Cinqaero: è un farmaco sicuro? Come funziona?

Cinqaero (Reslizumab): sicurezza e modo d’azione

Cinqaero (Reslizumab) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

CINQAERO è indicato come terapia aggiuntiva in pazienti adulti con asma eosinofilico severo non adeguatamente controllato nonostante l’uso di corticosteroidi per via inalatoria a dosi elevate associati ad un altro medicinale per il trattamento di mantenimento (vedere paragrafo 5.1).

Cinqaero: come funziona?

Ma come funziona Cinqaero? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Cinqaero

Categoria farmacoterapeutica: farmaci per le malattie ostruttive delle vie respiratorie, altri farmaci sistemici per le malattie ostruttive delle vie respiratorie; codice ATC: R03DX08

Meccanismo d’azione

Reslizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato (IgG4, ?) diretto contro l’interleuchina-5 umana (IL-5). Reslizumab si lega specificamente all’IL-5 e interferisce con il legame dell’IL-5 con il suo recettore sulla superficie cellulare. IL-5 è una citochina fondamentale, responsabile della differenziazione, della maturazione, del reclutamento e dell’attivazione degli eosinofili umani.

Reslizumab si lega all’IL-5 umana con affinità picomolare e ne blocca la funzione biologica; di conseguenza, si ottiene una riduzione della sopravvivenza e dell’attività degli eosinofili.

Effetti farmacodinamici

Effetto sugli eosinofili dell’espettorato

L’effetto di reslizumab in pazienti con asma e conte elevate di eosinofili nell’espettorato (almeno 3%) è stato valutato in uno studio clinico di 15 settimane, di fase 2, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, con reslizumab 3 mg/kg. Gli eosinofili nell’espettorato sono stati misurati in un sottogruppo di 38 pazienti adulti al termine della terapia. In questo studio, la percentuale di eosinofili nell’espettorato è stata ridotta dell’82% al termine della terapia nel gruppo trattato con reslizumab rispetto a un valore medio al basale di 17,4% (deviazione standard: 15,9%).

Effetto sugli eosinofili nel sangue

Negli Studi clinici I e II con reslizumab 3 mg/kg, dopo la prima dose è stata osservata una riduzione della conta degli eosinofili nel sangue, che si è mantenuta durante le 52 settimane di trattamento senza segni di tachifilassi. Nei dati aggregati, le conte medie degli eosinofili erano pari a 655 µL-1 (n=476) e 654 µL-1 (n=477) nei gruppi di trattamento placebo e reslizumab al basale, e 514 µL-1 (n=405) e

61 µL-1 (n=407) alla settimana 52. Gli eosinofili iniziavano a ritornare ai valori basali nei pazienti del gruppo reslizumab che avevano completato una valutazione di follow-up di 90 giorni (394 µL-1, n=36). La riduzione degli eosinofili nel sangue era correlata ai livelli di reslizumab.

La riduzione della conta degli eosinofili nel sangue da parte di reslizumab, nei pazienti positivi agli anticorpi anti-reslizumab, non era diversa da quanto osservato nei pazienti negativi agli anticorpi anti-reslizumab.

Efficacia e sicurezza clinica

Riassunto dell’efficacia clinica

L’efficacia di reslizumab nell’asma eosinofilico (eosinofili nel sangue ?400 µL-1) è stata valutata in tre studi randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo (studi da I a III) di durata compresa tra 16 e 52 settimane, comprendenti 1.268 pazienti con asma da moderato a severo, non adeguatamente controllato con dosi da medie a elevate di corticosteroidi per via inalatoria (inhaled corticosteroids, ICS) (almeno 440 ?g di fluticasone propionato al giorno o equivalente) con o senza altri medicinali per il controllo dell’asma; era consentita una pregressa immunoterapia stabile con allergeni.

Gli Studi I e II erano studi di 52 settimane, randomizzati, controllati verso placebo, condotti in pazienti che avevano avuto almeno una esacerbazione asmatica richiedente corticosteroidi sistemici, nei dodici mesi precedenti. Era consentita una terapia di mantenimento con OCS (fino a 10 mg/die di prednisone o equivalente). I pazienti hanno ricevuto 13 dosi di placebo oppure reslizumab 3 mg/kg una volta ogni 4 settimane.

Lo Studio III era uno studio di 16 settimane, randomizzato, controllato verso placebo. Per questo studio non era necessario aver manifestato precedenti esacerbazioni asmatiche. La terapia di mantenimento con OCS non era consentita. I pazienti hanno ricevuto quattro dosi di placebo oppure reslizumab 0,3 mg/kg, o 3 mg/kg, una volta ogni 4 settimane.

Nella Tabella 3 sono riportati i dati demografici e le caratteristiche al basale degli Studi I, II e III.

Tabella 3: Dati demografici e caratteristiche al basale degli Studi sull’asma da I a III

Caratteristiche demografiche o al basale Studio I (n=489) Studio II (n=464) Studio III (n=315)
Dati demografici
Età, media in anni 46,65 46,97 43,89
Durata dell’asma, media in anni 19,28 18,41 20,35
Test di funzionalità
polmonare
FEV1
a pre- broncodilatatore, % media prevista
64,31 69,21 70,14
Conta degli eosinofili
Conta media degli eosinofili nel sangue al basale, µL-1 660 649 614
Esacerbazioni
pregresse
Numero medio di
esacerbazioni nell’anno precedente
1,99 1,94 2,03
Percentuale di pazienti nelle
categorie GINA 4 e 5c
GINA 4, % 68 70 79
GINA 5, % 13 9 <1
Pazienti con asma refrattariod
% 34 31 NDb
a FEV1=volume espiratorio forzato (forced expiratory volume) in 1 secondo
b ND=non disponibile
c La classificazione GINA si basa sulla definizione della Global Initiative for Asthma (GINA): I pazienti della categoria GINA 4 hanno ricevuto dosi da medie a elevate di ICS più un altro medicinale per il controllo dell’asma.
I pazienti della categoria GINA 5 hanno ricevuto, come trattamento aggiuntivo, anche una terapia di mantenimento con OCS.
d La percentuale di pazienti con asma refrattario (in base alla definizione di asma refrattario del
workshop 2000 dell’American Thoracic Society [ATS]/European Respiratory Society [ERS]) negli Studi I e II è stata analizzata a posteriori.

Studi I e II

La misura di efficacia primaria per gli Studi I e II è stata la frequenza delle esacerbazioni asmatiche per ogni paziente durante il periodo di trattamento di 52 settimane. In entrambi gli studi, l’esacerbazione asmatica è stata definita come un peggioramento dell’asma richiedente il seguente intervento medico:

uso di corticosteroidi sistemici o aumento dell’uso di ICS per un periodo uguale o superiore a 3 giorni, e/o

trattamento d’emergenza per l’asma comprendente almeno uno dei seguenti interventi: visita medica non programmata dal proprio medico curante per il trattamento con nebulizzatore, o altro trattamento urgente per prevenire il peggioramento dei sintomi dell’asma; visita al pronto soccorso per il trattamento dell’asma; oppure ricovero ospedaliero per l’asma.

Popolazione complessiva

Negli Studi I e II, i pazienti che ricevevano reslizumab 3 mg/kg hanno presentato una riduzione significativa delle esacerbazioni asmatiche (rispettivamente 50% e 59%) rispetto al placebo (vedere Tabella 4). La riduzione complessiva è stata del 54%.

Tabella 4: Frequenza delle esacerbazioni asmatiche durante il periodo di trattamento di 52 settimane – Studi I e II, dati integrati (Studi I e II) per la popolazione complessiva e il sottogruppo GINA 4 e 5

Bracci di trattamento (n) Tasso di esacerbazioni asmatichea Riduzione %
Dati per studio
Studio I Reslizumab 3 mg/kg (n=245) 0,90 50% (p<0,0001)
Placebo
(n=244)
1,80
Studio II Reslizumab 3 mg/kg (n=232) 0,86 59% (p<0,0001)
Placebo
(n=232)
2,12
Studi I e II integrati
Popolazione complessiva Reslizumab 3 mg/kg (n=477) 0,84 54% (p<0,0001)
Placebo (n=476) 1,81
Sottogruppo GINA 4 e 5 Reslizumab 3 mg/kg (n=383)
IC 95%b
0,85
(0,64; 1,12)
56%
Placebo
(n=380) IC 95%
1,95
(1,50; 2,53)
a Tasso aggiustato per i fattori di stratificazione (uso di OCS al basale e regione geografica).
b IC = intervallo di confidenza

Nel sottogruppo di pazienti che richiedevano cicli di trattamento con OCS per la gestione dell’esacerbazione asmatica, reslizumab ha ridotto la frequenza di esacerbazioni asmatiche rispettivamente del 56% (p<0,0001) nello Studio I e del 60% (p<0,001) nello Studio II. Con reslizumab 3 mg/kg è stata osservata una riduzione delle esacerbazioni asmatiche che richiedevano il ricovero ospedaliero o la visita in pronto soccorso; tale riduzione non era statisticamente significativa (rispettivamente 34% [p=0,2572] nello Studio I e 31% [p=0,4020] nello Studio II).

La percentuale di pazienti che non hanno manifestato un’esacerbazione asmatica durante il periodo di trattamento di 52 settimane è stata maggiore nel gruppo reslizumab 3 mg/kg (62% e 75%) rispetto al gruppo placebo (46% e 55%), rispettivamente negli Studi I e II.

Pazienti con asma eosinofilico severo

Negli Studi I e II, l’asma eosinofilico severo è definito come qualsiasi paziente appartenente alle categorie GINA 4 e 5 (dosi da medie a elevate di ICS [?440 µg di fluticasone propionato] associato ad un altro medicinale per il controllo dell’asma, con o senza terapia di mantenimento con OCS) con una conta ematica di eosinofili ?400 µL-1 all’inizio del trattamento. Una coorte di 763 pazienti inclusi negli Studi I e II ha soddisfatto questo criterio; l’esito di efficacia primario è riportato nella Tabella 4. Negli Studi I e II integrati, i pazienti che ricevevano reslizumab 3 mg/kg hanno presentato una riduzione significativa delle esacerbazioni asmatiche (56% per il sottogruppo GINA 4 e 5) rispetto al placebo.

L’effetto di reslizumab 3 mg/kg somministrato una volta ogni 4 settimane sugli endpoint secondari, comprendenti FEV1, i questionari Asthma Quality of Life Questionnaire (AQLQ) e Asthma Control Questionnaire (ACQ) e l’indice Asthma Symptom Utility Index (ASUI) depongono ulteriormente a

favore dell’efficacia di reslizumab 3 mg/kg rispetto al placebo. Miglioramenti sono stati osservati già a 4 settimane dopo la prima dose di reslizumab (AQLQ a 16 settimane) e si sono mantenuti fino alla settimana 52.

I risultati di FEV1, ACQ e AQLQ per la popolazione complessiva e il sottogruppo GINA 4 e 5 sono riportati di seguito nella Tabella 5.

Tabella 5: Differenza di trattamento in termini di variazione media rispetto al basale per variabili di efficacia secondarie selezionate – dati integrati (Studi I e II) per la popolazione complessiva e il sottogruppo GINA 4 e 5

Popolazione complessiva Sottogruppo GINA 4 e 5
Variabile di efficaciaa Per 16 settimane Per 52 settimane Per 16 settimane Per 52 settimane
FEV1 (mL)
Diff.
media
117 110 143 129
(IC 95%b) (73; 160) (66; 154) (94; 192) (80; 179)
(p-value) (p<0,0001) (p<0,0001)
ACQ
Diff.
media
-0,232 -0,250 -0,321 -0,330
(IC 95%) (-0,325; -0,139) (-0,343; -0,156) (-0,424; -0,218) (-0,433; -0,226)
(p-value)
AQLQ
Diff.
media
0,226 0,272 0,295 0,346
(IC 95%) (0,094; 0,359) (0,155; 0,388) (0,151; 0,438) (0,219; 0,473)
(p-value) (p<0,0001) (p<0,0001)
a I valori rappresentano la differenza di trattamento tra placebo e reslizumab 3 mg/kg in base alle medie aggiustate nell’intervallo temporale specificato per ciascun gruppo di trattamento, tranne che per il passaggio alla settimana 16 per l’AQLQ, che è stato il primo punto temporale in cui è stato valutato l’AQLQ.
b IC = intervallo di confidenza.

Pazienti con asma eosinofilico refrattario severo

Reslizumab, rispetto al placebo, ha ridotto significativamente le esacerbazioni asmatiche nella popolazione refrattaria (59%) e nella popolazione non refrattaria (49%). I risultati sono stati supportati dagli endpoint di efficacia secondari ed erano in linea con la popolazione complessiva.

Studio III

L’endpoint primario era la variazione di FEV1 rispetto al basale per 16 settimane. Nello studio III, i pazienti che ricevevano reslizumab 3 mg/kg hanno presentato aumenti di FEV1 dal basale significativamente maggiori rispetto al placebo (differenza di trattamento: 160 mL, p=0,0018).

Miglioramenti di FEV1 sono stati osservati a 4 settimane dopo la prima dose di reslizumab.

Immunogenicità

Negli studi di fase 3 controllati verso placebo, di durata compresa tra 16 e 52 settimane, sono stati riscontrati anticorpi anti-reslizumab a basso titolo, spesso transitori, in 53 pazienti asmatici su 983 (5%) che ricevevano reslizumab a dosi di 3 mg/kg. In uno studio di estensione di fase 3 in aperto sono stati riscontrati anticorpi anti-reslizumab a basso titolo, spesso transitori, in 49 pazienti asmatici su

1.014 (5%) che ricevevano 3 mg/kg di reslizumab per un massimo di 36 mesi. L’esposizione sistemica a reslizumab non sembra essere alterata dagli anticorpi anti-reslizumab. Gli anticorpi non hanno avuto effetti sulla farmacodinamica, sull’efficacia o sulla sicurezza cliniche.

Etnia

Le analisi farmacocinetiche di popolazione indicano che la farmacocinetica di reslizumab non differisce in misura significativa tra i gruppi etnici (bianchi, neri e asiatici). I dati relativi alla sicurezza nelle popolazioni di etnia non bianca sono limitati.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con CINQAERO in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per l’asma (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).

Trentanove pazienti pediatrici asmatici di età compresa tra 12 e 17 anni sono stati randomizzati a reslizumab 0,3 mg/kg, reslizumab 3 mg/kg o placebo nel contesto di due studi sulle esacerbazioni, della durata di 52 settimane (Studi I e II) e di uno studio sulla funzione polmonare della durata di 16 settimane (Studio III). Solo negli Studi I e II i pazienti dovevano aver manifestato almeno una

esacerbazione asmatica richiedente l’uso di corticosteroidi sistemici nell’anno precedente l’inclusione nello studio. Le esacerbazioni asmatiche sono state valutate solo negli studi sulle esacerbazioni

(Studi I e II: reslizumab 3 mg/kg [n=14] e placebo [n=11]). In questa fascia d’età non è stato osservato alcun effetto del trattamento sulle esacerbazioni asmatiche (rapporto tra tassi di esacerbazioni asmatiche [reslizumab/placebo] di 2,09). A causa delle dimensioni ridotte del campione e del non bilanciamento delle caratteristiche al basale dovuto all’analisi per sottogruppi, non possono essere tratte conclusioni sull’efficacia nell’asma nella popolazione pediatrica.


Cinqaero: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Cinqaero, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Cinqaero

Assorbimento

Al termine dell’infusione si osservano tipicamente concentrazioni sieriche di picco di circa 80 µg/mL. In genere, le concentrazioni sieriche di reslizumab diminuiscono a partire dal picco in modo bifasico. Dopo dosi multiple, le concentrazioni sieriche di reslizumab presentano un accumulo di circa

1,5-1,9 volte. Nell’intervallo di dose compreso tra 0,3 mg/kg e 3,0 mg/kg non sono state osservate deviazioni evidenti dalla proporzionalità rispetto alla dose nella farmacocinetica di reslizumab. La variabilità inter-individuale dell’esposizione di picco e complessiva è del 20-30% circa.

In base all’analisi della farmacocinetica di popolazione, l’esposizione sistemica a reslizumab non sembra essere alterata dagli anticorpi anti-reslizumab circolanti.

Distribuzione

Reslizumab ha un volume di distribuzione di circa 5 L, che suggerisce una distribuzione minima nei tessuti extravascolari.

Biotrasformazione

Si ritiene che reslizumab, come altri anticorpi monoclonali, sia degradato tramite proteolisi enzimatica in piccoli peptidi e aminoacidi. Poiché reslizumab si lega a un target solubile, è attesa una clearance lineare non target-mediata.

Eliminazione

La clearance di reslizumab è di circa 7 mL/ora. Reslizumab ha un’emivita di circa 24 giorni. Popolazioni particolari

Anziani

La farmacocinetica di reslizumab è stata simile negli adulti (età 18-65 anni; n=759) e nei pazienti anziani (età superiore a 65 anni; n=30).

Popolazione pediatrica

L’intervallo di esposizione sistemica nei pazienti di età compresa tra 12 e meno di 18 anni (n=15) era sovrapponibile a quello degli altri gruppi, benché il valore mediano fosse lievemente inferiore a quello dei pazienti adulti (età 18-65 anni; n=759) e dei pazienti anziani (età superiore a 65 anni; n=30).

Sesso

La farmacocinetica di reslizumab non differiva in misura significativa tra uomini e donne.

Etnia

Le analisi farmacocinetiche di popolazione indicano che la farmacocinetica di reslizumab non differisce in misura significativa tra i gruppi etnici (bianchi, neri e asiatici).

Compromissione epatica

Reslizumab non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica. Non si attendono effetti diretti della funzione epatica sulla farmacocinetica di reslizumab, perché gli anticorpi vengono eliminati principalmente tramite catabolismo. In un’analisi farmacocinetica di popolazione, i pazienti sono stati classificati in base ai livelli di funzione epatica al basale. La maggior parte dei pazienti aveva test di funzionalità epatica normali (n=766, circa 95%) o lievemente aumentati (nel primo caso, bilirubina totale sopra il limite superiore del valore normale [upper limit of normal, ULN] ma inferiore o uguale a 1,5 volte l’ULN oppure, nel secondo caso, aspartato aminotransferasi superiore all’ULN e bilirubina totale inferiore o uguale all’ULN; n=35, circa 4%). Tra questi gruppi non sono state osservate differenze significative nella farmacocinetica di reslizumab.

Compromissione renale

Reslizumab è un anticorpo con massa molecolare di 147 kDalton e quindi non è attesa un’escrezione renale. La maggior parte dei pazienti nell’analisi farmacocinetica di popolazione aveva una funzione renale normale (velocità stimata di filtrazione glomerulare [estimated glomerular filtration rate, eGFR]) superiore o uguale a 90 mL/min/1,73 m2; n=294, circa 37%), compromissione renale lieve (eGFR 60-89 mL/min/1,73 m2; n=446, circa 56%) o compromissione renale moderata (eGFR

30-59 mL/min/1,73 m2; n=63, circa 8%). Tra questi gruppi con diversa funzionalità renale non sono state osservate differenze di rilievo nella farmacocinetica di reslizumab. Reslizumab non è stato studiato in pazienti con compromissione renale grave o nefropatia allo stadio terminale.


Cinqaero: è un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Cinqaero agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Cinqaero è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Cinqaero: dati sulla sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità della riproduzione e dello sviluppo.


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Cinqaero: si può prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Cinqaero

Cinqaero: interazioni

Non sono stati effettuati studi clinici formali d’interazione farmacologica con reslizumab. I dati

paragrafo 5.2).

Reslizumab non è stato studiato in pazienti che assumevano contemporaneamente medicinali immunosoppressori diversi dai corticosteroidi orali (oral corticosteroids, OCS); pertanto, il profilo di sicurezza ed efficacia di reslizumab in questi pazienti non è noto.

Reslizumab non è stato studiato in pazienti vaccinati con vaccini vivi. Non ci sono dati disponibili sulla trasmissione secondaria di infezioni da persone che ricevono vaccini vivi a pazienti che ricevono reslizumab, o sulla risposta a nuove immunizzazioni in pazienti che ricevono reslizumab.


Cinqaero: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Cinqaero: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

CINQAERO non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco