Giapreza (Angiotensina Ii Acetato): sicurezza e modo d’azione
Giapreza (Angiotensina Ii Acetato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
GIAPREZA è indicato per il trattamento dell’ipotensione refrattaria negli adulti con shock settico o altro shock distributivo che rimangono ipotensivi malgrado un’adeguata restituzione del volume e l’applicazione di catecolamine e altre terapie vasopressorie disponibili (vedere paragrafo 5.1).
Giapreza: come funziona?
Ma come funziona Giapreza? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Giapreza
Categoria farmacoterapeutica: terapia cardiaca, altri stimolanti cardiaci, codice ATC: C01CX09 Meccanismo d’azione ed effetti farmacodinamici
L’angiotensina II aumenta la pressione sanguigna mediante la vasocostrizione; l’aumento del rilascio di aldosterone attraverso l’azione diretta dell’angiotensina II sulla parete del vaso è mediato dal legame al recettore di tipo 1 dell’angiotensina II accoppiato alle proteine G sulle cellule muscolari
lisce vascolari, che stimola la fosforilazione Ca2+/calmodulina-dipendente della miosina e provoca la contrazione della muscolatura liscia.
GIAPREZA è titolato secondo l’efficacia per ogni singolo paziente. Nella sperimentazione ATHOS-3, il tempo mediano per aumentare la pressione sanguigna è stato di circa 5 minuti. L’effetto sulla pressione sanguigna si protrae almeno per le prime tre ore di infusione endovenosa continua. A causa della breve emivita di GIAPREZA (meno di un minuto), una brusca interruzione dell’angiotensina può causare ipotensione con effetto rebound (vedere paragrafo 4.4). Pertanto, una volta che lo shock sottostante sia sufficientemente migliorato, si consiglia una lenta titolazione verso il basso, con decrementi graduali pari a fino 15 ng/kg al minuto, secondo necessità, in base alla pressione sanguigna (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).
Efficacia e sicurezza clinica
Angiotensin II for the Treatment of High-Output Shock (ATHOS-3) è stato uno studio multicentrico internazionale randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di fase 3 sulla sicurezza e l’efficacia, in cui 321 adulti con shock settico o altro shock distributivo rimasti ipotensivi nonostante la terapia con liquidi e vasopressori sono stati randomizzati 1:1 a GIAPREZA o placebo. Le dosi di GIAPREZA o placebo sono state titolate a una pressione arteriosa media (PAM) di riferimento
? 75 mmHg durante le prime 3 ore di trattamento, mentre sono state mantenute costanti le dosi di altri vasopressori. Dall’ora 3 all’ora 48, GIAPREZA o placebo sono stati titolati per mantenere la PAM tra 65 e 70 mmHg, riducendo al contempo le dosi di altri vasopressori.
Per essere inclusi nello studio, i pazienti dovevano presentare caratteristiche cliniche di shock ad alta portata definite come indice cardiaco > 2,3 L/min/m2 o somma della saturazione venosa centrale di ossigeno > 70 % con pressione venosa centrale (PVC) > 8 mmHg. I pazienti dovevano altresì presentare ipotensione refrattaria alle catecolamine (CRH) definita come richiedente una dose totale della somma di vasopressori > 0,2 mcg/kg/min per 6-48 ore, per mantenere una pressione arteriosa media (PAM) tra 55 e 70 mmHg e ricevente almeno 25 mL/kg di cristalloide o equivalente di colloide nel corso delle 24 ore precedenti e presentare un adeguato apporto di volume secondo il parere dello sperimentatore del trattamento.
Dei 321 pazienti trattati nello studio di fase 3, 195 erano maschi (60,7 %), 257 (80 %) erano bianchi, 33 (10 %) erano neri e 31 (10 %) rientravano nella voce Altro. L’età media era di 64 anni (intervallo: 22-89 anni). I pazienti che necessitavano di dosi elevate di steroidi, quelli con anamnesi di asma o broncospasmo non ventilati meccanicamente e quelli con sindrome di Raynaud sono stati esclusi.
Sono stati altresì esclusi i pazienti con sanguinamento attivo, ischemia mesenterica, insufficienza epatica e punteggio MELD ? 30, punteggio CV SOFA ? 3 e i pazienti con ustioni estese. Il 91 % dei soggetti presentava shock settico; i soggetti rimanenti mostravano altre forme di shock distributivo come, ad esempio, lo shock neurogeno. I pazienti con shock cardiogeno sono stati esclusi (vedere paragrafo 4.4).
Al momento della somministrazione del medicinale oggetto di studio, il 97 % dei soggetti stava assumendo norepinefrina, il 67 % vasopressina, il 15 % fenilefrina, il 13 % epinefrina e il 2 % dopamina. L’83 % dei soggetti aveva ricevuto due o più vasopressori e il 47 % tre o più vasopressori prima della somministrazione del medicinale oggetto di studio. I pazienti non ricevevano necessariamente le dosi massime degli altri vasopressori al momento della randomizzazione. Dei 321 pazienti, 227 (71 %) stavano ricevendo una dose di equivalente della norepinefrina (NED) al basale < 0,5 mcg/kg/min, 73 (23 %) stavano ricevendo una NED al basale compresa tra ? 0,5 e
< 1 mcg/kg/min e 21 (6 %) stavano ricevendo dosi elevate di vasopressori (NED ? 1,0 mcg/kg/min). L’effetto di GIAPREZA in aggiunta alle dosi massime di altri vasopressori non è noto.
L’endpoint primario era la percentuale di soggetti che raggiungevano una PAM ? 75 mmHg o un aumento ? 10 mmHg della PAM senza un aumento della terapia con vasopressore al basale dopo 3 ore.
L’endpoint primario è stato raggiunto dal 70 % dei pazienti randomizzati a GIAPREZA rispetto al 23 % dei soggetti trattati con placebo; p < 0,0001 (un effetto del trattamento del 47 %). L’effetto del trattamento era coerente nei sottogruppi di pazienti ad alto rischio con PAM al basale bassa o punteggio APACHE II elevato, che costituivano variabili di stratificazione (tabella 3).
Tabella 3: Endpoint primari di efficacia: Risposta PAM all’ora 3 (popolazione mITT e sottogruppi)
| Sottogruppo |
Tasso di risposta con placebo |
Tasso di risposta con GIAPREZA |
|---|---|---|
| Tutti i pazienti | 37/158 pazienti 23 % | 114/163 pazienti 70 % |
| PAM al basale < 65 mmHg | 10/50 pazienti 20 % | 28/52 pazienti 54 % |
| APACHE II al basale > 30 | 17/65 pazienti 26 % | 38/58 pazienti 66 % |
mITT = popolazione intent-to-treat modificata
Nel gruppo trattato con GIAPREZA, il tempo mediano per raggiungere l’endpoint PAM di riferimento è stato di 5 minuti. L’effetto sulla PAM si è protratto almeno per le prime tre ore di trattamento. La dose mediana di GIAPREZA era pari a 10 ng/kg/min dopo 30 minuti. Dei 114 responder all’ora 3, solo 2 (1,8 %) hanno ricevuto più di 80 ng/kg/min.
La mortalità fino al giorno 28 è stata del 46 % con GIAPREZA e del 54 % con il placebo (Hazard Ratio 0,78, intervallo di confidenza al 95 % 0,57-1,07).
L’effetto di GIAPREZA sulla morbilità e sulla mortalità non è stato determinato in studi appropriati. Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con GIAPREZA in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dell’ipotensione nei bambini che rimangono ipotensivi nonostante la terapia con liquidi e vasopressori.
Giapreza: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Giapreza, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Giapreza
GIAPREZA è titolato secondo l’efficacia per ogni singolo paziente. I livelli plasmatici di angiotensina II sono stati valutati al basale e all’ora 3 dell’infusione nello studio cardine di fase 3.
Distribuzione
Non sono stati condotti studi specifici per indagare la distribuzione di GIAPREZA. Biotrasformazione ed eliminazione
Non sono stati condotti studi specifici per indagare il metabolismo e l’escrezione di GIAPREZA. L’emivita plasmatica dell’angiotensina II somministrata per via endovenosa è inferiore a un minuto. Viene metabolizzata mediante distacco del terminale finale (a livello ammino-terminale e carbossi- terminale) in una varietà di tessuti tra cui eritrociti, plasma e molti degli organi principali (ossia intestino, rene, fegato e polmone).
Compromissione renale
Non sono state condotte sperimentazioni per studiare la farmacocinetica dell’angiotensina II in pazienti con compromissione renale, poiché i reni non sono fra gli organi principali per il metabolismo o l’escrezione dell’angiotensina II.
Compromissione epatica
Non sono state condotte sperimentazioni per studiare la farmacocinetica dell’angiotensina II in pazienti con compromissione epatica poiché il fegato non è fra gli organi principali per il metabolismo o l’escrezione dell’angiotensina II.
Giapreza: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Giapreza agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Giapreza è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Giapreza: dati sulla sicurezza
In uno studio farmacologico di sicurezza cardiovascolare in cani normotesi, GIAPREZA ha determinato un aumento della frequenza cardiaca, della resistenza vascolare sistemica, della pressione sistolica ventricolare sinistra e della pressione diastolica ventricolare sinistra e il prolungamento dell’intervallo PR.
In una somministrazione endovenosa continua di angiotensina II di 48 ore in agnelli neonati, velocità nominali di 4, 12 e 40 ng/kg/min sono state ben tollerate. Non sono stati osservati effetti avversi correlati al trattamento.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Giapreza: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Giapreza
Giapreza: interazioni
Non sono stati effettuati studi d’interazione. Non sono stati effettuati studi del metabolismo in vitro
con GIAPREZA.
La somministrazione concomitante di GIAPREZA e altri vasopressori può avere un effetto additivo sulla pressione arteriosa media (PAM). L’aggiunta di GIAPREZA può rendere necessaria una riduzione delle dosi di altri vasopressori.
I pazienti che hanno ricevuto poco tempo prima inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) possono essere più sensibili all’azione di GIAPREZA e presentare una risposta più marcata. I pazienti che hanno ricevuto poco tempo prima bloccanti dei recettori dell’angiotensina II (ARB) possono essere meno sensibili all’azione di GIAPREZA e presentare una risposta ridotta.
Giapreza: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Giapreza: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non pertinente.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco