questi riscontri non costituiscono un rischio rilevante per la riproduzione nell’uomo.
Tossicità oculare
La somministrazione oculare di Azyter collirio negli animali, due o tre volte al giorno per 28 giorni, non ha evidenziato alcun effetto tossico locale o sistemico.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Azyter 15 mg/g: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Azyter 15 mg/g
Azyter 15 mg/g: interazioni
Non sono stati eseguiti studi di interazione con Azyter.
In considerazione dell’assenza di concentrazioni rilevabili di azitromicina nel plasma durante la somministrazione di Azyter per instillazione oculare (vedere paragrafo 5.2), nessuna delle interazioni con altri medicinali, descritte per l’azitromicina somministrata per via orale, è attesa con l’uso del collirio.
In caso di trattamento concomitante con un altro collirio, si devono aspettare 15 minuti tra un’instillazione e l’altra. Azyter deve essere instillato per ultimo.
Azyter 15 mg/g: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Azyter 15 mg/g: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non sono stati eseguiti studi sugli effetti del farmaco sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
La visione può essere offuscata temporaneamente dopo l’instillazione. In tal caso, il paziente deve essere avvisato di non guidare o non utilizzare macchinari pericolosi fino alla normale ripresa della vista.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco