Enstilar (Calcipotriolo Monoidrato + Betametasone Dipropionato): sicurezza e modo d’azione
Enstilar (Calcipotriolo Monoidrato + Betametasone Dipropionato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Trattamento topico della psoriasi volgare negli adulti.
Enstilar: come funziona?
Ma come funziona Enstilar? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Enstilar
Categoria farmacoterapeutica: Antipsoriasici. Altri antipsoriasici per uso topico, Calcipotriolo, associazioni. Codice ATC: D05AX52.
Meccanismo d’azione:
Enstilar in schiuma combina gli effetti farmacologici del calcipotriolo idrato come analogo sintetico della vitamina D3 e del betametasone dipropionato come corticosteroide sintetico.
Nella trattamento della psoriasi, la vitamina D ed i suoi analoghi agiscono prevalentemente nell’inibire la proliferazione dei cheratinociti ed indurre il differenziamento dei cheratinociti. Il meccanismo antiproliferativo di base della vitamina D nei cheratinociti comporta l’induzione del fattore di inibizione della crescita, che trasforma il fattore di crescita-? e gli inibitori delle chinasi ciclina-dipendenti, con conseguente arresto della crescita nella fase G1 del ciclo cellulare, in aggiunta ad una soppressione dei due fattori di proliferazione early growth response-1 e polo-like kinase-2.
Inoltre, la vitamina D ha un effetto immunomodulante, sopprimendo l’attivazione e la differenziazione delle cellule Th17/Th1 mentre induce una risposta Th2/Treg.
Nella psoriasi, i corticosteroidi sopprimono il sistema immunitario, in particolare le citochine pro- infiammatorie e le chemochine, inibendo così l’attivazione delle cellule T. A livello molecolare, i corticosteroidi agiscono attraverso il recettore intracellulare dei glucocorticoidi e la funzione antinfiammatoria è dovuta alla transrepressione dei fattori di trascrizione pro-infiammatori come il fattore di trascrizione nucleare ?B, la proteina attivatrice-1, ed il fattore regolatore dell’interferone-3.
In combinazione, il calcipotriolo monoidrato e il betametasone dipropionato promuovono effetti antinfiammatori e anti-proliferativi maggiori rispetto ai componenti singoli.
Effetti farmacodinamici:
La risposta surrenalica all’ACTH in condizioni di massimo utilizzo, in pazienti con psoriasi estesa sul corpo e sul cuoio capelluto trattati fino a 4 settimane, è stata determinata misurando i livelli sierici di cortisolo. Nessuno dei 35 soggetti ha avuto un abbassamento dei livelli sierici di cortisolo dopo 30 o 60 minuti dalla stimolazione con ACTH. Pertanto sembra che il rischio di soppressione surrenale sia basso quando Enstilar è impiegato per la psoriasi volgare estesa per un periodo di 4 settimane. Allo stesso modo, non vi è stata alcuna indicazione di un metabolismo del calcio anormale dopo l’impiego di Enstilar per la psoriasi volgare estesa per un periodo di 4 settimane.
Efficacia clinica:
L’efficacia di una dose giornaliera di Enstilar è stata studiata in tre studi clinici randomizzati, in doppio cieco o in cieco per l’investigatore, della durata di 4 settimane, che hanno coinvolto più di
1.100 pazienti affetti da psoriasi sul corpo (nello Studio Two anche sul cuoio capelluto) di gravità almeno lieve, in accordo alla scala Physician’s Global Assessment (PGA) della gravità della patologia, con il coinvolgimento di almeno il 2% di superficie corporea (BSA), e con un indice
modified Psoriasis Area Severity Index (m-PASI ) di un minimo di 2. L’indice PGA viene assegnato su una scala di 5 punti (assente, quasi assente, lieve, moderata e grave) sulla base della lesione media psoriasica. Il m-PASI è un punteggio composito per valutare la gravità delle lesioni psoriasiche (eritema, squame ed indurimento) e la loro estensione (ad esclusione del viso e delle pieghecutanee).
Il numero di soggetti in ciascuno dei tre studi ed il numero dei soggetti randomizzati per ciascun gruppo di trattamento sono indicati nelle tabelle seguenti.
L’endpoint primario era rappresentato dai soggetti con “successo del trattamento” in accordo alla classificazione PGA alla quarta settimana (patologia “assente” o “quasi assente” in pazienti con patologia almeno moderata al basale, “assente” nei pazienti con patologia lieve al basale).
Caratteristiche di base correlate alla malattia
|
Studio One (N=426) |
Studio Two (N=302) |
Studio Three (N=376) |
|
|---|---|---|---|
|
Gravità della patologia di base (PGA): Lieve Moderata Grave |
65 (15,3%) 319 (74,9%) 42 (9,9%) |
41 (13,6%) 230 (76,2%) 31 (10,3%) |
63 (16,8%) 292 (77,7%) 21 (5,6%) |
| BSA media (intervallo) | 7,5% (2-30%) | 7,1% (2-28%) | 7,5% (2-30%) |
| m-PASI medio (intervallo) | 7,5 (2,0-47,0) | 7,6 (2,0-28,0) | 6,8 (2,0-22,6) |
Percentuale di pazienti con “successo del trattamento’ in accordo alla PGA del corpo alla quarta settimana
| Enstilar | Veicolo di schiuma |
BDP in veicolo di schiuma |
Calcipotriolo in veicolo di schiuma | Daivobet unguento | Veicolo di unguento | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Studio One | (N=323) | (N=103) | – | – | – | – |
| 53,3% | 4,8% | |||||
| Studio Two | (N=100) | – | (N=101) | (N=101) | – | – |
| 45,0% | 30,7% | 14,9% | ||||
| Studio | (N=141) | (N=49) | – | – | (N=135) | (N=51) |
| Three | 54,6% | 6,1% | 43,0% | 7,8% |
I risultati relativi all’endpoint primario “successo del trattamento’” (PGA) rispetto al corpo alla quarta settimana hanno dimostrato che Enstilar è stato più efficace in modo statisticamente significativo rispetto a tutti i medicinali di confronto presi in esame e, sono state osservate risposte in tutte le categorie di gravità della patologia al basale.
Nello studio Two, l’effetto di Enstilar sulla psoriasi del cuoio capelluto è stato studiato come la percentuale di soggetti con “successo del trattamento” in accordo alla classificazione PGA rispetto al cuoio capelluto alla quarta settimana.
Percentuale di pazienti con “successo del trattamento” in accordo alla PGA del cuoio capelluto alla quarta settimana
| Enstilar |
BDP in veicolo di schiuma |
Calcipotriolo in veicolo di schiuma |
|
|---|---|---|---|
| Studio Two | (N=100) | (N=101) | (N=101) |
| 53,0 % | 47,5 % | 35,6 % |
Enstilar è stato più efficace in modo statisticamente significativo rispetto al calcipotriolo, ed inoltre è stato associato ad un più alto indice di successo del trattamento rispetto a BDP, ma questo confronto non ha raggiunto la significatività statistica.
L’effetto di Enstilar sul prurito e sulla perdita di sonno dovuta al prurito è stato studiato nello studio One utilizzando una scala analogica visiva (VAS) che va da 0 mm (no prurito/nessuna perdita di sonno) a 100 mm (il peggior prurito che si può immaginare/ la peggior perdita di sonno possibile). Un numero più elevato e statisticamente significativo di pazienti appartenenti al gruppo Enstilar ha raggiunto una riduzione del 70% nel prurito e nella perdita di sonno dovuta al prurito, rispetto al veicolo, a partire dal giorno 3 e per tutto il periodo di trattamento.
Percentuale di pazienti che ha raggiunto una riduzione nel prurito di almeno il 70% rispetto al basale nello Studio One (per pazienti che hanno riportato prurito al basale)
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L’effetto di Enstilar sulla qualità della vita è stato valutato nello studio One utilizzando il questionario generico EQ-5D-5L ed il questionario specifico per le condizioni dermatologiche DLQI. È stato dimostrato un miglioramento statisticamente significativo nella qualità della vita in favore di Enstilar dalla settimana 1 e per tutto il periodo di trattamento con il questionario DLQI e alla settimana 4 con il questionario EQ-5D-5L.
Enstilar: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Enstilar, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Enstilar
Dopo esposizione sistemica, entrambi i principi attivi – calcipotriolo e betametasone dipropionato – vengono metabolizzati in modo rapido e completo.
La principale via d’escrezione del calcipotriolo è quella fecale (ratti e maiali nani), mentre per il betametasone dipropionato, la via d’escrezione principale è quella urinaria (ratti e topi). Nei ratti gli studi di distribuzione tissutale con calcipotriolo e betametasone dipropionato radiomarcati hanno dimostrato che i più alti livelli di radioattività sono stati raggiunti nel rene e nel fegato.
Il grado di assorbimento percutaneo dei due principi attivi a seguito dell’applicazione topica di Enstilar è stato determinato nello studio dell’asse HPA in pazienti con una psoriasi volgare estesa (vedere paragrafo 5.1). Il calcipotriolo ed il betametasone dipropionato sono risultati essere al di sotto del limite inferiore quantificabile nella maggior parte dei campioni ottenuti dai 35 pazienti trattati una volta al giorno per 4 settimane per psoriasi estesa con coinvolgimento del corpo e del cuoio capelluto. Il calcipotriolo è stato quantificato ad un certo punto nel tempo in 1 paziente, il betametasone dipropionato in 5 pazienti e i metaboliti di calcipotriolo e betametasone dipropionato sono stati rilevati, rispettivamente, in 3 e 27 pazienti.
Enstilar: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Enstilar agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Enstilar è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Enstilar: dati sulla sicurezza
Studi negli animali hanno dimostrato che i corticosteroidi possono indurre una tossicità riproduttiva (palatoschisi, malformazioni scheletriche). In studi di tossicità riproduttiva condotti su ratti con somministrazione orale a lungo termine di corticosteroidi, sono stati segnalati un prolungamento del tempo di gestazione e un travaglio prolungato e difficoltoso. Inoltre, sono state osservate una riduzione della sopravvivenza della prole, una riduzione del loro peso corporeo alla nascita ed una maggiore difficoltà nell’acquisire peso in seguito. Non è stata evidenziata una compromissione della fertilità. La rilevanza di questi risultati per l’uomo non è nota.
Il calcipotriolo ha dimostrato una tossicità materna e fetale nei ratti e nei conigli quando somministrato per via orale alle dosi, rispettivamente, di 54 µg/kg/giorno e 12 µg/kg/giorno. Le anomalie fetali osservate con concomitante tossicità materna includevano segni indicativi di immaturità scheletrica (ossificazione incompleta delle ossa pubiche e delle falangi degli arti anteriori, e fontanelle allargate) ed un aumento dell’incidenza di costole in sovrannumero.
L’esposizione sistemica stimata dopo applicazione topica di Enstilar in pazienti affetti da psoriasi è trascurabile rispetto alle concentrazioni di calcipotriolo valutate negli studi in vivo quando somministrato per via orale, e non vi è alcun rischio riproduttivo apprezzabile per l’uomo che riceve un’esposizione terapeutica a Enstilar.
I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute e genotossicità.
Uno studio di cancerogenicità dermica condotto nel topo ed uno studio di cancerogenicità orale condotto nei ratti con il calcipotriolo, non hanno rilevato rischi particolari per l’uomo.
Gli studi di foto(co)cancerogenesi su topi suggeriscono che il calcipotriolo può accrescere l’effetto delle radiazioni UV di indurre tumori cutanei.
Uno studio di cancerogenicità dermica condotto nel topo e uno studio di cancerogenicità orale condotto nei ratti con il betametasone dipropionato, non hanno rivelato rischi particolari per l’uomo.
In uno studio di tollerabilità locale sui maiali nani, Enstilar ha causato una irritazione cutanea da lieve a moderata.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Enstilar: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Enstilar
Enstilar: interazioni
Non sono stati effettuati studi d’interazione con Enstilar.
Enstilar: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Enstilar: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Enstilar non altera o altera in maniera trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco