Flutiformo (Fluticasone Propionato + Formoterolo Fumarato Diidrato): sicurezza e modo d’azione
Flutiformo (Fluticasone Propionato + Formoterolo Fumarato Diidrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Questa combinazione a dose fissa di fluticasone propionato e formoterolo fumarato (Flutiformo) è indicata per il trattamento regolare dell’asma quando l’uso di un prodotto di associazione (corticosteroide per via inalatoria e ?2-agonista a lunga durata d’azione) è appropriato, ovvero:
in pazienti non adeguatamente controllati con corticosteroidi per via inalatoria e ?2-agonisti a breve durata d’azione “al bisogno”
oppure
in pazienti già adeguatamente controllati sia con corticosteroidi per via inalatoria che con ?2-agonisti a lunga durata d’azione.
Flutiformo 50 microgrammi/5 microgrammi per erogazione è indicato negli adulti, negli adolescenti e nei bambini al di sopra dei 12 anni.
Flutiformo 125 microgrammi/5 microgrammi per erogazione è indicato negli adulti e negli adolescenti al di sopra dei 12 anni.
Flutiformo 250 microgrammi/10 microgrammi per erogazione è indicato solo negli adulti.
Flutiformo: come funziona?
Ma come funziona Flutiformo? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Flutiformo
Categoria farmacoterapeutica: Medicinali per il trattamento dell’ostruzione delle vie respiratorie, adrenergici in combinazione con corticosteroidi o altri medicinali esclusi anticolinergici.
Codice ATC: R03AK11
Meccanismo di azione ed effetti farmacodinamici
Flutiformo contiene sia fluticasone propionato che formoterolo fumarato i cui meccanismi d’azione sono descritti separatamente di seguito. Questi farmaci appartengono a due classi differenti (uno è un corticosteroide sintetico, l’altro un agonista selettivo del recettore ?2-adrenergico a lunga durata d’azione) e, come per altre combinazioni di corticosteroidi inalatori e agonisti ?2-adrenergici a lunga durata d’azione, si osservano effetti additivi in termini di riduzione delle esacerbazioni asmatiche.
Fluticasone propionato
Fluticasone propionato è un glucocorticoide sintetico trifluorurato che, per via inalatoria, esercita una potente azione antinfiammatoria sui polmoni. Fluticasone propionato riduce i sintomi e le esacerbazioni dell’asma ed è associato a un numero inferiore di effetti avversi rispetto ai corticosteroidi sistemici.
Formoterolo fumarato
Formoterolo fumarato è un agonista selettivo del recettore ?2-adrenergico a lunga durata d’azione. Se inalato, svolge localmente nei polmoni un’azione broncodilatatoria. L’effetto broncodilatatorio insorge rapidamente, nell’arco di 1-3 minuti e dura almeno 12 ore dopo una dose singola.
Flutiformo
In studi clinici della durata di 12 settimane condotti su adulti e adolescenti l’aggiunta di formoterolo a fluticasone propionato ha migliorato i sintomi asmatici e la funzionalità polmonare, riducendo le
esacerbazioni. L’effetto terapeutico di Flutiformo è risultato superiore a quello del solo fluticasone propionato. Non esistono dati comparativi a lungo termine su Flutiformo vs. fluticasone propionato.
In uno studio clinico di 8 settimane su Flutiformo l’effetto del medicinale sulla funzionalità polmonare è stato quantomeno pari a quello della combinazione di fluticasone propionato e formoterolo fumarato somministrati in due differenti inalatori. Non sono disponibili dati comparativi a lungo termine su Flutiformo vs. fluticasone propionato e formoterolo fumarato. Gli studi clinici con durata fino a 12 mesi, condotti su pazienti adulti e adolescenti, non hanno evidenziato segni di attenuazione degli effetti terapeutici di Flutiformo.
Sono emersi trend dose-risposta per Flutiformo per gli endpoint basati sui sintomi, con benefici incrementali per le dosi elevate rispetto alle basse più probabili nei pazienti con asma più grave.
Popolazione pediatrica
In uno studio della durata di 12 settimane su pazienti pediatrici, con una fase di estensione di 6 mesi tesa a valutare la sicurezza a lungo termine, 210 bambini nella fascia d’età 4-12 anni sono stati trattati con una dose di mantenimento di Flutiformo (2 inalazioni di 50/5 microgrammi due volte al giorno) o con un comparatore a combinazione fissa. Durante le 12 settimane dello studio la funzionalità polmonare dei bambini trattati con Flutiformo è risultata quantomeno identica a quella dei bambini trattati con il comparatore. Dopo lo studio principale era possibile partecipare a una fase di estensione di 6 mesi, completata da 205 pazienti trattati con Flutiformo, durante la quale il farmaco è risultato sicuro e ben tollerato.
Flutiformo: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Flutiformo, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Flutiformo
Fluticasone propionato
Assorbimento
L’assorbimento sistemico di fluticasone propionato assunto per via inalatoria avviene principalmente attraverso i polmoni e mostra una correlazione lineare con la dose nell’intervallo di 500-2.000 microgrammi. L’assorbimento è inizialmente rapido, poi prolungato.
Gli studi pubblicati sul dosaggio orale del farmaco approvato vs. non approvato hanno dimostrato che la biodisponibilità assoluta sistemica orale di fluticasone propionato è trascurabile (<1%) per la combinazione di due fattori: un assorbimento incompleto dal tratto gastrointestinale e un esteso metabolismo di primo passaggio.
Distribuzione
Fluticasone propionato assunto per via endovenosa è ampiamente distribuito nell’organismo. La fase iniziale di eliminazione è rapida e coerente con la sua elevata solubilità lipidica e la capacità di legame tissutale. Il volume di distribuzione corrisponde mediamente a 4,2 l/kg. La percentuale di fluticasone propionato legato alle proteine plasmatiche umane è in media del 91%. Fluticasone propionato presenta un legame debole e reversibile con gli eritrociti e non è legato in misura significativa alla transcortina umana.
Biotrasformazione
Eliminazione
L’87-100% di una dose orale viene escreto nelle feci, fino al 75% come composto parentale. È inoltre presente un metabolita maggiore non attivo.
Fluticasone propionato somministrato per via endovenosa mostra una cinetica con andamento poliesponenziale e ha un’emivita terminale di circa 7,8 ore. Una percentuale inferiore al 5% di una dose radiomarcata è escreta nelle urine sotto forma di metaboliti, il resto viene escreto nelle feci come composto parentale e metaboliti.
Formoterolo fumarato
I dati sulla farmacocinetica plasmatica di formoterolo sono stati raccolti su volontari sani in seguito all’inalazione di dosi superiori all’intervallo raccomandato e su pazienti con BPCO in seguito all’inalazione di dosi terapeutiche.
Assorbimento
In volontari sani che hanno inalato una singola dose da 120 microgrammi, formoterolo fumarato è stato assorbito rapidamente nel plasma e ha raggiunto la concentrazione massima di 91,6 pg/ml entro 5 minuti dall’inalazione. In pazienti con BPCO trattati per 12 settimane con formoterolo fumarato alla dose di 12 o 24 mg due volte al giorno sono state osservate concentrazioni plasmatiche in intervalli compresi tra 4,0 e 8,9 pg/ml e 8,0 e 17,3 pg/ml rispettivamente a 10 minuti e a 2 e 6 ore post-inalazione.
Studi sull’escrezione urinaria cumulativa di formoterolo e/o dei suoi enantiomeri RR e SS hanno evidenziato un aumento lineare dell’assorbimento correlato alla dose in seguito a inalazione di polvere secca (12-96 microgrammi) o erogazione di formulazioni aerosol (12-96 microgrammi).
Dopo 12 settimane di somministrazione di formoterolo in polvere alla dose di 12 o 24 microgrammi due volte al giorno, l’escrezione urinaria di formoterolo immodificato è aumentata del 63-73% in pazienti adulti con asma, del 19-38% in pazienti adulti con BPCO e del 18-84% in pazienti pediatrici. Questo dato è indicativo di un accumulo modesto e autolimitante di formoterolo nel plasma in seguito a somministrazione ripetuta.
Distribuzione
Formoterolo ha una capacità di legame con le proteine plasmatiche del 61-64% (del 34% prevalentemente con l’albumina).
Non si osserva saturazione dei siti di legame nell’intervallo di concentrazione raggiunto con le dosi terapeutiche.
Le concentrazioni di formoterolo utilizzate per valutare la capacità di legame con le proteine plasmatiche sono risultate superiori a quelle osservate nel plasma in seguito all’inalazione di una dose singola da 120 microgrammi.
Biotrasformazione
Formoterolo presenta un profilo cinetico simile dopo somministrazione singola e ripetuta, il che indica l’assenza di autoinduzione o di inibizione del metabolismo.
Eliminazione
In pazienti asmatici e pazienti con BPCO trattati per 12 settimane con formoterolo fumarato alla dose di 12 o 24 microgrammi due volte al giorno, rispettivamente il 10% e il 7% circa della dose sono stati recuperati nelle urine come formoterolo immodificato. Questa percentuale è risultata pari al 6% circa della dose in pazienti pediatrici asmatici che hanno ricevuto più dosi da 12 o 24 microgrammi. Gli enantiomeri RR e SS rappresentano rispettivamente il 40% e il 60% del recupero urinario di formoterolo immodificato in seguito alla somministrazione di dosi singole (12-120 microgrammi) a volontari sani e di dosi singole e ripetute a pazienti asmatici.
Dopo una singola dose orale di 3H-formoterolo, il 59-62% della dose è stato recuperato nelle urine e il 32-34% nelle feci. La clearance renale di formoterolo è pari a 150 ml/min.
In seguito a inalazione, i dati sul profilo cinetico plasmatico e sulla velocità di escrezione urinaria di formoterolo in volontari sani indicano un’eliminazione bifasica, con emivite terminali pari rispettivamente a 13,9 e 12,3 ore per gli enantiomeri RR e SS. Il picco di escrezione viene raggiunto rapidamente, entro 1,5 ore.
Il 6,4-8% circa della dose è stato recuperato nelle urine sotto forma di formoterolo immodificato, con gli enantiomeri RR e SS responsabili rispettivamente del 40% e del 60%.
Flutiformo (combinazione di fluticasone propionato/formoterolo fumarato)
Una serie di studi ha indagato le caratteristiche farmacocinetiche di fluticasone propionato e formoterolo fumarato valutati individualmente rispetto alla loro associazione in Flutiformo, somministrati sia separatamente che in combinazione.
Questi studi presentano tuttavia un’elevata variabilità inter- e intrastudio. In generale emerge una tendenza che indica che l’esposizione sistemica a fluticasone e formoterolo in combinazione fissa è inferiore a quella dei due componenti individuali somministrati in combinazione.
Non è stata dimostrata l’equivalenza farmacocinetica tra Flutiformo e i suoi componenti individuali. Non sono disponibili dati comparativi a lungo termine su Flutiformo vs. fluticasone propionato e formoterolo fumarato (vedere paragrafo 5.1).
Assorbimento
Flutiformo – fluticasone propionato
In seguito all’inalazione di una singola dose da 250 microgrammi di fluticasone propionato ottenuta da 2 erogazioni di Flutiformo 125 microgrammi/5 microgrammi in volontari sani è stato osservato un rapido assorbimento plasmatico, con una concentrazione massima media di 32,8 pg/ml entro 45 minuti dall’inalazione. In pazienti asmatici trattati con dosi singole di fluticasone propionato ottenuto dall’inalazione di Flutiformo, le concentrazioni plasmatiche massime medie di 15,4 pg/ml e di 27,4 pg/L sono state raggiunte rispettivamente entro 20 minuti e 30 minuti dalla somministrazione di 100 microgrammi/10 microgrammi (2 erogazioni di Flutiformo 50 microgrammi/5 microgrammi) e di 250 microgrammi/10 microgrammi (2 erogazioni di Flutiformo 125 microgrammi/5 microgrammi).
In studi che hanno valutato la somministrazione di dosi multiple a volontari sani, con dosi di Flutiformo pari a 100 microgrammi/10 microgrammi, 250 microgrammi/10 microgrammi e 500 microgrammi/20 microgrammi sono state raggiunte concentrazioni plasmatiche massime medie di fluticasone pari rispettivamente a 21,4, 25,9-34,2 e 178 pg/ml. I dati relativi alle dosi da 100 microgrammi/10 microgrammi e 250 microgrammi/10 microgrammi sono stati generati utilizzando un nebulizzatore privo di distanziatore, quelli relativi alla dose da 500 microgrammi/20 microgrammi sono stati generati utilizzando un nebulizzatore dotato di distanziatore. In volontari sani l’uso di un distanziatore AeroChamber Plus® aumenta la biodisponibilità sistemica media di fluticasone (equivalente all’assorbimento polmonare) del 35% rispetto alla somministrazione di Flutiformo mediante un dispositivo pMDI privo di distanziatore.
Flutiformo – formoterolo fumarato
In seguito alla somministrazione di una dose singola di Flutiformo in volontari sani, una dose da 20 microgrammi di formoterolo fumarato ottenuta con 2 erogazioni di Flutiformo 250 microgrammi/10 microgrammi ha prodotto una concentrazione plasmatica massima media di 9,92 pg/ml entro 6 minuti dall’inalazione. Con dosi multiple di 20 microgrammi di formoterolo fumarato, ottenuti con 2 erogazioni di Flutiformo 250 microgrammi/10 microgrammi, è stata raggiunta una concentrazione plasmatica massima media di 34,4 pg/ml.
In volontari sani l’uso di un distanziatore AeroChamber Plus® diminuisce la biodisponibilità sistemica media di formoterolo del 25% rispetto alla somministrazione di Flutiformo mediante un dispositivo pMDI privo di distanziatore. Ciò è probabilmente dovuto a una riduzione dell’assorbimento gastrointestinale con l’utilizzo del distanziatore, che compensa il previsto aumento corrispondente nell’assorbimento polmonare.
Distribuzione
Non esistono attualmente dati sulla capacità di legame con le proteine plasmatiche specifici per fluticasone propionato o formoterolo fumarato contenuti in Flutiformo.
Biotrasformazione
Non esistono attualmente dati sul metabolismo di fluticasone propionato o formoterolo fumarato rispetto all’inalazione di Flutiformo.
Eliminazione
Fluticasone propionato
Fluticasone propionato assunto con l’inalazione di 2 erogazioni di Flutiformo 250 microgrammi/10 microgrammi ha un’emivita terminale di circa 14,2 ore.
Formoterolo fumarato
Formoterolo fumarato assunto con l’inalazione di 2 erogazioni di Flutiformo 250 microgrammi/10 microgrammi ha un’emivita terminale di circa 6,5 ore. Una percentuale inferiore al 2% di una singola dose di formoterolo fumarato inalato con Flutiformo viene escreta nelle urine.
Flutiformo: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Flutiformo agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Flutiformo è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Flutiformo: dati sulla sicurezza
La tossicità osservata negli studi sugli animali con formoterolo fumarato e fluticasone propionato, somministrati separatamente o in combinazione, consiste principalmente in effetti associati a un’attività farmacologica esagerata. Gli effetti sul sistema cardiovascolare sono correlati alla somministrazione di formoterolo e comprendono iperemia, tachicardia, aritmie e danno miocardico. La co-somministrazione dei due principi attivi non ha provocato né un aumento della tossicità né l’insorgenza di reperti inattesi.
Gli studi sulla riproduzione condotti con Flutiformo su ratti e conigli hanno confermato i noti effetti embrio-fetali dei due componenti individuali, tra cui ritardo di crescita fetale, ossificazione incompleta, letalità embrionale, palatoschisi, edema e alterazioni scheletriche. Tali effetti sono stati osservati a esposizioni inferiori a quelle attese usando la dose massima clinica raccomandata. Un’esposizione sistemica molto alta a formoterolo ha provocato un certo calo della fertilità in ratti maschi.
Test standard in vitro e in vivo condotti individualmente sui due componenti non hanno evidenziato genotossicità. Non sono stati condotti studi sulla cancerogenicità della combinazione. Non è emerso un potenziale cancerogeno per fluticasone propionato. In seguito alla somministrazione di formoterolo è stato osservato un lieve aumento nell’incidenza di tumori benigni del tratto riproduttivo nelle femmine di topo e ratto. Tale riscontro è considerato un effetto di classe nei roditori esposti, per periodi protratti, a dosi elevate di ?2-agonisti e non è indicativo di un rischio potenziale di cancerogenicità nell’uomo.
Studi preclinici su HFA 227 non rilevano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi di tossicità a dosi ripetute, genotossicità, cancerogenicità e tossicità della riproduzione.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Flutiformo: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Flutiformo
Flutiformo: interazioni
Non sono stati effettuati studi formali di interazione con Flutiformo.
Flutiformo contiene sodio cromoglicato a livelli non farmacologicamente rilevanti. I pazienti non devono sospendere eventuali farmaci contenenti cromoglicato.
Le alterazioni del tracciato ECG e/o l’ipokaliemia che possono derivare dalla somministrazione di diuretici non risparmiatori di potassio (come i diuretici d’ansa o tiazidici) possono essere aggravate in misura acuta dai ?-agonisti, in particolare se si supera la dose raccomandata di questi farmaci. Benché la rilevanza clinica di questi effetti sia sconosciuta, si consiglia cautela nella somministrazione concomitante di ?-agonisti e diuretici non risparmiatori di potassio. I derivati della xantina e i glucocorticosteroidi possono potenziare il possibile effetto ipokaliemico dei ?-agonisti.
Inoltre, L-dopa, L-tiroxina, ossitocina e alcol possono compromettere la tolleranza cardiaca ai ?2– simpaticomimetici.
Il trattamento concomitante con inibitori delle monoaminossidasi, compresi agenti con proprietà simili come furazolidone e procarbazina, può provocare reazioni ipertensive.
I pazienti sottoposti ad anestesia concomitante con idrocarburi alogenati sono esposti a un alto rischio di aritmie.
L’uso concomitante di altri farmaci ?-adrenergici può avere un effetto potenzialmente additivo. L’ipokaliemia può aumentare il rischio di aritmie in pazienti trattati con glicosidi digitalici.
Come altri ?2-agonisti, formoterolo fumarato deve essere somministrato con cautela a pazienti trattati con antidepressivi triciclici o inibitori delle monoaminossidasi, sia durante il periodo di trattamento che nelle due settimane successive alla sua sospensione, o con altri farmaci che prolungano l’intervallo QTc come
cui è noto l’effetto di prolungamento dell’intervallo QTc possono aumentare il rischio di aritmie ventricolari (vedere paragrafo 4.4).
Qualora sia necessario somministrare per qualsiasi via farmaci adrenergici aggiuntivi, occorre procedere con cautela in quanto possono potenziare gli effetti farmacologicamente prevedibili di formoterolo a carico del sistema nervoso simpatico.
La somministrazione concomitante di antagonisti dei recettori beta-adrenergici (?-bloccanti) e formoterolo fumarato può avere un effetto di inibizione reciproca sull’azione dei due farmaci. I beta-bloccanti possono inoltre provocare un quadro di grave broncospasmo in pazienti asmatici. Pertanto, in questa popolazione non devono essere usati. È importante notare che i ?-bloccanti sono contenuti nei colliri per il trattamento del glaucoma. Tuttavia, in determinate circostanze, p.es. come profilassi in seguito a infarto del miocardio, è possibile che non vi siano altre alternative accettabili. In questo caso si potrebbe valutare un trattamento con ?-bloccanti cardioselettivi, benché la loro somministrazione richieda cautela.
Flutiformo: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Flutiformo: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Flutiformo non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco