Carelimus (Tacrolimus Monoidrato): sicurezza e modo d’azione
Carelimus (Tacrolimus Monoidrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Carelimus 0,1% unguento è indicato negli adulti e negli adolescenti (di età uguale o superiore ai 16 anni). Trattamento delle riacutizzazioni
Adulti e adolescenti (di età uguale o superiore ai 16 anni)
Trattamento della dermatite atopica da moderata a grave negli adulti che non rispondono adeguatamente o che sono intolleranti alle terapie convenzionali, quali i corticosteroidi topici.
Trattamento di mantenimento
Trattamento della dermatite atopica da moderata a grave per la prevenzione delle riacutizzazioni e per il prolungamento degli intervalli liberi da esacerbazioni in pazienti con riacutizzazioni molto frequenti (per esempio 4 o più volte l’anno) che abbiano manifestato una risposta iniziale a un trattamento della durata massima di 6 settimane con tacrolimus unguento due volte al giorno (lesioni scomparse, quasi scomparse o presenti in forma lieve).
Carelimus: come funziona?
Ma come funziona Carelimus? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Carelimus
Categoria farmacoterapeutica: Altri preparati dermatologici, codice ATC: D11AH01 Meccanismo d’azione ed effetti farmacodinamici
Il meccanismo d’azione di tacrolimus nella dermatite atopica non è completamente conosciuto. Mentre sono stati osservati i seguenti meccanismi d’azione, il loro significato clinico nella dermatite atopica non è conosciuto.
In vitro, nelle cellule del Langerhans isolate da cute umana sana, tacrolimus ha ridotto l’attività stimolante nei confronti delle cellule T. Tacrolimus ha dimostrato di inibire il rilascio di mediatori infiammatori dai mastociti cutanei, basofili ed eosinofili.
Negli animali, tacrolimus unguento ha soppresso le reazioni infiammatorie in modelli di dermatite sperimentale e spontanea, simili alla dermatite atopica umana. Tacrolimus unguento non ha ridotto lo spessore cutaneo e non ha causato atrofia cutanea negli animali.
Nei pazienti con dermatite atopica, il miglioramento delle lesioni della cute durante il trattamento con tacrolimus unguento è stato associato ad una ridotta espressione dei recettori Fc sulle cellule del Langerhans e ad una riduzione della loro attività iperstimolatoria verso le cellule T. Tacrolimus unguento non ha alcun effetto sulla sintesi del collagene nell’uomo.
Efficacia e sicurezza clinica
L’efficacia e la sicurezza di tacrolimus unguento sono state valutate in più di 18.500 pazienti trattati con tacrolimus unguento innovatore in studi clinici di Fase da I a III. Si presentano di seguito i dati dei sei studi clinici principali.
In uno studio multicentrico randomizzato, in doppio cieco, della durata di 6 mesi, tacrolimus unguento 0,1% è stato applicato due volte al giorno ad adulti con dermatite atopica da moderata a grave ed è stato confrontato con un trattamento basato su un corticosteroide topico (idrocortisone butirrato 0,1% su tronco e arti, idrocortisone acetato 1% su viso e collo). L’endpoint primario era il grado di risposta a 3 mesi,
definito come la percentuale di pazienti che presentava un miglioramento di almeno il 60% nel mEASI (modifica dell’Indice di gravità e estensione dell’eczema) al terzo mese rispetto al valore basale. Il grado di risposta nel gruppo trattato con tacrolimus 0,1% (71,6%) è stato significativamente superiore rispetto a quello del gruppo trattato con corticosteroide topico (50,8%; p<0,001; Tabella 1). Il grado di risposta a6mesi è risultato confrontabile ai risultati ottenuti a3 mesi.
Tabella 1. Efficacia dell’unguento 0,1% innovatore rispetto al corticosteroide topico a 3 mesi.
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Trattamento con corticosteroide topico§ (N=485) |
Tacrolimus 0,1% (N=487) |
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|---|---|---|
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Grado di risposta pari a un miglioramento ? 60% nel mEASI (Endpoint primario)> |
50,8% | 71,6% |
| Miglioramento ? 90% nella valutazione globale del medico | 28,5% | 47,7% |
§ trattamento con corticosteroide topico = idrocortisone butirrato 0,1% sul tronco e sulle estremità, idrocortisone acetato 1% sul viso e sul collo
> valori più alti = maggiore miglioramento
L’incidenza e la natura della maggior parte degli eventi avversi è stata simile nei due gruppi di trattamento. Bruciore della cute, herpes simplex, intolleranza all’alcool (vampate alla faccia o irritazione della cute dopo il consumo di bevande alcoliche), sensazione di formicolio, iperestesia, acne e dermatiti fungine si sono verificati più frequentemente nel gruppo trattato con tacrolimus. Non si sono verificati cambiamenti clinici rilevanti nei valori di laboratorio o nei parametri vitali in entrambi i gruppi di trattamento nel corso dello studio.
Nel secondo studio, bambini di età compresa tra 2 e 15 anni con dermatite atopica da moderata a grave sono stati trattati, due volte al giorno per tre settimane, con tacrolimus unguento 0,03%, tacrolimusunguento 0,1% o idrocortisone acetato unguento 1%. L’endpoint primario, nel corso dello studio, era il valore medio dell’AUC (area sotto la curva) come percentuale del punteggio mEASI rispetto alla valutazione basale. I risultati di questo studio multicentrico, in doppio cieco, randomizzato, hanno dimostrato che tacrolimus unguento 0,03% e 0,1%, è significativamente più efficace (p<0,001 per entrambi) di idrocortisone acetato unguento 1% (Tabella 2).
Tabella 2. Efficacia dell’unguento 0,1% innovatore rispetto all’idrocortisone acetato unguento 1% alla terza settimana.
| Idrocortisone acetato 1% (N=185) | Tacrolimus 0,03% (N=189) | Tacrolimus 0,1% (N=186) | |
|---|---|---|---|
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Mediana del mEASI come percentuale dell’AUC media al basale (Endpoint primario)§ |
64,0% | 44,8% | 39,8% |
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Miglioramento ? 90% nella valutazione globale del medico |
15,7% | 38,5% | 48,4% |
§ valori più bassi = maggiore miglioramento
L’incidenza del bruciore cutaneo locale è stata più alta nei gruppi in trattamento con tacrolimus rispetto al gruppo in trattamento con idrocortisone. Il prurito è diminuito nel tempo nei gruppi con tacrolimus ma non nel gruppo con idrocortisone. Non si sono verificati cambiamenti clinici rilevanti nei valori di laboratorio o nei parametri vitali in ciascun gruppo di trattamento nel corso dello studio.
L’endpoint del terzo studio multicentrico, in doppio cieco, randomizzato è stata la valutazione dell’efficacia e sicurezza di tacrolimus unguento 0,03% applicato una o due volte al giorno in confronto all’applicazione due volte al giorno di idrocortisone acetato unguento 1% in bambini con dermatite atopica da moderata a grave. La durata del trattamento è stata sino a tre settimane.
Tabella 3. Efficacia degli unguenti innovatori rispetto all’idrocortisone acetato unguento 1% alla terza settimana.
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Idrocortisone acetato 1% Due volte al giorno (N=207) |
Tacrolimus 0,03% Una volta al giorno (N=207) | Tacrolimus 0,03% Due volte al giorno (N=210) | |
|---|---|---|---|
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Mediana dell’mEASI come diminuzione percentuale (Endpoint primario)§ |
47,2% | 70,0% | 78,7% |
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Miglioramento ? 90% nella valutazione globale del medico |
13,6% | 27,8% | 36,7% |
§ valori più alti = maggiore miglioramento
L’endpoint primario è stato definito come il decremento percentuale del mEASI dal basale alla fine del trattamento. Un miglioramento statisticamente significativo è stato osservato con tacrolimus unguento 0,03% una o due volte al giorno rispetto a idrocortisone acetato unguento due volte al giorno (p<0,001 per entrambi). Il trattamento con tacrolimus unguento 0,03% due volte al giorno è risultato più efficace dell’applicazione una volta al giorno (Tabella 3). L’incidenza di bruciore cutaneo locale è stata superiore nei gruppi in trattamento con tacrolimus rispetto al gruppo trattato con idrocortisone. Non si sono verificati cambiamenti clinici rilevanti nei valori di laboratorio o nei parametri vitali in ciascun gruppo di trattamento nel corso dello studio.
Nel quarto studio, in aperto e di lunga durata per la valutazione della sicurezza, approssimativamente800 pazienti (età ?2 anni) hanno ricevuto tacrolimus unguento 0,1% per un periodo fino a quattro anni, in modo intermittente o continuativo, con 300 pazienti che hanno ricevuto il trattamento per almeno tre anni e 79 pazienti che hanno ricevuto il trattamento per un minimo di 42 mesi. In base alla variazione rispetto al basale del punteggio EASI e dell’area corporea affetta, i pazienti, indipendentemente dall’età, hanno mostrato un miglioramento della loro dermatite atopica a tutte le rilevazioni temporali successive. Inoltre, non si è evidenziata perdita di efficacia per tutta la durata dello studio clinico.
L’incidenza globale degli eventi avversi ha mostrato tendenza a decrescere al progredire dello studio per tutti i pazienti indipendentemente dall’età. I tre eventi avversi più comuni riportati sono stati sintomi simil- influenzali (sindrome da raffreddamento, raffreddore, influenza, infezioni delle vie respiratorie superiori, ecc.), prurito e bruciore cutaneo. In questo studio di lunga durata non sono stati osservati eventi avversi non riportati in studi di breve durata e/o osservati negli studi precedenti.
L’efficacia e la sicurezza di tacrolimus unguento nel trattamento di mantenimento della dermatite atopica da lieve a grave sono state valutate in 524 pazienti in due studi clinici multicentrici di Fase III dal disegno simile, rispettivamente uno in pazienti adulti (?16 anni) e uno in pazienti pediatrici (2-15 anni).
In entrambi gli studi, i pazienti con patologia in atto sono stati sottoposti a un periodo di trattamento in aperto (Open-Label Period, OLP) durante il quale sono state trattate, per un massimo di 6 settimane, le lesioni affette con tacrolimus unguento due volte al giorno finché il miglioramento ha raggiunto un punteggio prefissato (Punteggio Globale dello Sperimentatore, Investigators Global Assessment –IGA ?2, cioè lesioni scomparse, quasi scomparse o presenti in forma lieve). In seguito, i pazienti hanno iniziato un periodo di controllo della malattia in doppio cieco (Double-blind Control Period, DCP) per 12 mesi. I pazienti sono stati randomizzati per ricevere tacrolimus unguento (0,1% per gli adulti, 0,03% per i bambini) o veicolo, una volta al giorno due volte la settimana, il lunedì e il giovedì.
Al verificarsi di una riacutizzazione della malattia, i pazienti erano trattati in aperto con tacrolimus unguento due volte al giorno fino a un massimo di 6 settimane finché il punteggio IGA non fosse ritornato pari a ?2.
L’endpoint primario in entrambi gli studi è stato quello di valutare il numero di esacerbazioni della malattia che richiedevano un “sostanziale intervento terapeutico” durante il periodo DCP, definite come una esacerbazione con un IGA di 3-5 (cioè grado di malattia moderato, grave e molto grave) durante il primo giorno di riacutizzazione, e che richiedesse più di 7 giorni di trattamento. Entrambi gli studi hanno mostrato un significativo beneficio con il trattamento due volte alla settimana con tacrolimus unguento rispetto agli
obiettivi chiave primari e secondari in un periodo di 12 mesi, in una popolazione di pazienti affetti da dermatite atopica da lieve a grave. In una sotto analisi di popolazione di pazienti affetti da dermatite atopica da moderata a grave queste differenze sono rimaste statisticamente significative (Tabella 4). In questi studi non sono stati osservati eventi avversi non segnalati precedentemente.
Tabella 4. Efficacia (sottopopolazione da moderata a grave) degli unguenti innovatori rispetto al veicolo.
| Adulti, ?16 anni | Bambini, 2-15 anni | |||
|---|---|---|---|---|
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Tacrolimus 0,1% Due volte alla settimana (N=80) |
Veicolo Due volte alla settimana (N=73) |
Tacrolimus 0,03% Due volte alla settimana (N=78) |
Veicolo Due volte alla settimana (N=75) |
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Valore mediano del numero di DE richiedenti interventi sostanziali, corretto per il tempo di rischio (% di pazienti senza DE che necessitano di interventi sostanziali) |
1,0 (48,8%) | 5,3 (17,8%) | 1,0 (46,2%) | 2,9 (21,3%) |
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Valore mediano del tempo alla prima DE che richiede interventi sostanziali |
142 giorni | 15 giorni | 217 giorni | 36 giorni |
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Valore mediano del numero di DE corretto per il tempo di rischio (% di pazienti senza alcun periodo di DE) |
1,0 (42,5%) | 6,8 (12,3%) | 1,5 (41,0%) | 3,5 (14,7%) |
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Valore mediano del tempo alla prima DE |
123 giorni | 14 giorni | 146 giorni | 17 giorni |
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Percentuale media (DS) di giorni di trattamento della riacutizzazione di DE |
16,1 (23,6) | 39,0 (27,8) | 16,9 (22,1) | 29,9 (26,8) |
DE: esacerbazione della malattia (Disease Exacerbation)
P<0,001 a favore di tacrolimus unguento 0,1% (adulti) e 0,03% (bambini) per gli endpoint chiave primari e secondari.
E’ stato condotto uno studio in doppio cieco, randomizzato, della durata di 7 mesi a gruppi paralleli di pazienti pediatrici (2-11 anni) affetti da dermatite atopica da moderata a grave. In un braccio i pazienti sono stati trattati con tacrolimus 0,03% unguento (n=121) due volte al giorno per 3 settimane e successivamente una volta al giorno fino alla scomparsa delle lesioni. Nel braccio di controllo i pazienti sono stati trattati con idrocortisone acetato 1% unguento (HA) per testa e collo e idrocortisonebutirrato 0,1% unguento per tronco
e arti (n=111) due volte al giorno per 2 settimane e successivamente con HA due volte al giorno su tutte le zone affette. Durante questo periodo, tutti i pazienti e i soggetti di controllo (n=44) hanno ricevuto una immunizzazione primaria ed un richiamo con un vaccino proteina-coniugato contro il siero gruppo C della Neisseria meningitidis.
Lendpoint primario dello studio è stato il tasso di risposta alla vaccinazione, definito quale percentuale dipazienti con un titolo anticorpale battericida sierico (SBA) ?8 alla visita della settimana 5. L’analisi del tasso di risposta alla settimana 5 ha mostrato un’equivalenza fra i gruppi di trattamento (idrocortisone 98,3%, tacrolimus unguento 95,4%; 7-11 anni: 100% in entrambi i bracci). I risultati nel gruppo di controllo erano simili.
La risposta primaria alla vaccinazione non risultava influenzata.
Efficacia e sicurezza clinica di Carelimus 0,1% unguento
650 pazienti adulti affetti da dermatite atopica da moderata a grave sono stati inclusi in uno studio di equivalenza terapeutica multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, a tre bracci, con assegnazione in parallelo. La durata del trattamento è stata di 6 settimane. Un totale di 650 pazienti doveva essere randomizzato e trattato in rapporto 2:2:1 con Carelimus 0,1% unguento, tacrolimus unguento 0,1% innovatore o placebo [veicolo (la base dell’unguento)]. I pazienti sono stati trattati con ciascuno dei prodotti coinvolti nello studio due volte al giorno per 6 settimane con un rapporto di 2:2:1. Il braccio di trattamento è stato determinato dal programma di randomizzazione. I pazienti hanno visitato la clinica in 09 diverse occasioni per una valutazione comparativa di sicurezza e di efficacia.
Per la valutazione degli obiettivi primari e secondari sono stati considerati i pazienti inclusi nelle popolazioni “per-protocol” (PP) e “intent-to-treat (ITT)”. Su 650 pazienti, 547 pazienti sono stati qualificati per il set PP e 630 pazienti sono stati qualificati per il set ITT. Lendpoint primario è stato definito come la variazione media percentuale dal basale (% CFB) nel punteggio totale EASI per i set PP e ITT.
Tabella 5. Media del punteggio EASI per il set PP:
| Parametro |
Carelimus 0,1 % unguento (N=220) |
Unguento 0,1% innovatore (N=224) |
Placebo (N=103) |
|---|---|---|---|
| Media (SD) punteggio totale EASI al basale | 15,35 (12,150) | 15,51 (11,486) | 14,73 (12,203) |
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Media (SD) punteggio totale EASI alla fine del trattamento (6 settimane) |
3,25 (4,899) | 3,03 (4,962) | 8,71 (10,593) |
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Variazione assoluta dal basale al termine del trattamento nel punteggio totale EASI |
12,307 (10,2213) | 12,525 (9,9890) | 6,282 (5,9339) |
Tabella 6. Media del punteggio EASI per il set ITT:
| Parametro |
Carelimus 0,1 % unguento (N=253) |
Unguento 0,1% innovatore (N=251) |
Placebo (N=126) |
|---|---|---|---|
| Media (SD) punteggio totale EASI al basale | 15,28 (11,835) | 15,28 (11,356) | 14,63 (11,501) |
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Media (SD) punteggio totale EASI alla fine del trattamento (6 settimane) |
3,68 (5,968) | 3,20 (5,461) | 9,84 (11,863) |
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Variazione assoluta dal basale al termine del trattamento nel punteggio totale EASI |
11,975 (9,9381) | 12,012 (9,9221) | 6,636 (6,7981) |
Tabella 7. Efficacia di Carelimus 0,1% unguento vs tacrolimus unguento 0,1% innovatore a 6 settimane
Carelimus 0,1% unguento vs unguento 0,1% innovatore due volte al giorno
Parametri
| Media % CFB nel punteggio totale EASI per il set PP | -2,23 % (95 % CI: -8,60 % a 4,13 %) (N=547) |
|---|---|
| Media % CFB nel punteggio totale | -3,52 % (95 % CI: -11,01 % a 3,97 %) |
| EASI per il set ITT | (N=630) |
L’intervallo di confidenza (CI) al 95% per la differenza nella variazione media percentuale del punteggio totale EASI rispetto al basale per il test rispetto al prodotto innovatore per il set PP è entro il limite prestabilito (-15,00%, 15,00%) per l’equivalenza terapeutica.
Tabella 8. Efficacia di Carelimus 0,1% unguento e tacrolimus unguento 0,1% innovatore rispetto al placebo a 6 settimane.
| Parametri |
Carelimus 0,1% unguento due volte al giorno |
Unguento 0,1% innovatore due volte al giorno |
|---|---|---|
| Media % CFB nel punteggio totale | 28,46 % | 30,70 % |
| EASI per il set PP rispetto al placebo | (97,5 % CI: 19,62 % to | (97,5 % CI: 21,88 % to |
| 37,30 %) | 39,51 %) | |
| (N=547) | (N=547) | |
| Media % CFB nel punteggio totale | 35,26 % | 38,78 % |
| EASI per il set ITT rispetto al | (97,5 % CI: 25,12 % to | (97,5 % CI: 28,62 % to |
| placebo | 45,41 %) | 48,95 %) |
| (N=630) | (N=630) |
Il limite inferiore dell’intervallo di confidenza (CI) al 97,5% per la differenza nella variazione media percentuale del punteggio totale EASI rispetto al basale di Carelimus 0,1% unguento verso il placebo e dell’ unguento 0,1% innovatore verso il placebo è maggiore di 0 per il set PP, dimostrando la superiorità di Carelimus 0,1% unguento e dell’ unguento 0,1% innovatore rispetto al placebo.
L’incidenza e la natura della maggior parte degli eventi avversi è stata simile nei due gruppi in trattamento con tacrolimus unguento. Gli eventi avversi più frequentemente riportati sono stati dolore in sede di applicazione, prurito in sede di applicazione, prurito, sensazione di bruciore cutaneo, ipersensibilità in sede di applicazione, irritazione cutanea, papule in sede di applicazione, calore in sede di applicazione e dermatite atopica. Non si sono verificati cambiamenti clinici rilevanti nei valori di laboratorio o nei parametrivitali in tutti i gruppi di trattamento nel corso dello studio.
Carelimus: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Carelimus, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Carelimus
Dati clinici hanno dimostrato che le concentrazioni di tacrolimus nella circolazione sistemica dopo somministrazione topica sono minime e, quando misurabili, transitorie.
Assorbimento
Dati provenienti da volontari sani indicano che l’esposizione sistemica a tacrolimus, conseguente all’applicazione topica singola o ripetuta di tacrolimus unguento, è scarsa o nulla.
La maggior parte dei pazienti (adulti e bambini) trattati per dermatite atopica con una o più applicazioni di unguento di tacrolimus (0,03 – 0,1%) e dei neonati a partire dai 5 mesi di età, trattati con tacrolimus unguento (0,03%) presentavano concentrazioni ematiche <1,0 ng/ml. I casi in cui la concentrazione ematica era superiore a 1,0 ng/ml erano di natura transitoria. L’esposizione sistemica aumenta con l’aumentare delle aree trattate. Tuttavia, sia la quantità che la velocità di assorbimento topico di tacrolimus decrescono con la guarigione della cute. Sia negli adulti che nei bambini con una media del 50% di superficie corporea trattata, l’esposizione sistemica (cioè AUC) di tacrolimus da tacrolimus unguento è approssimativamente 30 volte minore di quella vista con un dosaggio orale immunosoppressivo in pazienti trapiantati di rene odi fegato. La più bassa concentrazione ematica di tacrolimus con la quale l’effetto sistemico può essere osservato non è nota.
Non c’è stata evidenza di accumulo sistemico di tacrolimus in pazienti (adulti e bambini) trattati per lunghi periodi (fino ad un anno) con tacrolimus unguento.
Distribuzione
A causa della bassa esposizione sistemica di tacrolimus unguento, l’elevato legame di tacrolimus (>98,8%) con le proteine del plasma non è considerato clinicamente rilevante.
A seguito di applicazioni topiche di tacrolimus unguento, tacrolimus è selettivamente rilasciato sullacute con una minima diffusione nella circolazione sistemica.
Biotrasformazione
Eliminazione
Nella somministrazione endovenosa, tacrolimus è risultato un farmaco a lenta velocità di eliminazione.
A seguito di ripetute applicazioni locali dell’unguento, l’emivita media di tacrolimus è stata stimata essere di 75 ore negli adulti e 65 ore nei bambini.
Popolazione pediatrica
La farmacocinetica di tacrolimus dopo applicazione topica è simile a quella riportata nell’adulto, con esposizione sistemica minima e assenza di accumulo (vedere sopra).
Carelimus: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Carelimus agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Carelimus è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Carelimus: dati sulla sicurezza
Tossicità dopo trattamenti ripetuti e tollerabilità locale
L’applicazione topica ripetuta di tacrolimus unguento, oppure del suo veicolo, nei ratti, conigli e porcellini nani è risultata essere associata a lievi variazioni della cute, quali eritema, edema e papule. Nei ratti il trattamento topico di lunga durata con tacrolimus ha portato ad uno stato di tossicità sistemica, che ha comportato alterazioni a carico di reni, pancreas, occhi e sistema nervoso. Le variazioni sono dovute all’elevata esposizione dei roditori, risultante dall’elevato assorbimento transdermico di tacrolimus. L’unica variazione di natura sistemica osservata nei porcellini nani, per elevate concentrazioni di unguento (3%), è stata un aumento del peso corporeo leggermente inferiore nelle femmine.
I conigli si sono dimostrati particolarmente sensibili alla somministrazione di tacrolimus per via endovenosa, in quanto hanno manifestato effetti cardiotossici reversibili.
Mutagenicità
I test in vitro ed in vivo non hanno indicato un potenziale di genotossicità di tacrolimus.
Carcinogenicità
Gli studi sulla carcinogenicità sistemica nei topi (18 mesi) e nei ratti (24 mesi) non hanno evidenziato un potenziale carcinogenico di tacrolimus.
Nello studio di carcinogenicità dermica, della durata di 24 mesi, eseguito sui topi con l’applicazione di unguento allo 0,1%, non si sono manifestati tumori della cute. Nel corso dello stesso studio, è stata osservata un’accresciuta incidenza del linfoma, associata a una elevata esposizione sistemica.
Nell’ambito di uno studio sulla foto carcinogenicità, topi albini glabri sono stati trattati cronicamente con tacrolimus unguento e radiazioni UV. Gli animali trattati con tacrolimus unguento avevano mostrato una riduzione statisticamente significativa nel tempo di sviluppo di tumori cutanei (carcinoma a cellule squamose) e nell’incremento del numero di tumori. Non è chiaro se l’effetto di tacrolimus sia dovuto a un’immunosoppressione sistemica o a un effetto locale. Non è possibile escludere completamente un rischio per gli esseri umani dal momento che il potenziale di immunosoppressione locale nell’uso a lungo termine di tacrolimus unguento non è noto.
Tossicità della riproduzione
Tossicità embrio/fetale è stata osservata nei ratti e nei conigli, ma soltanto a dosi che hanno prodotto una significativa tossicità nelle madri. Era stata rilevata una ridotta funzionalità spermatica nei ratti maschi trattati ad alte dosi sottocutanee di tacrolimus.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Carelimus: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Carelimus
Carelimus: interazioni
Non sono stati condotti studi di interazione di farmaci per uso topico con tacrolimus unguento.
Tacrolimus non viene metabolizzato nella cute umana; ciò indica che non sussistono potenziali interazioni percutanee, che potrebbero interessare il metabolismo dello stesso tacrolimus.
Popolazione pediatrica
E’ stato condotto uno studio di interazione con il vaccino proteina-coniugato contro il siero gruppo C della Neisseria meningitidisin bambini di età compresa fra i 2 e gli 11 anni. Non si sono riscontrati effetti sulla risposta immediata al vaccino, sulla generazione della memoria immunitaria né sull’immunità cellulo- mediata e umorale (vedere paragrafo 5.1).
Carelimus: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Carelimus: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Carelimus unguento non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco