Constella: è un farmaco sicuro? Come funziona?

Constella 290 mcg capsule rigide (Linaclotide): sicurezza e modo d’azione

Constella 290 mcg capsule rigide (Linaclotide) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

Constella è indicato per il trattamento sintomatico della sindrome dell’intestino irritabile da moderata a severa con costipazione (irritable bowel syndrome with constipation, IBS-C) negli adulti.

Constella 290 mcg capsule rigide: come funziona?

Ma come funziona Constella 290 mcg capsule rigide? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Constella 290 mcg capsule rigide

Categoria farmacoterapeutica: Farmaci per la costipazione, altri farmaci per la costipazione, codice ATC: A06AX04

Meccanismo d’azione

Linaclotide è un agonista del recettore della guanilato ciclasi C (GC-C) con attività analgesica viscerale e secretiva.

Linaclotide è un peptide sintetico di 14 aminoacidi strutturalmente correlato alla famiglia dei peptidi della guanilina endogena. Sia linaclotide che il suo metabolita attivo si legano al recettore della GC-C, sulla superficie luminale dell’epitelio intestinale. Attraverso la sua azione a livello di GC-C, linaclotide ha dimostrato di ridurre il dolore viscerale e aumentare il transito gastrointestinale in modelli animali e aumentare il transito nel colon nell’uomo. L’attivazione della GC-C causa un aumento delle concentrazioni di guanosina monofosfato ciclico (cGMP), sia a livello extracellulare che intracellulare. La cGMP extracellulare diminuisce l’attività delle fibre del dolore, riducendo il dolore viscerale in modelli animali. La cGMP intracellulare induce la secrezione di cloruro e bicarbonato nel lume intestinale, attraverso l’attivazione del regolatore della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica (CFTR), che comporta l’aumento del fluido intestinale e l’accelerazione del transito.

Effetti farmacodinamici

In uno studio di interazione incrociata con il cibo, Constella 290 microgrammi è stato somministrato per 7 giorni sia a digiuno che a stomaco pieno a 18 soggetti sani. L’assunzione di Constella immediatamente

dopo una colazione molto grassa ha causato evacuazioni più frequenti con feci di consistenza molle, nonché più eventi avversi gastrointestinali, rispetto all’assunzione a digiuno.

Efficacia e sicurezza clinica

L’efficacia di linaclotide è stata stabilita in due studi clinici randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo, di fase III in pazienti affetti da IBS-C. In uno studio clinico (studio 1), 802 pazienti sono stati trattati con Constella 290 microgrammi o placebo una volta al giorno per 26 settimane. Nel secondo studio clinico (studio 2), 800 pazienti sono stati trattati per 12 settimane e poi nuovamente randomizzati per un ulteriore periodo di trattamento di 4 settimane. Durante il periodo basale pre-trattamento di 2 settimane, i pazienti hanno registrato un punteggio del dolore addominale medio pari a 5,6 (su una scala da 0 a 10) con il 2,2% di giorni privi di dolori addominali, un punteggio del gonfiore medio pari a 6,6 (su una scala da 0 a 10) e una media di 1,8 movimenti intestinali spontanei (SBM)/settimana.

Le caratteristiche della popolazione dei pazienti inclusi nella sperimentazione clinica di fase III erano le seguenti: età media di 43,9 anni [età compresa tra 18-87 anni con 5,3% ? 65 anni di età], 90,1% di sesso femminile. Tutti i pazienti soddisfacevano i criteri di Roma II per l’IBS-C e dovevano riferire un punteggio medio del dolore addominale di ? 3 su una scala numerica di valutazione da 0 a 10 punti (criteri corrispondenti ad una popolazione con IBS da moderata a severa), < 3 movimenti intestinali spontanei completi e ? 5 SBM a settimana per un periodo basale di due settimane.

Gli endpoint co-primari in entrambi gli studi clinici erano il grado del tasso di risposta al sollievo dai sintomi dell’IBS a 12 settimane e il tasso di risposta al dolore addominale/fastidioa 12 settimane. Un grado di risposta al sollievo dai sintomi dell’IBS corrispondeva a un paziente considerevolmente o completamente sollevato dai sintomi dell’IBS per almeno il 50% del periodo di trattamento; una risposta al dolore/fastidio addominale corrispondeva a un paziente con un miglioramento del 30% o più per almeno il 50% del periodo di trattamento.

Per i dati a 12 settimane, lo studio 1 mostra che il 39% dei pazienti trattati con linaclotide rispetto al 17% dei pazienti trattati con placebo ha mostrato una risposta al grado di sollievo dai sintomi dell’IBS (p<0,0001) e il 54% dei pazienti trattati con linaclotide rispetto al 39% dei pazienti trattati con placebo ha mostrato una risposta al dolore/fastidio addominale (p<0,0001). Lo studio 2 mostra che il 37% dei pazienti trattati con linaclotide rispetto al 19% dei pazienti trattati con placebo ha mostrato una risposta al grado di sollievo dai sintomi dell’IBS (p<0,0001) e il 55% dei pazienti trattati con linaclotide rispetto al 42% dei pazienti trattati con placebo ha mostrato una risposta al dolore/fastidio addominale (p=0,0002).

Per i dati a 26 settimane, lo studio 1 mostra che il 37% e il 54% dei pazienti trattati con linaclotide rispetto al 17% e al 36% dei pazienti trattati con placebo ha mostrato una risposta al grado di sollievo dai sintomi dell’’IBS (p<0,0001) e al dolore/fastidio addominale (p<0,0001), rispettivamente.

In entrambi gli studi, questi miglioramenti sono stati riscontrati entro la settimana 1 e mantenuti per tutto il periodo di trattamento (Figura 1 e 2). Linaclotide non ha dimostrato di causare effetto rebound quando il trattamento è stato interrotto dopo 3 mesi di trattamento costante.

Fig. 1 IBS Degree of Relief Responder

Fig 2. Abdominal Pain/Discomfort Responder

* p value < 0.0001

Fig. 1 Grado di risposta con sollievo Fig. 2 Risposta dolore/fastidio addominale

* valore p < 0,0001

* * *

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      290 µg

Placebo

70

)

(%

rs e

pond Res

60

Risposte (%)

50

40

30

20

10

0

1 2 3 4 5 6

7 8 9 10 11 12

70

)

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rs e

pond Res

* p value < 0.0001

* valore p < 0,0001

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290 µg

Placebo

60

Risposte (%)

50

40

30

20

10

0

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Trial Week

Settimana sperimentazione

Pooled Phase III Efficacy clinical studies (Study 1 and 2) OC Approach (ITT Population)

Insieme di studi clinici di fase III sull’efficacia (studio 1 e 2) Approccio Observed Case (OC) (popolazione ITT)

Settimana sperimentazione

Trial Week

Pooled Phase III Efficacy clinical studies (Study 1 and 2) OC Approach (ITT Population)

Insieme di studi clinici di fase III sull’efficacia (studio 1 e 2) Approccio Observed Case (OC) (popolazione ITT)

Gli altri segni e sintomi di IBS-C inclusi gonfiore, frequenza di movimenti intestinali spontanei completi (CSBM), tensione, consistenza fecale, sono migliorati nei pazienti trattati con linaclotide rispetto ai pazienti trattati con placebo (p<0,0001) come dimostrato nella tabella seguente. Questi effetti sono stati raggiunti a 1 settimana e sono proseguiti per tutti i periodi di trattamento.

Effetto di linaclotide sui sintomi di IBS-C durante le prime 12 settimane di trattamento nell’insieme degli studi clinici di fase 3 sull’efficacia (studi 1 e 2).

Principali parametri secondari di efficacia Placebo (N =797) Linaclotide (N =805)
Basale –
media
12 settiman e – media Variazione rispetto al basale –
media
Basale

media
12 settimane
– media
Variazione rispetto al basale –
media
Differenza media LS
Gonfiore (11 punti NRS) 6,5 5,4 –1,0 6,7 4,6 –1,9 –0,9*
CSBM/settimana 0,2 1,0 0,7 0,2 2,5 2,2 1,6*
Consistenza delle feci (punteggio BSFS) 2,3 3,0 0,6 2,3 4,4 2,0 1,4*
Tensione (scala ordinale a 5 punti) 3,5 2,8 – 0,6 3,6 2,2 –1,3 –0,6*

*p<0,0001, linaclotide vs placebo. LS: minimi quadrati CSBM: movimento intestinale spontaneo completo

Il trattamento con linaclotide ha prodotto anche significativi miglioramenti nella misura della Qualità della Vita convalidata e specifica per la malattia (IBS-QoL; p<0,0001) ed EuroQoL (p = 0,001). Una risposta clinicamente significativa nella IBS-QoL complessiva (> 14 punti di differenza) è stata raggiunta nel 54% dei pazienti trattati con linaclotide rispetto al 39% dei pazienti trattati con placebo.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi clinici con Constella in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica in costipazione funzionale (vedere paragrafo 4.2 per le ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).


Constella 290 mcg capsule rigide: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Constella 290 mcg capsule rigide, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Constella 290 mcg capsule rigide

Assorbimento

Generalmente, linaclotide è minimamente rilevabile nel plasma in seguito a dosi terapeutiche orali e pertanto i parametri farmacocinetici standard non possono essere calcolati.

A seguito di dosi singole fino a un massimo di 966 microgrammi e di dosi multiple fino a un massimo di 290 microgrammi di linaclotide non si sono rilevati livelli plasmatici del composto originale o del metabolita attivo (des-tirosina). Quando si sono somministrati 2.897 microgrammi il giorno 8, dopo una somministrazione di 290 microgrammi/giorno per un periodo di 7 giorni, linaclotide era rilevabile in solo 2 dei 18 soggetti a concentrazioni di poco al di sopra del limite inferiore di quantificazione pari a 0,2 ng/ml (le concentrazioni variavano da 0,212 a 0,735 ng/ml). Nei due studi pivotal di fase III, in cui i pazienti sono stati trattati con dosi di 290 microgrammi di linaclotide una volta al giorno, linaclotide è stato rilevato solamente in 2 dei 162 pazienti circa 2 ore dopo la dose iniziale somministrata (le concentrazioni erano comprese tra 0,241 ng/ml e 0,239 ng/ml) e in nessuno dei 162 pazienti dopo 4 settimane di trattamento. Il metabolita attivo non è mai stato rilevato in nessuno dei 162 pazienti.

Distribuzione

Poiché linaclotide è raramente rilevabile nel plasma a seguito di dosi terapeutiche, non sono stati condotti studi standard sulla distribuzione. Si prevede che la distribuzione di linaclotide sia trascurabile o non sistemica.

Biotrasformazione

Linaclotide è metabolizzato localmente entro il tratto gastrointestinale nel suo metabolita primario,

des-tirosina. Sia linaclotide che il metabolita attivo des-tirosina sono ridotti ed enzimaticamente proteolizzati nel tratto gastrointestinale in peptidi più piccoli e in aminoacidi naturali.

Eliminazione

A seguito di una dose unica di 2.897 microgrammi di linaclotide il giorno 8, dopo una somministrazione di 290 microgrammi/giorno per 7 giorni su 18 volontari sani, circa il 3-5% della dose è stato recuperato nelle feci, virtualmente tutto nella forma del metabolita attivo des-tirosina.

Età e sesso

Non sono stati condotti studi clinici per determinare l’impatto di età e sesso sulla farmacocinetica clinica dilinaclotide poiché esso è raramente rilevabile nel plasma. Non si prevede che il sesso abbia alcun impatto sulla dose. (Per le informazioni relative all’età, vedere i paragrafi 4.2., 4.4., e 4.8).

Compromissione renale

Constella non è stato studiato in pazienti con compromissione renale. Linaclotide è raramente rilevabile nel plasma, pertanto, non si prevede che la compromissione renale influisca sulla clearance del composto originale o del suo metabolita.

Compromissione epatica


Constella 290 mcg capsule rigide: è un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Constella 290 mcg capsule rigide agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Constella 290 mcg capsule rigide è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Constella 290 mcg capsule rigide: dati sulla sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità della riproduzione e dello sviluppo.


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Constella 290 mcg capsule rigide: si può prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Constella 290 mcg capsule rigide

Constella 290 mcg capsule rigide: interazioni

Uno studio clinico di interazione con il cibo in soggetti sani ha dimostrato che linaclotide a dosi terapeutiche non era rilevabile nel plasma sia in condizioni di stomaco pieno che di digiuno. L’assunzione di Constella a stomaco pieno ha causato evacuazioni più frequenti con feci di consistenza molle, nonché più eventi avversi gastrointestinali, rispetto all’assunzione a digiuno (vedere paragrafo 5.1). La capsula deve essere assunta

30 minuti prima di un pasto (vedere paragrafo 4.2).

Il trattamento concomitante con inibitori di pompa protonica, lassativi o farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) può aumentare il rischio di diarrea. Deve essere prestata cautela in caso di co- somministrazione di Constella con medicinali di questo tipo.

L’eventuale diarrea severa o prolungata può influire sull’assorbimento di altri medicinali per via orale. L’efficacia dei contraccettivi orali potrebbe essere ridotta e si raccomanda l’uso di un metodo contraccettivo aggiuntivo per prevenire la possibile insufficienza della contraccezione orale (vedere ìl foglìo ìllustratìvo del contraccettìvo orale). È necessario usare cautela nel prescrivere medicinali assorbiti nel tratto intestinale con un indice terapeutico ristretto come levotiroxina, dal momento che la loro efficacia potrebbe essere ridotta.


Constella 290 mcg capsule rigide: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Constella 290 mcg capsule rigide: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

Constella non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco