Estracomb tts (Estradiolo + Noretisterone): sicurezza e modo d’azione
Estracomb tts (Estradiolo + Noretisterone) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Terapia ormonale sostitutiva (TOS) dei sintomi derivanti da deficienza estrogenica in donne in postmenopausa.
Terapia di seconda scelta per la prevenzione dell’osteoporosi in donne in postmenopausa ad alto rischio di future fratture che presentano intolleranze o controindicazioni specifiche ad altri farmaci autorizzati per la prevenzione dell’osteoporosi.
L’esperienza in donne al di sopra dei 65 anni di età è limitata.
Estracomb tts: come funziona?
Ma come funziona Estracomb tts? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Estracomb tts
Categoria farmacoterapeutica: preparati sequenziali estroprogestinici
Codice ATC G03FB05
Estradiolo:
Il principio attivo è chimicamente e biologicamente identico all’estradiolo endogeno umano. Rimpiazza la perdita di produzione estrogenica nelle donne in menopausa ed allevia i sintomi menopausali. Gli estrogeni prevengono la perdita di tessuto osseo che segue la menopausa o l’ovariectomia.
Con l’applicazione transdermica dei cerotti sia di tipo A sia di tipo B di Estracomb TTS si immette direttamente in circolo l’estrogeno fisiologico (estradiolo), in forma immodificata. Le concentrazioni di estradiolo si alzano a livelli simili a quelli della fase follicolare iniziale e si mantengono tali per tutto il periodo di applicazione di 3‑4 giorni. Nel plasma, il rapporto tra le concentrazioni di estradiolo (E2) ed estrone (E1) varia di conseguenza da 1:5 – 1:2 a circa 1:1, portandosi cioè a valori simili a quelli osservati prima della menopausa in donne con ovaie normalmente funzionanti. Il cerotto B rilascia una quantità fisiologica di estrogeno simile a quella del cerotto A.
In seguito all’applicazione del cerotto A per 28 giorni, non è stato osservato nessun effetto sulle concentrazioni o sull’attività dei fattori di coagulazione fibrinopeptide A, fibrinogeno ad alto peso molecolare e antitrombina III, nè sulle concentrazioni del substrato di renina circolante o della globulina legante gli ormoni sessuali, la tirossina e il cortisolo. Si è riscontrato comunque che, dopo sole tre settimane di somministrazione di estradiolo per via transdermica, si ottiene una riduzione dose-dipendente dell’escrezione urinaria di calcio e idrossiprolina. Con l’uso a lungo termine di Estracomb TTS si mantiene inoltre la densità minerale ossea. Durante il trattamento con i cerotti B, il livello della globulina che lega gli ormoni sessuali è leggermente più basso che durante il trattamento con i cerotti A. L’escrezione urinaria di calcio e idrossiprolina viene diminuita anche durante il trattamento con i cerotti B.
Noretisterone acetato:
Poichè gli estrogeni promuovono la crescita dell’endometrio, i loro effetti se non contrastati con un progestinico aumentano il rischio di iperplasia endometriale e cancro. Pertanto l’aggiunta di un progestinico riduce, ma non elimina, il rischio indotto dalla terapia estrogenica di iperplasia endometriale in donne non isterectomizzate.
Associazione di estradiolo e noretisterone.:
Alcuni studi hanno dimostrato che l’aggiunta di un progestinico ad un regime a base di estrogeni per almeno 10 giorni ogni ciclo, diminuisce significativamente l’incidenza di iperplasia endometriale e quindi dei sanguinamenti irregolari e di carcinoma endometriale, rispetto al trattamento con soli estrogeni. Come dimostrato da biopsie endometriali, la somministrazione sequenziale dei cerotti A e dei cerotti B di Estracomb TTS per 2 settimane ciascuno porta ad una trasformazione dell’endometrio, attivato dagli estrogeni, verso uno stato secretivo ed è efficace nel ridurre al minimo il rischio di iperplasia endometriale che può verificarsi con la somministrazione di estrogeni in monoterapia. Nella maggior parte delle donne, il noretisterone acetato, somministrato per via transdermica, è efficace a dosi più basse di quelle usate oralmente, per l’assenza di un metabolismo di primo passaggio epatico.
Sollievo dei sintomi menopausali è stato ottenuto durante le prime settimane di trattamento.
Un regolare sanguinamento da sospensione si è verificato nell’85% delle donne con una durata media di 6 giorni.
Prevenzione dell’osteoporosi:
La deficienza estrogenica nella menopausa è associata con un aumento di ricambio osseo ed un declino della massa ossea. Pertanto, se possibile, il trattamento della prevenzione dell’osteoporosi dovrebbe iniziare al più presto dopo l’insorgenza della menopausa nelle donne con aumentato rischio di fratture osteoporotiche.
L’effetto degli estrogeni sulla densità minerale ossea è dose-dipendente. La protezione sembra essere efficace per tutta la durata del trattamento.
Estracomb tts: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Estracomb tts, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Estracomb tts
Cerotto transdermico A:
Durante ripetute applicazioni del cerotto A, due volte alla settimana, i livelli medi di estradiolo riscontrati nel plasma sono di 40‑50 pg/ml. In questo modo si raggiunge la concentrazione fisiologica, con livelli che permangono approssimativamente a 30‑40 pg/ml sopra il valore basale in menopausa, che è di circa 10 pg/ml. Ventiquattro ore dopo la fine di un periodo di applicazione di 4 giorni, i livelli di estradiolo plasmatico ritornano al livello basale. Allo steady state, i livelli plasmatici medi del Cav sono 31,1 (pg/ml) e l’indice medio di fluttuazione (Cmax-Cmin/Cav) è 2,16.
L’estradiolo non si accumula in seguito ad applicazioni ripetute. Il rapporto medio tra E2 ed E1 nel plasma è di circa 1:1, a prescindere dalla durata del trattamento. L’ammontare di estradiolo coniugato escreto con le urine permane elevato a 2,0‑2,5 mcg/g di creatinina per tutto il periodo di applicazione. Entro 2 o 3 giorni dalla rimozione del cerotto, esso ritorna al livello basale di 0,5 mcg/g di creatinina.
Estradiolo:
L’emivita di eliminazione dell’estradiolo nel plasma è di circa un’ora. La clearance plasmatica metabolica è di 650‑900 l/(die x m²).
L’estradiolo è metabolizzato principalmente nel fegato. I suoi più importanti metaboliti sono l’estriolo e l’estrone e i loro coniugati (glicuronati e solfati), molto meno attivi dell’estradiolo. La maggior parte dei metaboliti sono escreti con le urine. I metaboliti degli estrogeni passano inoltre attraverso il circolo enteroepatico.
Cerotto transdermico B:
Il noretisterone acetato (NETA) rilasciato dal cerotto B è largamente idrolizzato dalle esterasi durante la diffusione attraverso la pelle. L’idrolisi avviene anche nel sangue e praticamente in tutti gli altri organi. Il prodotto derivante dalla rottura della molecola, il noretisterone (NET), è l’ormone attivo che circola nell’organismo. La pelle è la barriera limitante la velocità di assorbimento del NETA e del NET, dal momento che il flusso del NETA dal cerotto transdermico in vitro è molto più elevato di quello del NETA/NET attraverso l’epidermide. La variabilità tra individui per quanto riguarda l’assorbimento di NETA/NET è tuttavia bassa. Al contrario, la velocità di rilascio per l’estradiolo è controllata principalmente dal cerotto transdermico. Dopo la prima applicazione di un cerotto, i livelli plasmatici di NET aumentano nel giro di 2 giorni per arrivare ad uno stato stazionario di circa 0,5‑1 ng/ml (medie di 0,7‑0,8 ng/ml) con applicazioni ripetute. Due giorni dopo la rimozione del cerotto B, le concentrazioni di NET sono ancora vicine al basale aspecifico (< 0,15 ng/ml). L’estradiolo viene rilasciato dal cerotto B seguendo un profilo di concentrazione simile a quello prodotto dal cerotto A. Per tutto il periodo di applicazione del cerotto B, non si verifica accumulo di nessuno dei 2 steroidi nel plasma. L’escrezione media dei coniugati di NET ed estradiolo nell’urina corrisponde ai rispettivi profili di concentrazione nel plasma. Sia per il NET che per l’estradiolo, il valore individuale e medio di AUC nel plasma raddoppia all’incirca quando 2 cerotti B vengono applicati simultaneamente. Con un’applicazione ripetuta di cerotti B, i livelli plasmatici di NET erano nello stesso range di quelli rilevati dopo una singola somministrazione, dimostrando così l’assenza di deposito sottocutaneo.
Noretisterone:
Il NET viene eliminato dal plasma con un’emivita media di 6‑8 ore. La clearance plasmatica totale del NET è mediamente di 340 l/(die x m²), dopo somministrazione orale di NETA. La farmacocinetica del NET non viene alterata in caso di somministrazione per un lungo periodo. Il NET è metabolizzato principalmente nel fegato, per riduzione della struttura chetonica a,ß‑insatura nell’anello A della molecola. Tra i 4 possibili tetraidrosteroidi stereoisomeri, il 5ß,3a‑idrossiderivato è il principale metabolita nel plasma. Questi composti vengono escreti principalmente con le urine o con le feci, come solfati e coniugati all’acido glicuronico.
Estracomb tts: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Estracomb tts agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Estracomb tts è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Estracomb tts: dati sulla sicurezza
Alle bassi dosi fisiologiche di estradiolo (simili a quelle veicolate da Estracomb TTS), il potenziale neoplastico è trascurabile negli animali da esperimento. La maggior parte degli effetti documentati da estradiolo somministrato per via esogena in studi animali sono stati conseguenze della somministrazione di dosi molto elevate e sono in accordo con un’esagerata risposta farmacologica (da rilevare in particolare la promozione di tumori in tessuti sensibili agli estrogeni). Comunque la somministrazione a lungo termine di dosi fisiologiche di estradiolo in monoterapia può potenzialmente portare a iperplasie in organi riproduttivi estrogeno-dipendenti come l’utero.
Un simile spettro di formazioni tumorali è noto negli animali da laboratorio dopo studi a lungo termine con NET e NETA da soli o in combinazione con estrogeni con alcune differenze tra specie. I risultati emersi dagli studi clinici ed epidemiologici sul rischio carcinogenico umano sono discussi nella sezione 4.4.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Estracomb tts: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Estracomb tts
Estracomb tts: interazioni
Un aumentato metabolismo di estrogeni e progestinici può determinare effetti clinici ridotti e variazioni nel profilo dei sanguinamenti uterini.
I preparati transdermici, evitando l’effetto di primo passaggio epatico, sono meno influenzati dagli induttori enzimatici rispetto ai preparati orali.
Estracomb tts: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Estracomb tts: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Nessuno noto.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco