Elmiron: รจ un farmaco sicuro? Come funziona?

Elmiron (Pentosano Polisolfato Sodico): sicurezza e modo d’azione

Elmiron (Pentosano Polisolfato Sodico) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

Elmiron รจ indicato per il trattamento della sindrome della vescica dolorosa caratterizzata da glomerulazioni o ulcere di Hunner negli adulti con dolore da moderato a severo, urgenza e frequenza aumentata della minzione (vedere paragrafo 4.4).

Elmiron: come funziona?

Ma come funziona Elmiron? Qual รจ il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Elmiron

Categoria farmacoterapeutica: urologici, altri urologici, codice ATC: G04BX15. Meccanismo dโ€™azione

Lโ€™ipotetico meccanismo dโ€™azione di polisolfato di pentosano sodico include un effetto locale nella

vescica dopo la somministrazione sistemica e lโ€™escrezione nellโ€™urina legando i glicosaminoglicani alla mucosa vescicale alterata. Il legame dei glicosaminoglicani alla mucosa vescicale riduce lโ€™aderenza batterica nella superficie interna della vescica, con una conseguente riduzione anche dellโ€™incidenza delle infezioni. Si ipotizza che una potenziale funzione di barriera svolta da polisolfato di pentosano sodico in sostituzione della mucosa uroteliale danneggiata possa contribuire, unitamente allโ€™attivitร  anti-infiammatoria di polisolfato di pentosano sodico.

Efficacia e sicurezza clinica

Nella letteratura scientifica sono stati pubblicati complessivamente quattro studi clinici randomizzati in doppio cieco controllati con placebo in cui sono stato arruolati prospetticamente pazienti con sindrome della vescica dolorosa diagnosticata mediante esame cistoscopico con o senza idrodistensione della vescica. Tali studi hanno valutato lโ€™efficacia del trattamento orale con polisolfato di pentosano sodico. In tutti questi studi, i pazienti sottoposti a trattamento con polisolfato di pentosano sodico hanno riferito un miglioramento soggettivo della sindrome della vescica dolorosa piรน marcato rispetto ai pazienti trattati con placebo. In tre studi, la differenza osservata era chiaramente significativa dal punto di vista statistico.

Il primo era uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, con un disegno crossover pianificato che metteva a confronto polisolfato di pentosano sodico e il placebo. A seconda dellโ€™istituto di appartenenza, i pazienti sono stati trattati con dosi giornaliere di 3×100 mg o 2×200 mg di polisolfato di pentosano sodico. Nello studio sono stati randomizzati 75 pazienti, 62 dei quali hanno

completato lo studio. Lโ€™efficacia del trattamento รจ stata valutata sulla base del miglioramento riferito dal paziente su quattro sintomi tipici della sindrome della vescica dolorosa: dolore, urgenza, frequenza e nicturia, senza definizione dellโ€™endpoint primario. Sono stati conteggiati come rispondenti al trattamento i pazienti che, dopo tre mesi di trattamento, hanno riferito un miglioramento del 50 % rispetto al basale in relazione a un sintomo specifico. Una valutazione della totalitร  dei dati prodotti dallo studio ha mostrato che per tutti e quattro i sintomi un maggior numero di pazienti statisticamente significativo ha risposto al trattamento con polisolfato di pentosano sodico rispetto al placebo:

Polisolfato di pentosano sodico Placebo Valore p
Dolore
N.
rispondenti/totale (%)
% media di miglioramento*
19/42 (45)
33,0 ยฑ 35
7/38 (18)
15,8 ยฑ 26
0,02
0,01
Urgenza
N.
rispondenti/totale (%)
% media di miglioramento*
21/42 (50)
27,6 ยฑ 31
9/48 (19)
14,0 ยฑ 24
0,03
0,01
Frequenza
N.
rispondenti/totale (%) Media di miglioramento
33/52 (63)
-5,1
16/41 (39)
-0,4
0,005
0,002
Nicturia
Media di miglioramento*
-1,5 ยฑ 2,9 -0,5 ยฑ 0,5 0,04

(*Media ยฑ SD)

I due studi seguenti sono stati condotti mediante disegni di studio altamente confrontabili, in doppio cieco, randomizzati, controllati con placebo, multicentrici. I pazienti di entrambi gli studi sono stati trattati per tre mesi con 3×100 mg di polisolfato di pentosano sodico o con placebo. Lโ€™endpoint primario di efficacia dello studio era il miglioramento complessivo riferito dal paziente stesso dopo tre mesi di trattamento. Ai pazienti รจ stato chiesto se avessero avvertito miglioramenti complessivi dallโ€™inizio del trattamento e, in caso affermativo, se il miglioramento fosse stato โ€œleggeroโ€ (25 %), โ€œmoderatoโ€ (50 %) โ€œsignificativoโ€ (75 %) o โ€œguarigione completaโ€ (100 %). I pazienti che hanno riferito un miglioramento almeno moderato (50 %) sono stati conteggiati come rispondenti al trattamento. Gli endpoint secondari di efficacia includevano la valutazione del miglioramento da parte degli sperimentatori. La scala utilizzata per la valutazione da parte degli sperimentatori includeva le categorie โ€œpeggioโ€, โ€œnessun cambiamentoโ€, โ€œabbastanza beneโ€, โ€œbeneโ€, โ€œmolto beneโ€ e โ€œbenissimoโ€. รˆ stato definito rispondente al trattamento il paziente la cui valutazione rispetto al basale corrispondeva almeno a โ€œbeneโ€. Inoltre, sono stati valutati come endpoint secondari i profili dei volumi di svuotamento minzionale nel corso di tre giorni e lโ€™effetto del trattamento sul dolore e sullโ€™urgenza. Lโ€™impatto sul dolore e sullโ€™urgenza รจ stato valutato tramite lo stesso questionario dellโ€™endpoint primario in cui un rispondente al trattamento รจ stato definito come un paziente con miglioramento almeno moderato (50 %) rispetto al basale. Inoltre lโ€™impatto sul dolore e sullโ€™urgenza รจ stato valutato tramite una scala fino a 5 punti, dove un rispondente al trattamento รจ stato definito come un paziente con miglioramento corrispondente ad almeno 1 punto rispetto al basale.

Al primo dei due studi altamente confrontabili hanno partecipato 110 pazienti sottoposti a un trattamento di tre mesi. รˆ stato dimostrato un beneficio statisticamente significativo di polisolfato di pentosano sodico rispetto al placebo per quanto riguarda lโ€™endpoint primario, la valutazione complessiva del miglioramento da parte dei pazienti, cosรฌ come nella valutazione complessiva da parte degli sperimentatori. Inoltre, รจ stata osservata una tendenza a una migliore efficacia di polisolfato di pentosano sodico in relazione allโ€™autovalutazione di una riduzione del dolore e dellโ€™urgenza da parte dei pazienti, a differenza dellโ€™effetto osservato per la valutazione dellโ€™urgenza tramite la scala. Inoltre sono stati osservati effetti positivi per quanto concerne il profilo dei volumi di svuotamento minzionale, sebbene le differenze osservate non fossero statisticamente significative:

Polisolfato di
pentosano sodico
Placebo Valore p
Rispondenti in base allโ€™autovalutazione del miglioramento complessivo effettuata dai pazienti
stessi
28% 13% 0,04
Rispondenti in base alla valutazione del
miglioramento complessivo effettuata dagli sperimentatori
26% 11% 0,03
Rispondenti riguardo a dolore e urgenza
Dolore (moderato/miglioramento del 50 %) Scala del dolore (miglioramento di 1 punto) Urgenza di minzione (moderata/miglioramento del 50 %)
Scala di urgenza (miglioramento di 1 punto)
27%
46%
22%
39%
14%
29%
11%
46%
0,08
0,07
0,08
ns
Riduzione media nel punteggio del dolore rispetto
al basale
0,5 0,2 ns
Variazioni rispetto al basale delle caratteristiche di svuotamento minzionale
Volume medio vuotato per minzione (cc) Aumento di ? 20 cc (% pazienti) Volume giornaliero totale di urina (cc) Minzioni al giorno

3 Minzioni in meno al giorno (% pazienti) Nicturia

9,8
30
+60
-1
32
-0,8
7,6
20
-20
-1
24
-0,5
ns ns ns ns ns
ns

Il secondo dei due studi altamente comparativi cui hanno partecipato 148 pazienti, ha mostrato un aumento statisticamente significativo del beneficio di polisolfato di pentosano sodico rispetto al placebo sul miglioramento complessivo riferito dal paziente e valutato come endpoint primario e sul miglioramento complessivo valutato dallo sperimentatore e su tutte le valutazioni del dolore e dellโ€™urgenza. Inoltre, รจ stata osservata una tendenza ad una migliore efficacia con il trattamento con polisolfato di pentosano sodico nel migliorare i rapporti sessuali:

Polisolfato di
pentosano sodico
Placebo Valore p
Rispondenti in base allโ€™autovalutazione del
miglioramento complessivo effettuata dai pazienti stessi
32% 16% 0,01
Rispondenti in base alla valutazione del miglioramento complessivo effettuata dagli
sperimentatori
36% 15% 0,002
Rispondenti per quanto riguarda dolore e urgenza
Dolore (moderato/miglioramento del 50 %) 38% 18% 0,005
Scala del dolore (miglioramento di 1 punto) 66% 51% 0,04
Urgenza di minzione (moderata/miglioramento del 30% 18% 0,04
50 %)
Rispondenti riguardo a dolore e urgenza 61% 43% 0,01
Miglioramento del rapporto sessuale 31% 18% 0,06
Variazioni del volume di svuotamento rispetto al basale
Volume medio vuotato per minzione (cc)
Aumento di ? 20 cc (% pazienti) Volume giornaliero totale di urina (cc)
+20,4
40
+3
-2,1
24
-42
ns 0,02
ns

Il quarto studio seguiva un disegno multifattoriale in doppio cieco, a doppio trattamento fittizio (double-dummy) e valutava gli effetti di polisolfato di pentosano sodico e dellโ€™idrossizina in uno studio. I pazienti sono stati randomizzati in quattro gruppi di trattamento e sono stati trattati per sei mesi con 3×100 mg di polisolfato di pentosano sodico, 1×50 mg di idrossizina, con entrambi i trattamenti attivi o con placebo. รˆ stata definita come endpoint primario unโ€™analisi del rispondente sulla base di una valutazione globale della risposta del paziente dopo 24 settimane di trattamento. La valutazione globale della risposta รจ stata esaminata in base a una scala fino a 7 punti, in cui i pazienti possono valutare la loro risposta globale rispetto al basale come decisamente peggiore, moderatamente peggiore, leggermente peggiore, nessun cambiamento, leggermente migliore, moderatamente migliore

o notevolmente migliore. I partecipanti che hanno segnalato una delle ultime due categorie sono stati definiti come rispondenti al trattamento. Le misure degli esiti secondari comprendevano valori in base a Oโ€™Leary-Sant IC Symptom and Problem Index, University of Wisconsin Symptom score, sintomi di dolore/disagio e urgenza riferiti dai pazienti e i risultati di un diario minzionale di 24 ore. Il confronto tra i pazienti trattati con polisolfato di pentosano sodico e quelli non trattati con polisolfato di pentosano sodico (indipendentemente dal trattamento con idrossizina orale) non ha rivelato alcuna differenza statisticamente significativa tra i due gruppi; tuttavia รจ stato osservato che lโ€™efficacia dellโ€™endpoint primario tendeva a migliorare nei pazienti trattati con polisolfato di pentosano sodico (in monoterapia o in associazione con idrossizina) (20 su 59, 34 %) rispetto ai pazienti non trattati con polisolfato di pentosano sodico, anche se eventualmente trattati con idrossizina (11 su 62, 18 %, valore p 0,064):

Polisolfato di
pentosano sodico
Placebo
N.
randomizzati
59 62
N.
rispondenti (%)
20 (34) 11 (18)
N.
dati completi per endpoint secondario (%)
49 (83) 47 (76)
Punteggio medio dolore ยฑ SD (0-9) -1,2 ยฑ 1,9 -0,7 ยฑ 1,8
Punteggio medio urgenza ยฑ SD (0-9) -1,2ยฑ1,6 -0,9 ยฑ 1,6
Frequenza media 24 ore ยฑ SD -0,7 ยฑ 4,8 -0,9 ยฑ 6,3
Indice medio sintomi IC ยฑ SD (0-20) -2,6 ยฑ 3,4 -1,7 ยฑ 3,5
Indice medio problemi IC ยฑ SD (0-16) -2,6 ยฑ 3,5 -1,9 ยฑ 2,8
Punteggio medio IC Wisconsin ยฑ SD (0-42) -6,2 ยฑ 8,9 -6,7 ยฑ 8,2

รˆ stata condotta unโ€™analisi combinata dei dati sopra descritti provenienti da studi clinici controllati con placebo per valutare se i pazienti che assumono oralmente polisolfato di pentosano sodico ottenessero un chiaro beneficio dal trattamento. Questa analisi combinata ha mostrato che la percentuale di pazienti rispondenti al trattamento con polisolfato di pentosano sodico con un miglioramento clinicamente rilevante per quanto concerne valutazione complessiva, dolore e urgenza era di circa 2 volte superiore alle rispettive percentuali di risposta al trattamento con placebo:

Polisolfato di pentosano
sodico
Placebo
Valutazione globale 33,0 % 15,8 %
della risposta (27,1 % – 39,4 %) (11,6 % – 21,2 %)
(95 % IC)
Dolore 32,7 % 14,2 %
(95 % IC) (26,0 % – 40,3 %) (9,6 % – 20,6 %)
Urgenza 27,4 % 14,2 %
(95 % IC) (21,1 % – 34,8 %) (9,6 % – 20,6 %)


Elmiron: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual รจ il meccanismo d’azione di Elmiron, ma รจ altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherร  ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo piรน il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Elmiron

Assorbimento

Meno del 10 % di polisolfato di pentosano sodico somministrato per via orale viene lentamente assorbito dal tratto gastrointestinale ed รจ disponibile nella circolazione sistemica in forma di polisolfato di pentosano sodico invariato o dei suoi metaboliti. Tutti gli studi descrivono una disponibilitร  sistemica molto bassa di polisolfato di pentosano sodico invariato dopo la somministrazione orale. Nel complesso, la biodisponibilitร  sistemica segnalata dopo la somministrazione orale di polisolfato di pentosano sodico รจ inferiore allโ€™1 %.

Distribuzione

In volontari sani, una singola somministrazione parenterale di polisolfato di pentosano sodico marcato radioattivamente porta ad un progressivo assorbimento della radioattivitร  totale da parte di fegato, milza e reni (50 minuti dopo 1 mg/kg i.v.: 60 % della dose nel fegato, 7,7 % nella milza; 3 ore dopo il dosaggio: 60 % nel fegato e nella milza e 13 % nella vescica).

Biotrasformazione

Polisolfato di pentosano sodico รจ ampiamente metabolizzato per desolfatazione nel fegato e nella milza e per depolimerizzazione nei reni.

Eliminazione

Lโ€™emivita plasmatica apparente di polisolfato di pentosano sodico dipende dalla via di somministrazione. Mentre polisolfato di pentosano sodico viene eliminato rapidamente dalla circolazione nella somministrazione i.v., lโ€™emivita plasmatica apparente dopo la somministrazione orale si situa nellโ€™intervallo di 24-34 ore. Pertanto, la somministrazione orale di polisolfato di pentosano sodico tre volte al giorno dovrebbe portare allโ€™accumulo di polisolfato di pentosano sodico nei primi sette giorni di somministrazione (fattore di accumulo 5-6,7).

Dopo la somministrazione orale polisolfato di pentosano sodico non assorbito รจ escreto prevalentemente invariato nelle feci. Circa il 6 % della dose somministrata di polisolfato di pentosano sodico รจ stato escreto con le urine dopo desolfatazione e depolimerizzazione.


Elmiron: รจ un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Elmiron agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Elmiron รจ un farmaco sicuro?

Prima di tutto รจ necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Elmiron: dati sulla sicurezza

I dati non clinici non rivelano rischi particolari per lโ€™uomo sulla base di studi convenzionali di tossicitร  a dosi ripetute, genotossicitร  e potenziale cancerogeno a lungo termine.

Lโ€™effetto di polisolfato di pentosano sodico sulla tossicitร  per la riproduzione e lo sviluppo non รจ stato indagato.


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Elmiron: si puรฒ prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco รจ sicuro o no, รจ quello delle interazioni con altri farmaci.

Puรฒ infatti capitare che un farmaco, di per sรฉ innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo รจ vero anche per i prodotti erboristici: classico รจ l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Elmiron

Elmiron: interazioni

Uno studio su soggetti sani non ha rivelato interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche tra le dosi terapeutiche di warfarin e polisolfato di pentosano sodico. Non sono stati effettuati altri studi dโ€™interazione.

A causa del debole effetto anticoagulante di polisolfato di pentosano sodico, i pazienti trattati in concomitanza con anticoagulanti, derivati dellโ€™eparina, trombolitici o agenti antipiastrinici, incluso lโ€™acido acetilsalicilico, o medicinali anti-infiammatori non steroidei devono essere sottoposti a valutazione per individuare eventuali eventi emorragici in modo da aggiustare la dose se necessario (vedere paragrafo 4.4).


Elmiron: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato รจ quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacitร  di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacitร  di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacitร  fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Elmiron: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

Polisolfato di pentosano sodico non altera o altera in modo trascurabile la capacitร  di guidare veicoli e di usare macchinari.

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco