Gibiter (Budesonide + Formoterolo Fumarato Diidrato): sicurezza e modo d’azione
Gibiter (Budesonide + Formoterolo Fumarato Diidrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
h1>
Fobuler è indicato negli adulti e adolescenti di età compresa tra 12-17 anni nel regolare trattamento dell’asma quando l’uso di una terapia di associazione (corticosteroide per via inalatoria e ? 2– adrenocettore agonista a lunga durata d’azione) è appropriato in:
pazienti che non sono adeguatamente controllati con corticosteroidi per via inalatoria e con ? 2
-adrenocettori agonisti a breve durata d’azione usati "al bisogno". o
pazienti che sono già adeguatamente controllati sia con corticosteroidi per via inalatoria, sia con ? 2
-adrenocettori agonisti a lunga durata d’azione.
Broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO)
Fobuler è indicato negli adulti, dai 18 anni in su, nel trattamento sintomatico di pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) con FEV1 < 70% del valore normale previsto (post- broncodilatatore) e storia di esacerbazione, nonostante terapia regolare con broncodilatatore.(vedere anche paragrafo 4.4).
Gibiter: come funziona?
Ma come funziona Gibiter? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Gibiter
Categoria farmacoterapeutica: farmaci per le sindromi ostruttive delle vie respiratorie: adrenergici in combinazione con corticosteroidi o altri farmaci, escluso anticolinergici.
Codice ATC: R03AK07
Meccanismi d’azione ed effetti farmacodinamici
Gibiter contiene formoterolo e budesonide, che hanno meccanismi d’azione diversi e presentano effetti additivi in termini di riduzione delle riacutizzazioni dell’asma. Le proprietà specifiche della budesonide e del formoterolo permettono alla combinazione di essere utilizzata sia come terapia di mantenimento e al bisogno, sia come trattamento di mantenimento per l’asma.
Budesonide
Budesonide è un glucocorticoide che quando inalato ha un’azione antinfiammatoria dose-dipendente sulle vie respiratorie, con conseguente riduzione dei sintomi e minori riacutizzazioni dell’asma.
Budesonide inalata comporta minori effetti avversi gravi rispetto alla somministrazione sistemica dei corticosteroidi. L’esatto meccanismo di azione, responsabile dell’effetto antinfiammatorio dei glucocorticosteroidi, non è noto.
Formoterolo
Formoterolo è un agonista selettivo β2 -adrenocettore che quando inalato produce un rapido e prolungato rilassamento del muscolo liscio bronchiale in pazienti con ostruzione reversibile delle vie aeree. L’effetto broncodilatatore è dose dipendente, con un inizio dell’effetto entro 1-3 minuti. La durata dell’effetto è almeno di 12 ore dopo una singola dose.
Efficacia e sicurezza clinica
Asma
Efficacia clinica della terapia di mantenimento con budesonide/formoterolo
Gli studi clinici negli adulti hanno dimostrato che l’aggiunta di formoterolo a budesonide ha migliorato i sintomi dell’asma e la funzionalità polmonare, e ridotto le riacutizzazioni. In due studi di 12 settimane l’effetto sulla funzionalità polmonare di budesonide/formoterolo era uguale a quello di una associazione libera di budesonide e formoterolo e superiore a quello della sola budesonide. In tutti i gruppi di trattamento è stato usato al bisogno un β2 -adrenocettore agonista a breve durata di azione. Non vi è stato segno di attenuazione dell’effetto antiasmatico nel tempo.
Sono stati condotti due studi pediatrici di 12 settimane nei quali 265 bambini di età compresa tra i 6 e gli 11 anni sono stati trattati con la dose di mantenimento di budesonide/formoterolo (2 inalazioni da 80 mcg /4,5 mcg /inalazione 2 volte/die) e con β2 -adrenocettore agonista a breve durata d’azione al bisogno. In entrambi gli studi la funzionalità polmonare è migliorata ed il trattamento è stato ben tollerato rispetto alla dose corrispondente di budesonide assunta singolarmente.
Efficacia clinica della terapia di mantenimento e al bisogno con budesonide/formoterolo
Un totale di 12076 pazienti affetti da asma sono stati coinvolti in 5 studi clinici in doppio cieco di efficacia e di sicurezza (4447 sono stati randomizzati alla terapia di mantenimento e al bisogno con budesonide/formoterolo) della durata di 6 o 12 mesi. I pazienti dovevano essere sintomatici nonostante l’uso giornaliero di glucocorticoidi per inalazione.
La terapia di mantenimento e al bisogno con budesonide/formoterolo ha comportato riduzioni clinicamente e statisticamente significative delle riacutizzazioni gravi rispetto a tutti i trattamenti di confronto in tutti e 5 gli studi. Questi includevano un confronto con budesonide/formoterolo alla dose di mantenimento più alta con terbutalina al bisogno (nello studio 735) e budesonide/formoterolo alla medesima dose di mantenimento con o formoterolo o terbutalina al bisogno (studio 734) (Tabella 2).
Nello studio 735, la funzionalità polmonare, il controllo dei sintomi e l’uso al bisogno erano simili in tutti i gruppi di trattamento. Nello studio 734, i sintomi e l’uso al bisogno erano ridotti e la funzionalità polmonare era migliorata, rispetto ad entrambi i trattamenti di confronto. Nei 5 studi esaminati insieme, i pazienti che hanno assunto la terapia di mantenimento e al bisogno con budesonide/formoterolo non hanno usato, in media, inalazioni al bisogno nel 57% dei giorni di trattamento. Non si è osservata alcuna evidenza di sviluppo di tolleranza nel tempo.
Tabella 2 Riepilogo delle riacutizzazioni gravi negli studi clinici
| Numero dello Studio, durata | Gruppi di trattamento | N | Riacutizzazioni gravia | |
|---|---|---|---|---|
| Numero di eventi | Eventi/pazientianno | |||
| Studio 7356 mesi | Budesonide/formoterolo 160/4,5 mcg bd + "al bisogno" | 1103 | 125 | 0,23b |
| Budesonide/formoterolo 320/9 mcg bd + terbutalina 0,4 mg "al bisogno" | 1099 | 173 | 0,32 | |
| Salmeterolo/fluticasone 2×25/125 mcg bd + terbutalina 0,4 mg "al bisogno" | 1119 | 208 | 0,38 | |
| Studio 73412 mesi | Budesonide/formoterolo 160/4,5 mcg bd +"al bisogno" | 1107 | 194 | 0,19b |
| Budesonide/formoterolo 160/4,5 mcg bd + formoterolo 4,5 mcg "al bisogno" | 1137 | 296 | 0,29 | |
| Budesonide/formoterolo 160/4,5 mcg bd + terbutalina 0,4 mg "al bisogno" | 1138 | 377 | 0,37 | |
aOspedalizzazione/trattamento di emergenza o trattamento con steroidi orali
bLa riduzione del tasso di riacutizzazioni è statisticamente significativa (valore di P <0,01) per entrambi i confronti
In altri 2 studi condotti con pazienti che richiedevano l’intervento del medico per sintomi di asma acuti, budesonide/formoterolo ha indotto una rapida ed efficace riduzione della broncocostrizione in modo simile a salbutamolo e formoterolo.
BPCO
In due studi di 12 mesi condotti su pazienti affetti da BPCO da moderata a severa è stato valutato l’effetto sulla funzionalità polmonare e la frequenza di esacerbazioni (definite come cicli di steroidi orali e/o di antibiotici e/o ospedalizzazioni. Il criterio di inclusione per entrambi gli studi era un valore di FEV1 pre-broncodilatatore < 50% del normale previsto. La mediana post-broncodilatatore del FEV1 all’inclusione negli studi era il 42% del normale previsto. Il numero medio di esacerbazioni/anno (secondo la definizione sopra citata) era significativamente ridotto con budesonide/formoterolo rispetto al trattamento con formoterolo da solo o al placebo (frequenza media 1,4 rispetto a 1,8-1,9 nel gruppo placebo/formoterolo). Il numero medio di giorni di terapia con corticosteroidi orali/paziente durante i 12 mesi era lievemente ridotto nel gruppo budesonide/formoterolo (7-8 giorni/paziente/anno rispetto a 11-12 e 9-12 giorni rispettivamente nel gruppo placebo e formoterolo).
Budesonide/formoterolo non era superiore al trattamento con formoterolo da solo per quanto riguarda le modifiche dei parametri di funzionalità polmonare quale il FEV1.
Gibiter: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Gibiter, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Gibiter
Assorbimento
Fobuler e Symbicort in combinazione di dose fissa di budesonide e formoterolo hanno dimostrato di essere bioequivalenti in relazione alla esposizione sistemica totale e all’esposizione attraverso i polmoni. Symbicort in combinazione di dose fissa di budesonide e formoterolo, e i monoprodotti corrispondenti hanno dimostrato di essere bioequivalenti in relazione alla esposizione sistemica rispettivamente di budesonide e formoterolo. Nonostante ciò, un leggero aumento della soppressione di cortisolo è stato osservato dopo la somministrazione della combinazione fissa rispetto ai monoprodotti. La differenza è considerata priva di impatto sulla sicurezza clinica.
Non vi è alcuna evidenza di interazioni farmacocinetiche tra budesonide e formoterolo.
I parametri farmacocinetici per le rispettive sostanze erano confrontabili dopo la somministrazione di budesonide e formoterolo in quanto monoprodotti o in quanto combinazione di una dose fissa. Per
budesonide, l’AUC era lievemente più elevata, il tasso di assorbimento più rapido e la concentrazione di picco nel plasma più alta dopo la somministrazione dell’associazione fissa. Per formoterolo, la concentrazione di picco nel plasma era simile dopo la somministrazione dell’associazione fissa. Budesonide per via inalatoria viene rapidamente assorbita e la concentrazione di picco nel plasma viene raggiunta entro 30 minuti dopo l’inalazione. Negli studi, la deposizione polmonare media di budesonide dopo inalazione tramite inalatore di polvere variava dal 32% al 44% della dose inalata. La biodisponibilità sistemica è di circa il 49% della dose inalata. Nei bambini di età compresa tra 6 e 16 anni, la deposizione polmonare rientra nello stesso intervallo di valori degli adulti per la stessa dose somministrata. Le concentrazioni plasmatiche risultanti non sono state determinate.
Formoterolo per via inalatoria viene rapidamente assorbito e la concentrazione di picco nel plasma viene raggiunta entro 10 minuti dopo l’inalazione. Negli studi, la deposizione polmonare media di formoterolo dopo inalazione tramite inalatore della polvere variava dal 28% al 49% della dose inalata. La biodisponibilità sistemica è di circa il 61% della dose inalata.
Distribuzione e biotrasformazione
Il legame alle proteine plasmatiche è di circa il 50% per formoterolo e 90% per budesonide. Il volume di distribuzione è di circa 4 l/kg per formoterolo e 3 l/kg per budesonide. Formoterolo è inattivato tramite reazioni di coniugazione (si formano metaboliti attivi O-demetilati e deformilati, per lo più rilevati come coniugati inattivi). Budesonide subisce un grado esteso (circa 90%) di biotrasformazione in metaboliti a bassa attività glucocorticosteroidea al primo passaggio epatico. L’attività glucocorticosteroidea dei metaboliti principali, 6-beta-idrossi-budesonide e 16-alfa-idrossi- prednisolone, è inferiore all’1% di quella di budesonide. Non esistono indicazioni di alcuna interazione metabolica o recettoriale tra formoterolo e budesonide.
Eliminazione
La maggior parte di una dose di formoterolo viene trasformata tramite metabolismo epatico seguito da eliminazione renale. Dopo inalazione, dall’8% al 13% della dose inalata di formoterolo viene escreta non metabolizzata nelle urine. Formoterolo ha un elevato livello di clearance sistemica (circa 1,4 l/min) e l’emivita terminale di eliminazione è in media 17 ore.
Le farmacocinetiche di formoterolo nei bambini non sono state studiate. Le farmacocinetiche di budesonide o di formoterolo in pazienti con insufficienza renale non sono note. L’esposizione di budesonide e formoterolo può risultare aumentata in pazienti con alterazione della funzionalità epatica.
Linearità/non-linearità
L’esposizione sistemica sia a budesonide che a formoterolo è correlata in modo lineare alla dose somministrata.
Gibiter: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Gibiter agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Gibiter è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Gibiter: dati sulla sicurezza
La tossicità osservata negli studi nell’animale con budesonide e formoterolo, somministrati in associazione o separatamente, è data da effetti associati ad attività farmacologica esagerata.
Negli studi di riproduzione animale, i corticosteroidi come budesonide hanno dimostrato di indurre malformazioni (palatoschisi, malformazioni scheletriche). Tuttavia, tali risultati sperimentali nell’animale non paiono di rilevanza nell’uomo se ci si attiene alle dosi raccomandate. Gli studi di riproduzione animale con formoterolo hanno dimostrato una certa riduzione della fertilità nei ratti maschi dopo elevata esposizione sistemica e perdite degli impianti embrionali, così come sono state osservate, ad una esposizione sistemica molto più elevata rispetto a quella raggiunta durante l’uso
clinico, diminuzione della sopravvivenza postnatale precoce e riduzione del peso alla nascita. Comunque, questi risultati sperimentali nell’animale non paiono rilevanti nell’uomo.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Gibiter: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Gibiter
Gibiter: interazioni
Interazioni farmacocinetiche
Con il trattamento concomitante con prodotti contenenti cobicistat è previsto l’aumento del rischio di effetti collaterali sistemici. L’associazione deve essere evitata a meno che i benefici superino il rischio aumentato di effetti collaterali sistemici da corticosteroidi; in questo caso i pazienti devono essere monitorati per gli effetti collaterali sistemici da corticosteroidi.
Interazioni farmacodinamiche
I ?-bloccanti adrenergici possono indebolire o inibire l’effetto di formoterolo. Pertanto, Fobuler non deve essere somministrato contemporaneamente ai ?-bloccanti adrenergici (compresi i colliri) a meno che ciò non sia indispensabile.
Il trattamento concomitante con chinidina, disopiramide, procainamide, fenotiazine, antistaminici (terfenadina) e antidepressivi triciclici può prolungare l’intervallo QTc e aumentare il rischio di aritmie ventricolari.
Inoltre, L-dopa, L-tiroxina, ossitocina e alcool possono indebolire la tolleranza cardiaca nei confronti dei ?2-simpaticomimetici.
Il trattamento concomitante con inibitori delle monoamino ossidasi compresi farmaci con proprietà simili quali, furazolidone e procarbazina, può scatenare crisi ipertensive.
Esiste un rischio elevato di aritmie in pazienti sottoposti contemporaneamente ad anestesia con idrocarburi alogenati.
L’uso concomitante di altri farmaci ?-adrenergici o anticolinergici può avere un potenziale effetto broncodilatatorio additivo.
L’ipopotassiemia può accrescere la tendenza alle aritmie nei pazienti trattati con glicosidi digitalici.
Non sono state osservate interazioni di budesonide e di formoterolo con altri farmaci utilizzati nel trattamento dell’asma.
Popolazione pediatrica
Sono stati effettuati studi d‘interazione solo negli adulti.
Gibiter: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Gibiter: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Fobuler non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco