Botox 100 unità allergan polvere per soluzione iniettabil (Tossina Botulinica Di Clostridium Botulinum Tipo A): sicurezza e modo d’azione
Botox 100 unità allergan polvere per soluzione iniettabil (Tossina Botulinica Di Clostridium Botulinum Tipo A) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
BOTOX è indicato per il trattamento di:
Patologie neurologiche:
Spasticità focale associata a deformità dinamica del piede equino dovuta a spasticità in
pazienti pediatrici deambulanti con paralisi cerebrale, di due anni di età o superiore.
Spasticità focale del polso e della mano in pazienti adulti colpiti da ictus cerebrale.
Spasticità focale della caviglia in pazienti adulti colpiti da ictus cerebrale (vedere paragrafo 4.4).
Blefarospasmo, spasmo emifacciale e distonie focali associate.
Distonia cervicale (torcicollo spasmodico).
Sollievo sintomatico in pazienti adulti che soddisfano i criteri diagnostici per emicrania cronica (cefalee di durata ?15 giorni al mese di cui almeno 8 giorni con emicrania) e che hanno mostrato una risposta insufficiente o sono intolleranti ai farmaci per la profilassi dell’emicrania (vedere paragrafo 4.4).
Patologie della vescica:
Vescica iperattiva idiopatica con sintomi di incontinenza urinaria, urgenza e frequenza in pazienti adulti che non abbiano una risposta adeguata o siano intolleranti ai farmaci anticolinergici.
Incontinenza urinaria in pazienti adulti affetti da iperattività neurogena del muscolo
detrusore della vescica causata da lesione stabilizzata del midollo spinale a partire dalla regione cervicale fino ai livelli inferiori o a sclerosi multipla.
Patologie della cute e degli annessi cutanei:
Iperidrosi primaria persistente e severa delle ascelle che interferisce con le normali attività quotidiane ed è resistente al trattamento topico.
Botox 100 unità allergan polvere per soluzione iniettabil: come funziona?
Ma come funziona Botox 100 unità allergan polvere per soluzione iniettabil? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Botox 100 unità allergan polvere per soluzione iniettabil
Categoria farmacoterapeutica: Altri miorilassanti, agenti ad azione periferica Codice ATC: M03A X01
Meccanismo d’azione
La tossina botulinica di tipo A blocca il rilascio periferico dell’acetilcolina a livello delle terminazioni nervose colinergiche presinaptiche clivando SNAP-25, una proteina fondamentale per il legame e il rilascio di acetilcolina dalle vescicole situate nelle terminazioni nervose.
Effetto farmacodinamico
Dopo l’iniezione si realizza un iniziale rapido legame a elevata affinità della tossina a specifici recettori sulla superficie della cellula. Questo è seguito dal trasferimento della tossina attraverso la membrana plasmatica per endocitosi mediata da recettori. Infine, la tossina viene rilasciata nel citosol. Quest’ultimo processo è accompagnato da una progressiva inibizione del rilascio di acetilcolina; e si manifestano i segni clinici entro 2-3 giorni con un effetto massimo osservabile entro 5-6 settimane dopo l’iniezione. L’evidenza clinica suggerisce che BOTOX riduce il dolore e l’infiammazione neurogena e aumenta la soglia del dolore cutaneo da calore in un modello di sensibilizzazione del trigemino indotta dalla capsaicina.
Il recupero, dopo inoculo intramuscolare, avviene normalmente entro 12 settimane dopo l’iniezione in quanto le terminazioni nervose si rigenerano e si ricollegano con le placche terminali. Dopo inoculo intradermico, dove l’obiettivo sono le ghiandole sudoripare esocrine, l’effetto durava una media di 7,5 mesi dopo il primo inoculo in pazienti trattati con 50 Unità per ascella. Comunque, nel 27,5% dei pazienti la durata dell’effetto era di 1 anno o più. Il ripristino delle terminazioni nervose simpatiche delle ghiandole sudoripare dopo inoculo intradermico con BOTOX non è stato studiato.
BOTOX, a seguito di iniezione intradetrusoriale, ha effetti sulle vie efferenti dell’attività detrusoriale stessa tramite l’inibizione del rilascio di acetilcolina. Inoltre BOTOX può inibire i neurotrasmettitori afferenti e le vie della sensibilità.
Efficacia clinica e sicurezza
PATOLOGIE NEUROLOGICHE
Spasticità focale dell’arto inferiore associata a ictus cerebrale
È stato condotto uno studio clinico in doppio-cieco, controllato con placebo, randomizzato, multicentrico di fase 3 in pazienti post-ictus adulti con spasticità dell’arto inferiore che interessava la caviglia. Un totale di 120 pazienti è stato randomizzato a ricevere BOTOX (n=58) (dose totale di 300 Unità) o placebo (n=62). Questo studio è stato condotto solo in pazienti giapponesi con Modified Ashworth Scale (MAS) ? 3 dopo un periodo medio di 6,5 anni dall’evento ictale.
Un miglioramento significativo rispetto al placebo è stato osservato per l’endpoint primario nella variazione complessiva, rispetto al basale, fino alla settimana 12, del punteggio MAS della caviglia, che veniva calcolato utilizzando l’approccio dell’area sotto la curva (AUC). Miglioramenti significativi rispetto al placebo sono stati osservati anche per la variazione media dal basale del punteggio MAS della caviglia a ciascuna visita post-trattamento alle settimane 4, 6 e 8. La percentuale dei responders (pazienti con almeno un punto di miglioramento) è stata significativamente più alta rispetto ai pazienti trattati con placebo in queste visite.
Il trattamento con BOTOX è stato associato anche ad un significativo miglioramento secondo Clinical Global Impression (CGI) valutata dal clinico sulla disabilità funzionale (endpoint secondario, nessun aggiustamento per la molteplicità) rispetto al placebo. Non sono stati osservati miglioramenti clinicamente significativi nella funzione valutata secondo la Physician’s Rating Scale (PRS) e nella velocità dell’andatura.
I risultati dello studio di fase 3 sono riportati di seguito.
Endpoints di efficacia primari e principali secondari
|
BOTOX (N=58) |
Placebo (N=62) |
Valore p | |
|---|---|---|---|
| AUC medio nel punteggio di MAS | |||
| AUC (dal giorno 0 alla settimana 12) | -8.5 | -5.1 | 0.006 |
| Variazione media dal basale nel punteggio di MAS | |||
| Basale | 3.28 | 3.24 | |
| Settimana 1 | -0.61 | -0.52 | 0.222 |
| Settimana 4 | -0.88 | -0.43 | < 0.001 |
| Settimana 6 | -0.91 | -0.47 | < 0.001 |
| Settimana 8 | -0.82 | -0.43 | < 0.001 |
| Settimana 12 | -0.56 | -0.40 | 0.240 |
| Percentuale di Responders* | |||
| Settimana 1 | 52.6% | 38.7% | 0.128 |
| Settimana 4 | 67.9% | 30.6% | < 0.001 |
| Settimana 6 | 68.4% | 36.1% | < 0.001 |
| Settimana 8 | 66.7% | 32.8% | < 0.001 |
| Settimana12 | 44.4% | 34.4% | 0.272 |
*Pazienti con almeno 1 grado di miglioramento dal basale nel punteggio MAS. È stata osservata una risposta consistente a seguito del ritrattamento.
Emicrania cronica
Il BOTOX blocca il rilascio dei neurotrasmettitori associati alla patogenesi del dolore. Il meccanismo d’azione del BOTOX nel sollievo sintomatico nell’emicrania cronica non è stato del tutto chiarito. Studi farmacodinamici clinici e preclinici suggeriscono che il BOTOX sopprime la sensibilizzazione periferica, inibendo pertanto probabilmente anche la sensibilizzazione centrale.
Nella tabella seguente sono illustrati i risultati principali ottenuti dall’analisi aggregata di efficacia dopo due trattamenti con BOTOX somministrati a intervalli di 12 settimane in due studi clinici di Fase III nei pazienti con emicrania cronica, che durante il periodo basale di 28 giorni hanno manifestato almeno 4 episodi e hanno sofferto di cefalea per ? 15 giorni (con almeno 4 ore di cefalea continua), con almeno il 50% di giorni con cefalea classificati come giorni di emicrania/probabile emicrania.
| Variazione media dal basale alla Settimana 24 | BOTOX N = 688 | Placebo N = 696 | Valore p |
|---|---|---|---|
| Frequenza di giorni con cefalea | -8,4 | -6,6 | p<0,001 |
| Frequenza di giorni con cefalea moderata/grave | -7,7 | -5,8 | p<0,001 |
| Frequenza di giorni con emicrania/probabile emicrania | -8,2 | -6,2 | p<0,001 |
| % di pazienti con il 50% di riduzione di giorni con cefalea | 47% | 35% | p<0,001 |
|
Totale delle ore cumulative del disturbo nei giorni con cefalea |
-120 | -80 | p<0,001 |
| Frequenza di episodi di cefalea | -5,2 | -4,9 | p=0,009 |
| Punteggi totali del test HIT-6 (Headache Impact Test) | -4,8 | -2,4 | p<0,001 |
Sebbene gli studi non abbiano avuto la significatività sufficiente per dimostrare differenze nei sottogruppi, l’effetto del trattamento è apparso inferiore nel gruppo di pazienti maschi (N = 188) e non caucasici (N = 137) rispetto all’intera popolazione dello studio.
PATOLOGIE DELLA VESCICA
Vescica iperattiva
Sono stati condotti due studi clinici di Fase III multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, della durata di 24 settimane su pazienti affetti da vescica iperattiva con sintomi di incontinenza urinaria, urgenza e frequenza. Un totale di 1105 pazienti, i cui sintomi non erano stati adeguatamente gestiti con almeno una terapia anticolinergica (risposta inadeguata o effetti collaterali intollerabili) è stato randomizzato a ricevere 100 Unità di BOTOX (n = 557) o placebo (n = 548).
In entrambi gli studi sono stati osservati significativi miglioramenti a favore di BOTOX (100 Unità) rispetto al placebo nella variazione dal basale nella frequenza giornaliera di episodi di incontinenza urinaria al momento di rilevazione primario alla settimana 12 (al basale era 5,49 per BOTOX e 5,39 per placebo), compresa la percentuale di pazienti senza episodi di incontinenza. Utilizzando la scala dei benefici del trattamento (Treatment Benefit Scale), la percentuale di pazienti che hanno riferito una risposta positiva al trattamento (le loro condizioni erano “molto migliorate” o “migliorate”) è stata significativamente superiore nel gruppo BOTOX rispetto al gruppo placebo in entrambi gli studi. Miglioramenti significativi rispetto al placebo sono stati anche osservati per quanto riguarda la frequenza quotidiana di minzione, urgenza ed episodi notturni. Il volume di urina per minzione è stato anche significativamente maggiore. Miglioramenti significativi sono stati osservati in tutti i sintomi di vescica iperattiva dalla settimana 2.
Il trattamento con BOTOX è stato associato a miglioramenti significativi, rispetto al placebo, nei punteggi della qualità di vita correlata alla salute misurati dal questionario I-QOL (Incontinence Quality of Life) (compresi il comportamento limitante e di evitamento, l’impatto psicosociale e l’imbarazzo sociale) e nei punteggi del questionario KHQ (King’s Health Questionnaire) (compresi l’impatto dell’incontinenza, le limitazioni di ruolo, le limitazioni sociali, le limitazioni fisiche, le relazioni personali, le emozioni, la valutazione sonno/energia e severità/tolleranza).
Non è stata osservata una differenza complessiva di efficacia a seguito del trattamento con BOTOX tra pazienti di età ?65 anni rispetto ai pazienti di età <65 anni.
Di seguito sono riportati i risultati degli studi pivotal aggregati:
Endpoint primari e secondari di efficacia al basale e variazione dal basale in studi pivotal aggregati:
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BOTOX 100 Unità (N = 557) |
Placebo (N = 548) | Valori p | |
|---|---|---|---|
|
Frequenza quotidiana di episodi di incontinenza urinaria* Valore basale medio Variazione media alla Settimana 2 Variazione media alla Settimana 6 Variazione media alla Settimana 12 a |
5,49 -2,85 -3,11 -2,80 |
5,39 -1,21 -1,22 -0,95 |
<0,001 <0,001 <0,001 |
|
Percentuale di risposte positive al trattamento utilizzando la Treatment Benefit Scale (%) Settimana 2 Settimana 6 Settimana 12a |
64,4 68,1 61,8 |
34,7 32,8 28,0 |
<0,001 <0,001 <0,001 |
|
Frequenza giornaliera degli episodi di minzione Valore basale medio Variazione media alla Settimana 2 Variazione media alla Settimana 6 Variazione media alla Settimana 12 b |
11,99 -1,53 -2,18 -2,35 |
11,48 -0,78 -0,97 -0,87 |
<0,001 <0,001 <0,001 |
|---|---|---|---|
|
Frequenza giornaliera degli episodi di urgenza Valore basale medio Variazione media alla Settimana 2 Variazione media alla Settimana 6 Variazione media alla Settimana 12 b |
8,82 -2,89 -3,56 -3,30 |
8,31 -1,35 -1,40 -1,23 |
<0,001 <0,001 <0,001 |
|
Punteggio totale dell’Incontinence Quality of Life (I-QOL) Valore basale medio Variazione media alla Settimana 12bc |
34,1 +22,5 |
34,7 +6,6 |
<0,001 |
|
Questionario King’s Health: limitazione del ruolo Valore basale medio Variazione media alla Settimana 12bc |
65,4 -25,4 |
61,2 -3,7 |
<0,001 |
|
Questionario King’s Health: limitazione sociale Valore basale medio Variazione media alla Settimana 12bc |
44,8 -16,8 |
42,4 -2,5 |
<0,001 |
* La percentuale di pazienti senza manifestazioni di incontinenza alla settimana 12 è stata del 27,1% per il gruppo trattato con BOTOX e dell’8,4% per il placebo. Le percentuali che hanno ottenuto una riduzione degli episodi di incontinenza di almeno il 75% e il 50% rispetto al basale sono state rispettivamente del 46,0% e del 60,5% nel gruppo BOTOX rispetto al 17,7% e al 31,0% del gruppo placebo.
a Endpoint co-primari
b Endpoint secondari
c La minima variazione importante prespecificata rispetto al basale è stata di +10 punti per il punteggio I-QOL e di -5 punti per il KHQ.
La durata mediana di risposta dopo il trattamento con BOTOX in base alla richiesta di ri-trattamento da parte del paziente, è stata 166 giorni (~24 settimane). La durata mediana di risposta, in base alla richiesta di ri-trattamento da parte del paziente, nei pazienti che avevano proseguito nello studio di estensione in aperto e che erano stati trattati solo con BOTOX 100 Unità (N=438), è stata di 212 giorni (~30 settimane).
Sebbene nei due studi clinici di Fase III sia stato studiato solo un numero limitato di pazienti di età
<40 anni (n=88, 8,0%), non caucasici (n=101, 9,1%) e di sesso maschile (n=135, 12,2%), i dati di questi sottogruppi sono di supporto a un effetto positivo del trattamento. Una maggiore incidenza di eventi avversi di ritenzione urinaria, volume residuo urinario e pollachiuria è stata osservata in soggetti maschili rispetto a quelli femminili. I risultati degli endpoint co-primari nei soggetti maschili sono presentati di seguito:
Endpoint co-primari di efficacia al basale e variazione dal basale in soggetti di sesso maschile (studi pivotal aggregati):
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BOTOX 100 Unità (N=61) |
Placebo (N=74) | Valore p | |
|---|---|---|---|
|
Frequenza giornaliera degli episodi di incontinenza urinaria Valore basale medio Variazione media alla Settimana 12 |
5,61 -1,86 |
4,33 -1,23 |
0,612 |
|
Percentuale di risposte positive al trattamento utilizzando la Treatment Benefit Scale (%) Settimana 12 |
40,7 | 25,4 | 0,060 |
Un totale di 839 pazienti è stato valutato in uno studio di estensione in aperto a lungo termine (n=758 soggetti femminili, n=81 soggetti maschili). Per tutti gli endpoint di efficacia, i pazienti hanno manifestato una notevole risposta con i ri-trattamenti. Nel sottogruppo di 345 pazienti (n=316 soggetti femminili, n=29 soggetti maschili) che hanno raggiunto la Settimana 12 del terzo ciclo di trattamento, le riduzioni medie della frequenza giornaliera di incontinenza urinaria sono state di -3,07, -3,49 e -3,49 episodi alla Settimana 12 rispettivamente dopo il primo, secondo e terzo trattamento con BOTOX 100 Unità. Le percentuali corrispondenti di pazienti con una risposta positiva al trattamento nella Treatment Benefit Scale sono state del 63,6%, 76,9% e 77,3%, rispettivamente.
Negli studi pivotal nessuno dei 615 pazienti i cui campioni sono stati analizzati, ha sviluppato anticorpi neutralizzanti. Nei pazienti i cui campioni sono stati analizzati nello studio pivotal di fase 3 e negli studi di estensione in aperto, gli anticorpi neutralizzanti si sono sviluppati in 0 dei 954 pazienti (0.0%) durante il trattamento con BOTOX 100 Unità e in 3 dei 260 pazienti (1.2%) dopo aver successivamente ricevuto almeno una dose da 150 Unità. Uno di questi tre pazienti ha continuato ad avere un beneficio clinico. Rispetto alla popolazione generale trattata con BOTOX, i pazienti che hanno sviluppato anticorpi neutralizzanti hanno manifestato generalmente una più breve durata della risposta e di conseguenza sono stati trattati più frequentemente (vedere paragrafo 4.4).
Incontinenza urinaria dovuta a iperattività detrusoriale neurogena
Studi Clinici Pivotal di Fase 3
Sono stati condotti due studi clinici di Fase III multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, su pazienti affetti da incontinenza urinaria da iperattività neurogena del detrusore, in grado di eseguire minzione spontanea o che utilizzavano un catetere. È stato arruolato un totale di 691 pazienti con lesione del midollo spinale o affetti da sclerosi multipla, non adeguatamente gestiti con almeno un agente anticolinergico. Questi pazienti sono stati randomizzati a ricevere 200 Unità di BOTOX (n = 227), 300 Unità di BOTOX (n = 223) o placebo (n = 241).
In entrambi gli studi di Fase III sono stati osservati significativi miglioramenti a favore di BOTOX (200 Unità e 300 Unità) rispetto al placebo nella variabile primaria di efficacia di variazione dal basale nella frequenza settimanale di episodi di incontinenza al momento della rilevazione dell’efficacia primaria alla settimana 6, compresa la percentuale di pazienti senza episodi di incontinenza. Sono stati osservati miglioramenti significativi nei parametri urodinamici, compresi aumento della capacità cistometrica massima e riduzioni della pressione di picco sul muscolo detrusore durante la prima contrazione detrusoriale involontaria. Sono stati inoltre osservati miglioramenti significativi, rispetto al placebo, nei punteggi riferiti dai pazienti sulla qualità di vita correlata alla salute e specifica per l’incontinenza misurati dal questionario I-QOL (compresi il comportamento limitante di evitamento, l’impatto psicosociale e l’imbarazzo sociale). Non è stato dimostrato alcun ulteriore beneficio con 300 Unità di BOTOX rispetto a 200 Unità e un profilo di sicurezza più favorevole è stato osservato con 200 Unità di BOTOX.
Di seguito sono riportati i risultati degli studi pivotal con dati riassuntivi:
Endpoint primari e secondari al basale e variazione dal basale in studi pivotal con dati aggregati:
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BOTOX 200 Unità (N = 227) |
Placebo (N = 241) | Valori p | |
|---|---|---|---|
|
Frequenza settimanale di incontinenza urinaria* Valore basale medio Variazione media alla Settimana 2 Variazione media alla Settimana 6a Variazione media alla Settimana 12 |
32,4 -17,7 -21,3 -20,6 |
31,5 -9,0 -10,5 -9,9 |
p<0,001 p<0,001 p<0,001 |
|
Capacità cistometrica massima (ml) Valore basale medio Variazione media alla Settimana 6b |
250,2 +153,6 |
253,5 +11,9 |
p<0,001 |
|
Pressione massima sul muscolo detrusore durante la 1a contrazione involontaria detrusoriale (cmH20) Valore basale medio Variazione media alla Settimana 6b |
51,5 -32,4 |
47,3 +1,1 |
p<0,001 |
|
Punteggio totale della qualità di vita specifica per incontinenzac,d Valore basale medio Variazione media alla Settimana 6b Variazione media alla Settimana 12 |
35,37 +25,89 +28,89 |
35,32 +11, 15 +8,86 |
p<0,001 p<0,001 |
* La percentuale di pazienti senza manifestazioni di incontinenza durante la settimana 6 è stata del 37% per il gruppo trattato con 200 unità di BOTOX e del 9% per il placebo. Le percentuali che hanno ottenuto una riduzione degli episodi di incontinenza di almeno il 75% rispetto al basale sono state rispettivamente del 63% e del 24%. Le percentuali che hanno ottenuto una riduzione di almeno il 50% rispetto al basale sono state rispettivamente del 76% e del 39%.
a Endpoint primario
b Endpoint secondario
c La scala del punteggio totale dell’I-QOL (Incontinence Quality of Life) varia da 0 (problema estremo) a 100 (nessun problema).
d Negli studi pivotal, la minima differenza importante (MID) prespecificata per il punteggio I-QOL totale è stata di 8 punti in base alle stime MID di 4-11 punti riferite nei pazienti con iperattività detrusoriale neurogena.
La durata mediana di risposta nei due studi pivotal, in base alla richiesta di ri-trattamento da parte del paziente, è stata 256-295 giorni (36-42 settimane) per il gruppo trattato con 200 Unità di dosaggio, rispetto a 92 giorni (13 settimane) con placebo. La durata mediana di risposta, in base alla richiesta di ri-trattamento da parte del paziente, nei pazienti che hanno proseguito nello studio di estensione in aperto e che sono stati trattati solo con BOTOX 200 Unità (N=174), è stata di 253 giorni (~36 settimane).
Per tutti gli endpoints di efficacia, i pazienti hanno avuto risposte coerenti con il ri-trattamento.
Negli studi pivotal, nessuno dei 475 pazienti affetti da iperattività neurogena del detrusore, nei campioni analizzati, ha sviluppato anticorpi neutralizzanti. Nei pazienti i cui campioni sono stati analizzati all’interno del programma di sviluppo del farmaco (incluso lo studio di estensione in aperto), gli anticorpi neutralizzanti si sono sviluppati in 3 dei 300 pazienti (1.0%) dopo aver ricevuto solo dosi di BOTOX 200 Unità e in 5 dei 258 pazienti (1.9%) dopo aver ricevuto almeno una dose da 300 Unità. Quattro di questi otto pazienti hanno continuato ad avere un beneficio clinico. Rispetto alla popolazione generale trattata con BOTOX, i pazienti che hanno sviluppato anticorpi neutralizzanti hanno manifestato generalmente una più breve durata della risposta e di conseguenza sono stati trattati più frequentemente (vedere paragrafo 4.4).
Studio Post- autorizzativo
Uno studio post-autorizzativo in doppio cieco controllato con placebo è stato condotto in pazienti affetti da sclerosi multipla (SM) con incontinenza urinaria dovuta ad iperattività neurogena del muscolo detrusore, che non erano stati adeguatamente gestiti con almeno un agente anticolinergico e non cateterizzati al basale. Questi pazienti sono stati randomizzati a ricevere o 100 Unità di BOTOX (n=66) o placebo (n=78).
Con BOTOX (100 Unità) sono stati osservati miglioramenti significativi rispetto al placebo nella variabile primaria di efficacia di variazione rispetto al basale nella frequenza giornaliera di episodi di incontinenza al primo time point di efficacia alla settimana 6, compresa la percentuale di pazienti senza manifestazioni di incontinenza. Sono stati osservati anche miglioramenti significativi nei parametri urodinamici e nel questionario Incontinence Quality of Life (I-QOL), compresi il comportamento limitante di evitamento, l’impatto psicosociale e l’imbarazzo sociale.
I risultati dello studio post-autorizzativo sono presentati di seguito:
Endpoint primari e secondari al basale e variazione dal basale nello Studio Post-Autorizzativo di BOTOX 100 Unità in pazienti con SM non cateterizzati al basale:
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BOTOX 100 Units (N=66) |
Placebo (N=78) | Valori p | |
|---|---|---|---|
|
Frequenza quotidiana di incontinenza urinaria * Valore basale medio Variazione media alla settimana 2 Variazione media alla settimana 6a Variazione media alla settimana 12 |
4.2 -2.9 -3.3 -2.8 |
4.3 -1.2 -1.1 -1.1 |
p<0.001 p<0.001 p<0.001 |
|
Massima Capacità Cistometrica (mL) Valore basale medio Variazione media alla settimana 6b |
246.4 +127.2 |
245.7 -1.8 |
p<0.001 |
|
Pressione massima sul muscolo detrusore durante la 1a contrazione involontaria detrusoriale (cmH20) Valore basale medio Variazione media alla settimana 6b |
35.9 -19.6 |
36.1 +3.7 |
p=0.007 |
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Punteggio totale dell’Incontinence Quality of Lifec,d Valore basale medio Variazione media alla settimana 6b Variazione media alla settimana 12 |
32.4 +40.4 +38.8 |
34.2 +9.9 +7.6 |
p<0.001 p<0.001 |
*La percentuale di pazienti senza manifestazioni di incontinenza durante la settimana 6 è stata del 53.0% (gruppo BOTOX 100 Unità) e del 10.3% (placebo)
a Endpoint primario
b Endpoint secondario
c La scala del punteggio totale dell’I-QOL (Incontinence Quality of Life) varia da 0 (problema estremo) a 100 (nessun problema).
dLa minima differenza importante (MID) prespecificata per il punteggio I-QOL totale è stata di 11 punti in base alle stime MID di 4-11 punti riferite nei pazienti con iperattività detrusoriale neurogena.
La durata mediana di risposta in questo studio, in base alla richiesta di ri-trattamento da parte del paziente, è stata di 362 giorni (~52 weeks) per il gruppo trattato con BOTOX 100 Unità di dosaggio rispetto agli 88 giorni (~13 settimane) con placebo.
PATOLOGIE DELLA CUTE E DEGLI ANNESSI CUTANEI
Iperidrosi primaria delle ascelle
È stato condotto uno studio clinico multicentrico in doppio cieco in pazienti che presentavano persistente iperidrosi primaria ascellare bilaterale, stabilita al basale, per misurazione gravimetrica, pari ad almeno 50 mg di sudore spontaneo prodotto da ciascuna ascella per più di 5 minuti a temperatura ambiente, a riposo. Trecentoventi pazienti sono stati randomizzati a ricevere 50 Unità di BOTOX (n=242) o placebo (n=78). I pazienti responders erano definiti come soggetti che mostravano una riduzione, rispetto al basale, di almeno il 50% della sudorazione ascellare. All’endpoint primario, alla 4° settimana post-inoculo, la percentuale di risposta nel gruppo dei pazienti trattati con BOTOX è stata del 93,8%, confrontata al 35,9% dei pazienti trattati con placebo (p<0,001).
L’incidenza dei pazienti responders tra quelli trattati con BOTOX ha continuato ad essere significativamente più alta (p<0,001) rispetto ai pazienti trattati con placebo, in tutti i punti post- trattamento dello studio fino a 16 settimane.
In uno studio clinico di follow-up in aperto sono stati arruolati 207 pazienti idonei che avevano ricevuto fino a 3 trattamenti di BOTOX. In particolare, 174 pazienti hanno completato l’intera durata di 16 mesi dei 2 studi combinati (4 mesi di studio in doppio cieco e proseguimento di 12 mesi di studio in aperto). L’incidenza della risposta clinica alla 16° settimana dopo il primo (n=287), secondo (n=123) e terzo (n=30) trattamento risultava essere rispettivamente di 85,0%, 86,2% e 80%. La durata media dell’effetto basata sullo studio combinato di proseguimento a dose singola e sullo studio in aperto, era di 7,5 mesi dal primo trattamento; inoltre, nel 27,5% dei pazienti la durata dell’effetto perdurava per 1 anno o più.
Ci sono limitate esperienze di studi clinici sull’uso del BOTOX nell’iperidrosi ascellare in bambini tra i 12 e 18 anni di età.
Un unico studio di sicurezza, della durata di un anno, non controllato, con dose ripetuta è stato condotto negli Stati Uniti in pazienti pediatrici di età tra i 12 e i 17 anni (n=144) con grave iperidrosi primaria delle ascelle. I pazienti erano principalmente di sesso femminile (86,1%) e Caucasici (82,6%). I pazienti sono stati trattati con una dose di 50 Unità per ascella per un totale di 100 Unità per paziente per trattamento. Comunque, non sono stati condotti studi per l’identificazione del dosaggio negli adolescenti e, pertanto, non è possibile fornire raccomandazioni sulla posologia. L’efficacia e la sicurezza del BOTOX in questo gruppo di pazienti non sono state stabilite in maniera definitiva.
Botox 100 unità allergan polvere per soluzione iniettabil: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Botox 100 unità allergan polvere per soluzione iniettabil, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Botox 100 unità allergan polvere per soluzione iniettabil
Caratteristiche generali del principio attivo:
Studi di distribuzione eseguiti in ratti hanno indicato una lenta diffusione muscolare del complesso della neurotossina 125I-botulinica di tipo A nel muscolo gastrocnemio dopo l’iniezione, seguita da un rapido metabolismo sistemico e eliminazione nell’urina. La quantità di materiale radiomarcato nel muscolo diminuiva con un’emivita di circa 10 ore. Nel sito d’inoculo la radioattività era legata a molecole proteiche di grandi dimensioni, mentre nel plasma essa era legata a molecole di dimensioni piccole, a suggerimento di un rapido metabolismo sistemico del substrato. Entro 24 ore dalla somministrazione, il 60% della radioattività veniva eliminata nelle urine. Probabilmente la tossina viene metabolizzata dalle proteasi e le componenti molecolari vengono riciclate mediante le normali vie metaboliche.
A causa della natura del prodotto, non sono stati eseguiti i classici studi sull’assorbimento, la distribuzione, la biotrasformazione e l’eliminazione del principio attivo.
Caratteristiche nei pazienti:
Si ritiene che dosi terapeutiche di BOTOX abbiano una scarsa distribuzione sistemica. Studi clinici eseguiti con tecniche elettromiografiche a fibra singola hanno dimostrato l’aumento di attività elettrofisiologica neuromuscolare in muscoli distanti dal sito d’iniezione, non accompagnato da alcun segno o sintomo clinico.
Botox 100 unità allergan polvere per soluzione iniettabil: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Botox 100 unità allergan polvere per soluzione iniettabil agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Botox 100 unità allergan polvere per soluzione iniettabil è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Botox 100 unità allergan polvere per soluzione iniettabil: dati sulla sicurezza
Studi sulla riproduzione
Sottoponendo topi, ratti e coniglie gravide a iniezioni intramuscolari di BOTOX nel periodo dell’organogenesi, il Livello di Nessun Effetto Avverso Osservabile (NOAEL) sullo sviluppo era di 4, di 1 e di 0,125 Unità/Kg, rispettivamente. Dosi più alte erano associate con la riduzione del peso corporeo fetale e/o ritardata ossificazione e nei conigli venivano osservati aborti.
Fertilità e riproduzione
Sottoponendo ratti maschio e femmina a iniezioni intramuscolari di BOTOX, il NOEL riproduttivo era di 4 e di 8 Unità/Kg, rispettivamente. Dosi più alte erano associate con riduzioni di fertilità dose- dipendente. Verificata l’avvenuta fecondazione, non ci sono stati effetti avversi sul numero o sulla vitalità degli embrioni generati o concepiti da ratti maschi e femmine trattati.
Altri studi
Oltre agli studi di tossicologia per la riproduzione, sono stati eseguiti i seguenti studi pre-clinici di sicurezza per BOTOX: tossicità acuta, tossicità dopo somministrazione ripetuta, tolleranza locale, mutagenicità, antigenicità, compatibilità col sangue umano. Tali studi non hanno evidenziato rischi particolari per la specie umana ai livelli di dosi clinicamente rilevanti. La dose massima raccomandata negli umani relativa ad una sessione di trattamento è 300 Unità (corrispondente a 6 Unità/Kg in una persona di 50 Kg). La DL50 intramuscolare pubblicata, nelle scimmie giovani è 39 Unità/Kg.
Nessuna tossicità sistemica è stata osservata a seguito di una singola iniezione intradetrusoriale di
<50 Unità/kg di BOTOX nei ratti. Per simulare un’iniezione involontaria, una singola dose di BOTOX (~7 Unità/kg) è stata somministrata nell’uretra prostatica e nel retto prossimale, nella vescicola seminale e nella parete vescicale urinaria o nell’utero di scimmie (~3 Unità/kg) senza effetti avversi. In uno studio di 9 mesi con dosi ripetute iniettate nel muscolo detrusore (4 iniezioni), è stata osservata ptosi con 24 Unità/kg e mortalità a dosi ?24 Unità/kg. Degenerazione/rigenerazione delle fibre muscolari è stata osservata nei muscoli scheletrici di animali a cui era stata somministrata una dose di almeno 24 Unità/kg. Queste alterazioni miopatiche sono state considerate effetti secondari dell’esposizione sistemica. Inoltre la degenerazione delle fibre muscolari è stata osservata in un animale sottoposto a un dosaggio di 12 Unità/kg. La lesione in questo animale era di gravità minima ed è stata considerata non associata ad alcuna manifestazione clinica. Non è stato possibile determinare con certezza se fosse correlata al trattamento con BOTOX. La dose di 12 Unità/kg corrisponde a un’esposizione al BOTOX 3 volte maggiore rispetto alla dose clinica raccomandata di 200 Unità per incontinenza urinaria dovuta a iperattività neurogena del muscolo detrusore (in una persona di 50 kg).
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Botox 100 unità allergan polvere per soluzione iniettabil: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Botox 100 unità allergan polvere per soluzione iniettabil
Botox 100 unità allergan polvere per soluzione iniettabil: interazioni
In teoria, l’effetto della tossina botulinica può essere potenziato dagli antibiotici aminoglicosidici o dalla spectinomicina, o da altri farmaci che interferiscono con la trasmissione neuromuscolare (ad es. agenti bloccanti neuromuscolari).
Non è noto l’effetto della somministrazione contemporanea o entro alcuni mesi di differenti sierotipi di neurotossina botulinica. La somministrazione di un’altra tossina botulinica effettuata prima che si siano esauriti gli effetti di una precedente somministrazione di tossina botulinica può causare un peggioramento della debolezza neuromuscolare.
Non sono stati effettuati studi di interazione. Non sono state riportate interazioni di importanza clinica.
Popolazione pediatrica
Non sono stati effettuati studi di interazione nei bambini.
Botox 100 unità allergan polvere per soluzione iniettabil: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Botox 100 unità allergan polvere per soluzione iniettabil: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Comunque, BOTOX può causare astenia, debolezza muscolare, capogiri e disturbi visivi che possono influenzare la guida e l’utilizzo di macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco