Enstilar: รจ un farmaco sicuro? Come funziona?

Enstilar (Calcipotriolo Monoidrato + Betametasone Dipropionato): sicurezza e modo d’azione

Enstilar (Calcipotriolo Monoidrato + Betametasone Dipropionato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

Trattamento topico della psoriasi volgare negli adulti.

Enstilar: come funziona?

Ma come funziona Enstilar? Qual รจ il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Enstilar

Categoria farmacoterapeutica: Antipsoriasici. Altri antipsoriasici per uso topico, Calcipotriolo, associazioni. Codice ATC: D05AX52.

Meccanismo dโ€™azione:

Enstilar in schiuma combina gli effetti farmacologici del calcipotriolo idrato come analogo sintetico della vitamina D3 e del betametasone dipropionato come corticosteroide sintetico.

Nella trattamento della psoriasi, la vitamina D ed i suoi analoghi agiscono prevalentemente nellโ€™inibire la proliferazione dei cheratinociti ed indurre il differenziamento dei cheratinociti. Il meccanismo antiproliferativo di base della vitamina D nei cheratinociti comporta l’induzione del fattore di inibizione della crescita, che trasforma il fattore di crescita-? e gli inibitori delle chinasi ciclina-dipendenti, con conseguente arresto della crescita nella fase G1 del ciclo cellulare, in aggiunta ad una soppressione dei due fattori di proliferazione early growth response-1 e polo-like kinase-2.

Inoltre, la vitamina D ha un effetto immunomodulante, sopprimendo l’attivazione e la differenziazione delle cellule Th17/Th1 mentre induce una risposta Th2/Treg.

Nella psoriasi, i corticosteroidi sopprimono il sistema immunitario, in particolare le citochine pro- infiammatorie e le chemochine, inibendo cosรฌ l’attivazione delle cellule T. A livello molecolare, i corticosteroidi agiscono attraverso il recettore intracellulare dei glucocorticoidi e la funzione antinfiammatoria รจ dovuta alla transrepressione dei fattori di trascrizione pro-infiammatori come il fattore di trascrizione nucleare ?B, la proteina attivatrice-1, ed il fattore regolatore dellโ€™interferone-3.

In combinazione, il calcipotriolo monoidrato e il betametasone dipropionato promuovono effetti antinfiammatori e anti-proliferativi maggiori rispetto ai componenti singoli.

Effetti farmacodinamici:

La risposta surrenalica all’ACTH in condizioni di massimo utilizzo, in pazienti con psoriasi estesa sul corpo e sul cuoio capelluto trattati fino a 4 settimane, รจ stata determinata misurando i livelli sierici di cortisolo. Nessuno dei 35 soggetti ha avuto un abbassamento dei livelli sierici di cortisolo dopo 30 o 60 minuti dalla stimolazione con ACTH. Pertanto sembra che il rischio di soppressione surrenale sia basso quando Enstilar รจ impiegato per la psoriasi volgare estesa per un periodo di 4 settimane. Allo stesso modo, non vi รจ stata alcuna indicazione di un metabolismo del calcio anormale dopo l’impiego di Enstilar per la psoriasi volgare estesa per un periodo di 4 settimane.

Efficacia clinica:

L’efficacia di una dose giornaliera di Enstilar รจ stata studiata in tre studi clinici randomizzati, in doppio cieco o in cieco per lโ€™investigatore, della durata di 4 settimane, che hanno coinvolto piรน di

1.100 pazienti affetti da psoriasi sul corpo (nello Studio Two anche sul cuoio capelluto) di gravitร  almeno lieve, in accordo alla scala Physicianโ€™s Global Assessment (PGA) della gravitร  della patologia, con il coinvolgimento di almeno il 2% di superficie corporea (BSA), e con un indice

modified Psoriasis Area Severity Index (m-PASI ) di un minimo di 2. Lโ€™indice PGA viene assegnato su una scala di 5 punti (assente, quasi assente, lieve, moderata e grave) sulla base della lesione media psoriasica. Il m-PASI รจ un punteggio composito per valutare la gravitร  delle lesioni psoriasiche (eritema, squame ed indurimento) e la loro estensione (ad esclusione del viso e delle pieghecutanee).

Il numero di soggetti in ciascuno dei tre studi ed il numero dei soggetti randomizzati per ciascun gruppo di trattamento sono indicati nelle tabelle seguenti.

L’endpoint primario era rappresentato dai soggetti con โ€œsuccesso del trattamentoโ€ in accordo alla classificazione PGA alla quarta settimana (patologia โ€œassenteโ€ o โ€œquasi assenteโ€ in pazienti con patologia almeno moderata al basale, โ€œassenteโ€ nei pazienti con patologia lieve al basale).

Caratteristiche di base correlate alla malattia

Studio One
(N=426)
Studio Two
(N=302)
Studio Three
(N=376)
Gravitร  della patologia di base (PGA):
Lieve
Moderata Grave
65 (15,3%)
319 (74,9%)

42 (9,9%)

41 (13,6%)
230 (76,2%)

31 (10,3%)

63 (16,8%)
292 (77,7%)

21 (5,6%)

BSA media (intervallo) 7,5% (2-30%) 7,1% (2-28%) 7,5% (2-30%)
m-PASI medio (intervallo) 7,5 (2,0-47,0) 7,6 (2,0-28,0) 6,8 (2,0-22,6)

Percentuale di pazienti con โ€œsuccesso del trattamento’ in accordo alla PGA del corpo alla quarta settimana

Enstilar Veicolo di schiuma BDP in veicolo di
schiuma
Calcipotriolo in veicolo di schiuma Daivobet unguento Veicolo di unguento
Studio One (N=323) (N=103) โ€“ โ€“ โ€“ โ€“
53,3% 4,8%
Studio Two (N=100) โ€“ (N=101) (N=101) โ€“ โ€“
45,0% 30,7% 14,9%
Studio (N=141) (N=49) โ€“ โ€“ (N=135) (N=51)
Three 54,6% 6,1% 43,0% 7,8%

I risultati relativi all’endpoint primario โ€œsuccesso del trattamento’โ€ (PGA) rispetto al corpo alla quarta settimana hanno dimostrato che Enstilar รจ stato piรน efficace in modo statisticamente significativo rispetto a tutti i medicinali di confronto presi in esame e, sono state osservate risposte in tutte le categorie di gravitร  della patologia al basale.

Nello studio Two, l’effetto di Enstilar sulla psoriasi del cuoio capelluto รจ stato studiato come la percentuale di soggetti con โ€œsuccesso del trattamentoโ€ in accordo alla classificazione PGA rispetto al cuoio capelluto alla quarta settimana.

Percentuale di pazienti con โ€œsuccesso del trattamentoโ€ in accordo alla PGA del cuoio capelluto alla quarta settimana

Enstilar BDP in veicolo di
schiuma
Calcipotriolo in veicolo di
schiuma
Studio Two (N=100) (N=101) (N=101)
53,0 % 47,5 % 35,6 %

Enstilar รจ stato piรน efficace in modo statisticamente significativo rispetto al calcipotriolo, ed inoltre รจ stato associato ad un piรน alto indice di successo del trattamento rispetto a BDP, ma questo confronto non ha raggiunto la significativitร  statistica.

L’effetto di Enstilar sul prurito e sulla perdita di sonno dovuta al prurito รจ stato studiato nello studio One utilizzando una scala analogica visiva (VAS) che va da 0 mm (no prurito/nessuna perdita di sonno) a 100 mm (il peggior prurito che si puรฒ immaginare/ la peggior perdita di sonno possibile). Un numero piรน elevato e statisticamente significativo di pazienti appartenenti al gruppo Enstilar ha raggiunto una riduzione del 70% nel prurito e nella perdita di sonno dovuta al prurito, rispetto al veicolo, a partire dal giorno 3 e per tutto il periodo di trattamento.

Percentuale di pazienti che ha raggiunto una riduzione nel prurito di almeno il 70% rispetto al basale nello Studio One (per pazienti che hanno riportato prurito al basale)

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L’effetto di Enstilar sulla qualitร  della vita รจ stato valutato nello studio One utilizzando il questionario generico EQ-5D-5L ed il questionario specifico per le condizioni dermatologiche DLQI. รˆ stato dimostrato un miglioramento statisticamente significativo nella qualitร  della vita in favore di Enstilar dalla settimana 1 e per tutto il periodo di trattamento con il questionario DLQI e alla settimana 4 con il questionario EQ-5D-5L.


Enstilar: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual รจ il meccanismo d’azione di Enstilar, ma รจ altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherร  ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo piรน il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Enstilar

Dopo esposizione sistemica, entrambi i principi attivi โ€“ calcipotriolo e betametasone dipropionato โ€“ vengono metabolizzati in modo rapido e completo.

La principale via dโ€™escrezione del calcipotriolo รจ quella fecale (ratti e maiali nani), mentre per il betametasone dipropionato, la via dโ€™escrezione principale รจ quella urinaria (ratti e topi). Nei ratti gli studi di distribuzione tissutale con calcipotriolo e betametasone dipropionato radiomarcati hanno dimostrato che i piรน alti livelli di radioattivitร  sono stati raggiunti nel rene e nel fegato.

Il grado di assorbimento percutaneo dei due principi attivi a seguito dell’applicazione topica di Enstilar รจ stato determinato nello studio dell’asse HPA in pazienti con una psoriasi volgare estesa (vedere paragrafo 5.1). Il calcipotriolo ed il betametasone dipropionato sono risultati essere al di sotto del limite inferiore quantificabile nella maggior parte dei campioni ottenuti dai 35 pazienti trattati una volta al giorno per 4 settimane per psoriasi estesa con coinvolgimento del corpo e del cuoio capelluto. Il calcipotriolo รจ stato quantificato ad un certo punto nel tempo in 1 paziente, il betametasone dipropionato in 5 pazienti e i metaboliti di calcipotriolo e betametasone dipropionato sono stati rilevati, rispettivamente, in 3 e 27 pazienti.


Enstilar: รจ un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Enstilar agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Enstilar รจ un farmaco sicuro?

Prima di tutto รจ necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Enstilar: dati sulla sicurezza

Studi negli animali hanno dimostrato che i corticosteroidi possono indurre una tossicitร  riproduttiva (palatoschisi, malformazioni scheletriche). In studi di tossicitร  riproduttiva condotti su ratti con somministrazione orale a lungo termine di corticosteroidi, sono stati segnalati un prolungamento del tempo di gestazione e un travaglio prolungato e difficoltoso. Inoltre, sono state osservate una riduzione della sopravvivenza della prole, una riduzione del loro peso corporeo alla nascita ed una maggiore difficoltร  nellโ€™acquisire peso in seguito. Non รจ stata evidenziata una compromissione della fertilitร . La rilevanza di questi risultati per lโ€™uomo non รจ nota.

Il calcipotriolo ha dimostrato una tossicitร  materna e fetale nei ratti e nei conigli quando somministrato per via orale alle dosi, rispettivamente, di 54 ยตg/kg/giorno e 12 ยตg/kg/giorno. Le anomalie fetali osservate con concomitante tossicitร  materna includevano segni indicativi di immaturitร  scheletrica (ossificazione incompleta delle ossa pubiche e delle falangi degli arti anteriori, e fontanelle allargate) ed un aumento dell’incidenza di costole in sovrannumero.

L’esposizione sistemica stimata dopo applicazione topica di Enstilar in pazienti affetti da psoriasi รจ trascurabile rispetto alle concentrazioni di calcipotriolo valutate negli studi in vivo quando somministrato per via orale, e non vi รจ alcun rischio riproduttivo apprezzabile per lโ€™uomo che riceve unโ€™esposizione terapeutica a Enstilar.

I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicitร  a dosi ripetute e genotossicitร .

Uno studio di cancerogenicitร  dermica condotto nel topo ed uno studio di cancerogenicitร  orale condotto nei ratti con il calcipotriolo, non hanno rilevato rischi particolari per lโ€™uomo.

Gli studi di foto(co)cancerogenesi su topi suggeriscono che il calcipotriolo puรฒ accrescere lโ€™effetto delle radiazioni UV di indurre tumori cutanei.

Uno studio di cancerogenicitร  dermica condotto nel topo e uno studio di cancerogenicitร  orale condotto nei ratti con il betametasone dipropionato, non hanno rivelato rischi particolari per lโ€™uomo.

In uno studio di tollerabilitร  locale sui maiali nani, Enstilar ha causato una irritazione cutanea da lieve a moderata.


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Enstilar: si puรฒ prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco รจ sicuro o no, รจ quello delle interazioni con altri farmaci.

Puรฒ infatti capitare che un farmaco, di per sรฉ innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo รจ vero anche per i prodotti erboristici: classico รจ l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Enstilar

Enstilar: interazioni

Non sono stati effettuati studi dโ€™interazione con Enstilar.


Enstilar: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato รจ quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacitร  di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacitร  di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacitร  fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Enstilar: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

Enstilar non altera o altera in maniera trascurabile la capacitร  di guidare veicoli o di usare macchinari.

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco