Imlygic (Talimogene Laherparepvec): sicurezza e modo d’azione
Imlygic (Talimogene Laherparepvec) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Imlygic è indicato per il trattamento di adulti affetti da melanoma inoperabile con metastasi regionali o a distanza (Stadio IIIB, IIIC e IVM1a) senza coinvolgimento dell’osso, del cervello, del polmone o altro coinvolgimento viscerale (vedere paragrafì 4.4 e 5.1).
Imlygic: come funziona?
Ma come funziona Imlygic? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Imlygic
Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici e immunomodulanti, codice ATC: L01XX51. Meccanismo d’azione
Talimogene laherparepvec è un’immunoterapia oncolitica derivata dall’HSV-1. Talimogene laherparepvec è stato modificato per replicarsi all’interno dei tumori e produrre la proteina umana GM-CSF, dotata di azione stimolante sul sistema immunitario. Talimogene laherparepvec induce la morte delle cellule tumorali e il rilascio di antigeni di derivazione tumorale. Si ritiene che, insieme al GM-CSF, stimoli una risposta immunitaria sistemica contro il tumore e una risposta mediata dalle cellule T effettrici. I topi che dopo il trattamento hanno ottenuto una regressione completa del tumore primario si sono dimostrati resistenti a una successiva reinduzione del tumore.
Efficacia e sicurezza clinica
Studio 005/05
La sicurezza e l’efficacia di Imlygic in monoterapia rispetto al GM-CSF somministrato per via sottocutanea sono state valutate in uno studio clinico internazionale di fase 3 in aperto e randomizzato condotto su pazienti affetti da melanoma di stadio IIIB, IIIC e IV considerato chirurgicamente non asportabile. Una storia pregressa di trattamento sistemico per il melanoma era ammessa, ma non costituiva un requisito. Dallo studio sono stati esclusi i pazienti con metastasi cerebrali attive, metastasi ossee, malattia viscerale estesa, melanoma delle mucose o oculare primario, evidenza di immunosoppressione e i pazienti sottoposti a trattamento con un antierpetico sistemico.
I pazienti sono stati randomizzati con un rapporto 2:1 al trattamento con Imlygic o GM-CSF (N = 436; 295 Imlygic, 141 GM-CSF). Imlygic è stato somministrato mediante iniezione intralesionale a una concentrazione iniziale di 106 (1 milione) PFU/mL il giorno 1, seguita da una concentrazione di
108 (100 milioni) PFU/mL il giorno 21 e ogni 2 settimane a seguire a una dose fino a 4 mL. Il
GM-CSF è stato somministrato per via sottocutanea alla dose di 125 µg/m2 su base quotidiana per 14 giorni, seguiti da un periodo di riposo di 14 giorni per intervalli ripetuti.
Per ottenere effetti antitumorali immuno-mediati ritardati, i pazienti sono stati trattati per un minimo di 6 mesi o fino all’assenza di lesioni iniettabili. Durante tale periodo era previsto che il trattamento fosse portato avanti anche nell’eventualità di un aumento delle dimensioni della/e lesione/i esistente/i e/o dello sviluppo di nuove lesioni, salvo il caso in cui il paziente sviluppasse una tossicità non tollerata o lo sperimentatore ritenesse nel migliore interesse del paziente terminare il trattamento o somministrargli un’altra terapia per il melanoma. Dopo 6 mesi di trattamento, i pazienti dovevano continuare il trattamento fino a progressione della malattia clinicamente rilevante (ovvero progressione della malattia associata ad un declino nel performance status e/o una terapia alternativa necessaria in base al giudizio dello sperimentatore). Ai pazienti che evidenziavano una risposta a
12 mesi di trattamento era consentito di proseguire la terapia per un massimo di altri 6 mesi. La durata media (SD) del trattamento per la popolazione intent-to-treat (ITT) è stata di 15,76 settimane (15,79) nel braccio GM-CSF e di 26,83 settimane (18,39) nel braccio Imlygic. L’endpoint primario consisteva nel tasso di risposta duratura (DRR) [inteso come la percentuale di pazienti con una risposta completa (CR) o una risposta parziale (PR) mantenuta in maniera continuativa per un minimo di 6 mesi] valutato mediante revisione centralizzata. Gli endpoint secondari includevano sopravvivenza globale (OS), tasso di risposta globale (ORR) [PR+CR], tempo alla risposta, durata della risposta e tempo al fallimento terapeutico (tempo intercorrente tra la randomizzazione e il primo episodio di progressione di malattia clinicamente rilevante senza ottenimento di una risposta dopo l’evento di progressione o tra la randomizzazione e il decesso).
L’età media era di 63 anni (range: da 22 a 94); il 26,5% aveva un’età superiore a 65 anni e il 23,3% aveva un’età superiore a 74 anni. I pazienti erano per la maggior parte (98%) caucasici. I pazienti di sesso maschile costituivano il 57% della popolazione in studio e il 70% dei pazienti presentava un performance status ECOG 0 al basale. Dei pazienti arruolati, il 22% presentava malattia di stadio IV M1c e il 53% dei pazienti era stato precedentemente sottoposto a terapia per melanoma (come chemioterapia e immunoterapia con citochine in aggiunta alla chirurgia, terapia adiuvante o
radioterapia). Nel complesso, il 58% della totalità dei pazienti arruolati nello studio era sieropositivo per l’HSV-1 wild-type al basale e il 32,6% era sieronegativo; il sierostato HSV-1 del restante 9,4% era sconosciuto.
La differenza nel DRR tra Imlygic e il GM-CSF nella popolazione ITT era statisticamente significativa (vedere tabella 4).
Tabella 4: Riepilogo dei risultati per la popolazione ITT nello studio 005/05 su Imlygic
| Endpoint dello studio | Imlygic N = 295 | GM-CSF N = 141 | |
|---|---|---|---|
| Tasso di risposta duratura | Primario |
16,3% (n = 48) (IC 95%: 12,1 – 20,5) |
2,1% (n = 3) (IC 95%: 0,0 – 4,5) |
|
Odds ratio 8,9 (IC 95%: 2,7 – 29,2) P < 0,0001 |
|||
| Tasso di risposta globale (% CR, % PR) | Secondario |
26,4% (n = 78) (IC 95%: 21,4% – 31,5%) (10,8% CR, 15,6% PR) |
5,7% (n = 8) (IC 95%: 1,9% – 9,5%) (0,7% CR, 5% PR) |
| Sopravvivenza globale | Secondario |
Mediana 23,3 (IC 95%: 19,5 – 29,6) mesi |
Mediana 18,9 (IC 95%: 16,0 – 23,7) mesi |
| HR: 0,79; (IC 95%: 0,62 – 1,00) p = 0,051 | |||
|
Durata della risposta (risposta in atto durante l’ultima valutazione del tumore) |
Secondario |
Non raggiunto (Range: da > 0,0 a > 16,8 mesi) |
Mediana 2,8 mesi (Range: da 1,2 a > 14,9 mesi) |
| HR: 0,46; (IC 95%: 0,35 – 0,60) | |||
| Endpoint dello studio | Imlygic N = 295 | GM-CSF N = 141 | |
|---|---|---|---|
|
Tempo alla risposta (mediana) |
Secondario | 4,1 mesi | 3,7 mesi |
| Tempo al fallimento terapeutico (mediana) | Secondario |
8,2 mesi (IC 95%: 6,5 – 9,9) |
2,9 mesi (IC 95%: 2,8 – 4,0) |
| HR: 0,42; (IC 95%: 0,32 – 0,54) | |||
Nel gruppo dei responder trattati con Imlygic, 56 (72%) risposte erano ancora osservabili al momento dell’analisi primaria. Dei responder, 42 (54%) hanno sperimentato un aumento della dimensione complessiva della/e lesione/i ? 25% e/o lo sviluppo di una o più nuove lesioni prima di raggiungere successivamente una risposta.
In un’analisi condotta per valutare l’attività sistemica di Imlygic, 27 soggetti su 79 (34,2%) hanno evidenziato una riduzione complessiva ? 50% delle lesioni non viscerali non sottoposte a iniezione con Imlygic, e 8 pazienti su 71 (11,3%) hanno ottenuto una riduzione complessiva ? 50% delle lesioni viscerali non sottoposte a iniezione con Imlygic.
Percentuale sopravviventi
Figura 4: Grafico di Kaplan-Meier – sopravvivenza globale (popolazione ITT)
| Imlygic | 295 | 269 | 230 | 187 | 159 | 145 | 125 | 95 | 66 | 36 | 16 | 2 | 0 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| GM-CSF | 141 | 124 | 100 | 83 | 63 | 52 | 46 | 36 | 27 | 15 | 5 | 0 | 0 |
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
Imlygic
GM-CSF
Mediana [IC 95%] 23,3 [19,5-29,6] mesi
Mediana [IC 95%] 18,9 [16,0-23,7] mesi
Log-rank, valore di p = 0,0511 Hazard Ratio [IC 95%] = 0,79 [0,62-1,00]
0
5
10
15
20
25
30
Mesi
35
40
45
50
55
60
Numero di pazienti a rischio
Pazienti censiti secondo la linea verticale I.
GRH0268ITv1
<.. image removed ..>
Non sono state osservate differenze complessive in termini di sicurezza o efficacia tra pazienti anziani (età ? 65 anni) e pazienti adulti più giovani.
Analisi esplorative per sottogruppi
Sono state inoltre condotte analisi esplorative per sottogruppi relative al DRR e alla sopravvivenza globale per stadio della malattia (vedere fìgura 5 e tabella 5). Premesso che lo studio registrativo non era dotato della potenza statistica necessaria per valutare l’efficacia in questi singoli sottogruppi, i pazienti senza malattia viscerale hanno ottenuto un beneficio maggiore dal trattamento con Imlygic rispetto ai pazienti con malattia più avanzata.
Tabella 5: Riepilogo dei risultati dell’analisi esplorativa per sottogruppi nello studio 005/05 su Imlygic
| DRR, (%) | ORR (%) | OS (hazard ratio) | |||
|---|---|---|---|---|---|
| Imlygic | GM-CSF | Imlygic | GM-CSF |
Imlygic vs. GM-CSF |
|
| Stadio§ IIIB/IIIC/ stadio | 25,2 | 1,2 | 40,5 | 2,3 | 0,57 (IC 95%: |
| IVM1a | 0,40 – 0,80); | ||||
| (Imlygic, n = 163; | |||||
| GM-CSF, n = 86) | |||||
| Stadio§ IVM1B/IVM1C | 5,3 | 3,6 | 9,2 | 10,9 | 1,07 (IC 95%: |
| (Imlygic, n = 131; | 0,75 – 1,52); | ||||
| GM-CSF, n = 55) | |||||
§ American Joint Committee on Cancer (AJCC) pubblicati 6a edizione.
Kaplan-Meier sopravvivenza
Figura 5: Stima Kaplan-Meier della sopravvivenza globale per braccio di trattamento randomizzato per stadio di malattia IIIB/IIIC/ stadio IVM1a (analisi esplorativa per sottogruppi)
| 1: | 86 | 78 | 65 | 55 | 43 | 35 | 30 | 22 | 17 | 10 | 2 | 0 | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 2: | 163 | 157 | 146 | 129 | 113 | 104 | 93 | 73 | 51 | 23 | 10 | 1 | 0 |
| 0 | 5 | 10 | 15 | 20 | 25 | 30 | 35 | 40 | 45 | 50 | 55 | 60 |
100%
80%
60%
40%
20%
0%
Numero di soggetti a rischio:
Mese dello studio
1: GM-CSF (N = 86) Mediana (IC 95%) 21,5 (17,4-29,6) mesi
2: Talimogene Laherparepvec (N = 163) Mediana (IC 95%) 41,1 (30,6, NS) mesi
GRH0202ITv1
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Pazienti censiti secondo la linea verticale | NS = non stimabile
A causa della natura esplorativa dell’analisi ed in base alle evidenze attuali, non è stato stabilito che Imlygic sia associato ad un effetto sulla OS.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Imlygic in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il melanoma (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Imlygic: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Imlygic, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Imlygic
Talimogene laherparepvec è un virus HSV-1 geneticamente modificato e capace di replicazione. La sua farmacocinetica e la sua biodistribuzione dipendono pertanto dal sito in cui viene effettuata l’iniezione intralesionale, dalla replicazione selettiva per il tessuto tumorale e dal rilascio dal tessuto tumorale.
Assorbimento
La captazione cellulare di talimogene laherparepvec si avvale dei recettori di HSV-1 sulla superficie delle cellule tumorali e non tumorali dopo l’iniezione locale intralesionale. Dato che talimogene laherparepvec viene iniettato e si replica all’interno del tumore, la biodisponibilità e la concentrazione sistemica di talimogene laherparepvec non sono predittive dell’attività del principio attivo e non sono state pertanto valutate.
Metabolismo/eliminazione
L’eliminazione di talimogene laherparepvec sfrutta meccanismi generici di difesa (ad es. autofagia e risposte immunitarie adattative). Talimogene laherparepvec viene degradato attraverso le tipiche vie endogene del catabolismo delle proteine e del DNA. Analogamente a quanto osservato con altre infezioni da HSV-1 wild-type, nei corpi cellulari dei neuroni che innervano i siti di iniezione può persistere un pool latente di DNA di talimogene laherparepvec; per tale ragione non è possibile escludere un’infezione latente da talimogene laherparepvec.
Biodistribuzione (all’interno dell’organismo) e shedding virale (escrezione/secrezione)
Il DNA di talimogene laherparepvec è stato quantificato utilizzando un test quantitativo della Reazione a Catena della Polimerasi (qPCR) specifico ad alta sensibilità che può non correlare con il rischio di infettività virale. Talimogene laherparepvec è stato inoltre quantificato in campioni di pazienti selezionati raccolti nell’ambito degli studi clinici utilizzando un test di infettività virale in sede di iniezione e in alcuni casi di potenziali lesioni erpetiche.
Biodistribuzione clinica, eliminazione e shedding
La biodistribuzione e lo shedding di talimogene laherparepvec somministrato per via intralesionale sono stati valutati in uno studio clinico che ha misurato i livelli di DNA di talimogene laherparepvec nel sangue, nelle urine, nel sito di iniezione, nella parte esterna del bendaggio occlusivo, nella mucosa orale, nell’area anogenitale e in sospette lesioni erpetiche. Sessanta pazienti affetti da melanoma hanno ricevuto iniezioni intralesionali di Imlygic con la stessa dose e schema posologico dello studio clinico 005/05 (vedere paragrafo 5.1). Campioni dei bendaggi occlusivi sono stati raccolti durante il trattamento. Campioni di sangue e di urine sono stati raccolti durante il trattamento e fino a 30 giorni dopo la conclusione del trattamento. Campioni del sito di iniezione, della mucosa orale e dall’area anogenitale sono stati raccolti durante il trattamento e fino a 60 giorni dopo la conclusione del trattamento. Campioni di sospette lesioni erpetiche sono stati raccolti ogni qualvolta un paziente ha presentato lesioni di sospetta origine erpetica. In caso di test qPCR per il DNA di talimogene laherparepvec positivo, si è eseguito un test di TCID50 (Dose Infettante il 50% delle Colture di Tessuti) per misurare l’infettività virale. Nei 60 pazienti trattati i dati indicano la presenza di DNA di talimogene laherparepvec in tutti i siti durante lo studio (vedere tabella 6).
Tabella 6. Pazienti con livelli rilevabili di DNA durante il trattamento
| Fluido corporeo/sito | Pazienti con livelli rilevabili di DNA durante il trattamento (n = 60) |
|---|---|
| Sangue | 59 (98%) |
| Urine | 19 (32%) |
| Sito di iniezione | 60 (100%) |
| Parte esterna del bendaggio occlusivo | 48 (80%) |
| Mucosa orale | 8 (13%) |
| Area anogenitale | 5 (19%)a |
a.Per l’area anogenitale, la presenza di DNA di Imlygic è stata testata su 26 pazienti.
La percentuale di campioni e soggetti con presenza di DNA di talimogene laherparepvec è risultata più alta durante il secondo ciclo di trattamento per i campioni di sangue, urine, sito di iniezione e bendaggi occlusivi; è risultata più alta durante il primo ciclo di trattamento per i campioni di mucosa orale ed è risultata più alta durante il primo e il secondo ciclo per i campioni di area anogenitale. Tra i pazienti con livelli rilevabili di DNA di talimogene laherparepvec nel sangue, nelle urine, nella mucosa orale e nell’area anogenitale, nessun campione ha mostrato livelli rilevabili di DNA di talimogene laherparepvec 30 giorni dopo la conclusione del trattamento. Nei pazienti con livelli rilevabili di DNA nelle lesioni sottoposte a iniezione, nessun campione ha presentato livelli rilevabili di DNA di talimogene laherparepvec 60 giorni dopo la conclusione del trattamento.
Complessivamente in 3 su 19 pazienti con lesioni di sospetta origine erpetica si è riscontrata la presenza di DNA di talimogene laherparepvec in qualsiasi momento durante lo studio. L’attività virale è stata misurata in campioni di sito di iniezione, bendaggi occlusivi, mucosa orale, area anogenitale e sospette lesioni erpetiche che erano risultati positivi per la presenza di DNA di talimogene laherparepvec. Non è stata rilevata alcuna attività virale nei campioni di bendaggi occlusivi, mucosa orale, area anogenitale e sospette lesioni erpetiche. Il virus talimogene laherparepvec infettivo è stato rilevato nel sito di iniezione in 7 (11%) pazienti in più momenti durante lo studio; nessun campione è risultato positivo per infettività virale dopo il secondo ciclo o dopo la conclusione del trattamento.
Relazione farmacocinetica in popolazioni speciali
Non sono stati condotti studi di farmacocinetica in popolazioni speciali utilizzando talimogene laherparepvec.
Imlygic: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Imlygic agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Imlygic è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Imlygic: dati sulla sicurezza
A dosi fino a 4 x 108 PFU/kg o 107 PFU/dose (60 volte superiori alla dose clinica più elevata proposta), dosi singole o ripetute di talimogene laherparepvec somministrate mediante iniezione s.c.,
e.v. o intratumorale sono risultate ben tollerate in esemplari immunocompetenti di topo, ratto e cane. Non sono stati osservati episodi di neuropatologia o effetti neurologici avversi. In uno studio in vivo con iniezione intracerebrale, talimogene laherparepvec è risultato possedere una neurovirulenza
10.000 volte inferiore rispetto alla dose letale 50% di HSV-1 wild-type nel topo.
Talimogene laherparepvec è stato iniettato in vari xenotrapianti di tumori a dosi fino a 2 x 108 PFU/kg (30 volte superiori alla dose clinica più elevata proposta) in esemplari immunodeficienti di topo (nudi e SCID). Infezioni virali sistemiche letali sono state osservate nel 20% dei topi nudi (con un deficit primario della funzionalità dei linfociti T) e nel 100% dei topi SCID (sprovvisti sia dei linfociti T sia dei linfociti B).
Nei vari studi è stata osservata infezione virale disseminata fatale nel 14% dei topi nudi a seguito di trattamento con talimogene laherparepvec a dosi da 10 a 100 volte superiori a quelle di HSV-1 wild-type dotate di una letalità del 100%.
Mutagenicità
Il potenziale genotossico di talimogene laherparepvec non è stato valutato in studi a lungo termine nell’animale o nell’essere umano. Dal momento che l’HSV-1 wild-type non si integra nel genoma dell’ospite, il rischio di mutagenesi inserzionale con talimogene laherparepvec è trascurabile.
Cancerogenicità
Il potenziale di cancerogenicità di talimogene laherparepvec non è stato valutato in studi a lungo termine nell’animale o nell’essere umano. Tuttavia, i dati disponibili per talimogene laherparepvec e HSV-1 wild-type non indicano un rischio cancerogeno nell’essere umano.
Tossicità della riproduzione e dello sviluppo
Non sono stati osservati effetti sui tessuti riproduttivi per nessuno dei due sessi a seguito del trattamento di topi adulti con dosi fino a 4 x 108 PFU/kg (60 volte più elevate, in termini di PFU/kg, rispetto alla dose clinica massima). Non sono stati osservati effetti sullo sviluppo embrio-fetale con la somministrazione di talimogene laherparepvec a esemplari gravidi di topo durante l’organogenesi a dosi fino a 4 x 108 (400 milioni) PFU/kg (60 volte più elevate, in termini di PFU/kg, rispetto alla dose clinica massima). Nel sangue fetale sono stati rilevati livelli trascurabili (< 0,001% dei livelli ematici materni) di DNA di talimogene laherparepvec.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Imlygic: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Imlygic
Imlygic: interazioni
Non sono stati effettuati studi di interazione con Imlygic. Aciclovir e altri antivirali possono interferire con l’efficacia di Imlygic se somministrati per via sistemica o per via topica direttamente nel sito di
iniezione. Prima di somministrare aciclovir o altri antivirali indicati per il trattamento dell’infezione erpetica, valutare i rischi e i benefici associati al trattamento con Imlygic.
Imlygic: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Imlygic: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Talimogene laherparepvec altera lievemente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. A causa delle potenziali reazioni avverse, tra cui vertigini e stato confusionale (vedere paragrafo 4.8), i pazienti devono essere avvisati di prestare cautela durante la guida di veicoli o l’uso di macchinari fino a che non abbiano la certezza che talimogene laherparepvec non produca su di loro effetti di questo tipo.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco