Inductos: è un farmaco sicuro? Come funziona?

Inductos 12 mg kit per impianto (Dibotermina Alfa): sicurezza e modo d’azione

Inductos 12 mg kit per impianto (Dibotermina Alfa) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

InductOs è indicato per la fusione spinale intersomatica lombare a livello singolo in sostituzione del trapianto osseo autologo in adulti con disturbo degenerativo del disco che hanno ricevuto almeno 6 mesi di trattamento non operativo per questa condizione.

InductOs è indicato per il trattamento di fratture traumatiche della tibia nell’adulto, in aggiunta al consueto trattamento di riduzione delle fratture esposte e di fissazione di chiodi endomidollari non alesati.

Vedere paragrafo 5.1.

Inductos 12 mg kit per impianto: come funziona?

Ma come funziona Inductos 12 mg kit per impianto? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Inductos 12 mg kit per impianto

Gruppo farmacoterapeutico: farmaci per il trattamento delle malattie ossee, Proteina Ossea Morfogenetica; codice ATC: M05BC01

Dibotermina alfa è una proteina osteoinduttiva che stimola l’osteogenesi nel sito dell’impianto. Dibotermina alfa si lega ai recettori presenti sulla superficie delle cellule mesenchimali e ne promuove la differenziazione in cellule cartilaginee ed ossee. Con la degradazione della matrice le cellule differenziate formano l’osso trabecolare determinando al tempo stesso una evidente vascolarizzazione. L’osteogenesi si sviluppa partendo dalla parte esterna dell’impianto verso il centro finché tutto l’impianto di InductOs sia sostituito da osso trabecolare.

L’applicazione di InductOs nell’osso trabecolare determina un riassorbimento transitorio dell’osso che circonda l’impianto, che in seguito viene sostituito da neoformazione ossea più densa. Il rimodellamento dell’osso circostante avviene secondo modalità conformi alle forze biomeccaniche esercitate sulla parte. La capacità di InductOs di sostenere l’osso in fase di rimodellamento può determinare l’integrazione biologica e biomeccanica della neoformazione ossea indotta da InductOs con quella dell’osso circostante. Valutazioni radiografiche, biomeccaniche e istologiche dell’osso indotto indicano che funziona biologicamente e biomeccanicamente come l’osso autologo. Inoltre studi non-clinici hanno indicato che l’osso indotto da InductOs, se fratturato, si ripara in modo indistinguibile rispetto all’osso autologo.

Studi non-clinici hanno suggerito che l’osteogenesi prodotta da InductOs è un processo autolimitante, capace cioè di costituire soltanto un volume ben preciso di osso. Questa autolimitazione è dovuta probabilmente alla perdita di dibotermina alfa dal sito dell’impianto nonché dalla presenza di inibitori di Bone Morphogenetic Proteins (BMP) nei tessuti circostanti. Inoltre numerosi studi non-clinici indicano che vi è un meccanismo di feedback negativo a livello molecolare che limita la osteoinduzione da parte delle BMP.

Studi sugli animali nella fusione intersomatica lombare con approccio chirurgico anteriore o posteriore hanno fornito la prova istologica della biocompatibilità di dibotermina alfa somministrata con dispositivi intersomatici in titanio, PEEK o allotrapiantati; la biocompatibilità ha consentito percentuali elevate di fusione indipendentemente dall’approccio chirurgico o dal materiale del dispositivo, con il riscontro di una minore quantità di tessuto fibroso rispetto all’autotrapianto.

Studi di farmacologia clinica dimostrano che la matrice da sola non è osteoinduttiva e che non è più presente in biopsie effettuate a soltanto 16 settimane dalla data dell’impianto.

Informazioni farmacodinamiche specifiche agli studi sulla fusione intersomatica lombare

L’efficacia e la sicurezza di InductOs sono state dimostrate in uno studio randomizzato, controllato, multicentrico, di non inferiorità su 279 pazienti di età compresa tra i 19-78 anni, sottoposti a una procedura in aperto di fusione anteriore lombare. I pazienti ricevevano almeno 6 mesi di trattamento non operativo prima di ricevere InductOs per la fusione spinale anteriore lombare. I pazienti venivano randomizzati a ricevere un dispositivo per la fusione intersomatica in titanio riempito con InductOs o con il trapianto autologo dell’osso prelevato dalla cresta iliaca.

24 mesi dopo l’intervento, InductOs si è dimostrato statisticamente non inferiore al trapianto autologo dell’osso, con una percentuale di successo della fusione valutata radiologicamente del 94,4% per InductOs contro l’88,9% per il trapianto autologo dell’osso (intervallo di confidenza della differenza 95%, test a due code: -1,53, 12,46). Per il dolore e l’invalidità (punteggio Oswestry), la percentuale di successo era del 72,9% nel gruppo che aveva utilizzato InductOs contro il 72,5 % nel gruppo che aveva utilizzato il trapianto autologo dell’osso (intervallo di confidenza della differenza 95%, test a due code: -11,2, 12,0).

Una metanalisi di 6 studi clinici controllati con dati di pazienti trattati con InductOs o trapianto autologo dell’osso somministrati con dispositivi per la fusione intersomatica con marcatura CE o con spaziatori per allotrapianto osseo e con vari approcci chirurgici ha dimostrato che, a 24 mesi dall’intervento, InductOs si è associato a una percentuale più elevata di successi nella fusione (95%, 241 pazienti su 255) rispetto al trapianto autologo dell’osso (85%, 177 pazienti su 209), con un odds ratio di 3,26 (IC al 95%: 1,172-9,075; P = 0,024). La differenza assoluta stimata tra le percentuali di

successo nella fusione con InductOs e con il trapianto autologo dell’osso è stata pari all’11,7% (IC al 95%: 0,8%-22,5%; P = 0,035).

In un’analisi raggruppata dei dati per la sicurezza ricavati da 8 studi clinici a 24 mesi dall’intervento, l’incidenza dei pazienti con pseudoartrosi è stata all’incirca la metà dopo il trattamento con InductOs (4,8%, 22 pazienti su 456) rispetto al trapianto autologo dell’osso (12,7%, 31 pazienti su 244).

Informazioni farmacodinamiche specifiche agli studi sulla frattura traumatica della tibia

L’efficacia di InductOs era stata dimostrata in uno studio multinazionale, randomizzato, controllato, in singolo cieco, condotto su 450 pazienti (di età tra 18 e 87 anni; 81% maschi) con fratture esposte della tibia che richiedevano una terapia chirurgica. I pazienti sono stati sottoposti (in una proporzione pari a 1:1:1) a una cura standard della frattura (gruppo di controllo) e della terapia dei tessuti molli (la cura standard includeva l’impiego di chiodi endomidollari), alla cura standard più InductOs 0,75 mg/ml, o cura standard più InductOs 1,5 mg/ml. I pazienti venivano seguiti per i successivi12 mesi dopo la chiusura dei tessuti molli.

Nello studio registrativo sulla frattura traumatica della tibia è stato evidenziato che InductOs accresce le probabilità di guarigione. I pazienti trattati con InductOs alla concentrazione di 1,5 mg/ml presentavano una riduzione del 44% del rischio di insuccesso della terapia (necessità di un intervento secondario per favorire la guarigione della fattura) rispetto ai pazienti che erano stati sottoposti alla cura standard (RR = 0,56; 95% CI = da 0,40 a 0,78). Questi risultati sono stati convalidati da controlli radiologici condotti senza essere a conoscenza del tipo di terapia effettuata. Il numero di interventi secondari e successivi era notevolmente ridotto in pazienti trattati con InductOs, soprattutto in relazione a interventi più invasivi come il trapianto osseo e la sostituzione dei chiodi (P = 0,0326).

La proporzione dei pazienti guariti dopo il trattamento con InductOs 1,5 mg/ml era significativamente più alta a tutte le visite fatte dalla decima settimana fino ai 12 mesi dopo l’intervento, suggerendo una accelerazione della guarigione della frattura.

Il trattamento con InductOs 1,5 mg/ml si è rivelato efficace significativamente (se confrontato alla cura standard) in tutti i pazienti indipendentemente dalla loro storia di fumatori.

Gravità delle fratture: il trattamento con InductOs 1,5 mg/ml risultava estremamente efficace per tutte le classi di fratture, comprese le fratture gravi Gustilo IIIB (riduzione del 52% del rischio di un intervento secondario rispetto ai soggetti sottoposti a cure standard).

Dopo 6 settimane dal trattamento la percentuale di pazienti con guarigione delle lesioni dei tessuti molli era significativamente superiore nel gruppo che aveva ricevuto InductOs 1,5 mg/ml rispetto al gruppo sottoposto a cure standard (83% rispetto al 65%; P = 0,0010). La percentuale di pazienti in cui è stato osservato il cedimento degli impianti (piegatura o rottura delle viti di ancoraggio) era significativamente più bassa nel gruppo trattato con InductOs 1,5 mg/ml rispetto al gruppo sottoposto a cure standard (11% rispetto al 22%; P = 0,0174).


Inductos 12 mg kit per impianto: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Inductos 12 mg kit per impianto, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Inductos 12 mg kit per impianto

InductOs è attivo nel sito dell’impianto. In due studi esplorativi sono stati prelevati campioni di siero prima e dopo l’intervento da alcuni pazienti che presentavano fratture delle ossa lunghe. Non è stata riscontrata la presenza di dibotermina alfa nel siero.

In studi condotti su animali (ratti) usando InductOs contenente dibotermina alfa radiomarcata, la durata media di permanenza nel sito dell’impianto era di 4-8 giorni. I picchi di dibotermina alfa in circolazione (0,1% della dose impiantata) si registrano entro 6 ore dall’impianto. Quando iniettato per via endovenosa, l’emivita terminale di dibotermina alfa è pari a 16 minuti nel ratto e 6,7 minuti nella scimmia “cynomolgus”. Da quanto sopra esposto si conclude, quindi, che dibotermina alfa viene

rilasciato lentamente dalla matrice nel sito dell’impianto e viene invece rapidamente eliminato una volta entrato nella circolazione sistemica.


Inductos 12 mg kit per impianto: è un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Inductos 12 mg kit per impianto agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Inductos 12 mg kit per impianto è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Inductos 12 mg kit per impianto: dati sulla sicurezza

Dati non-clinici rivelano assenza di rischi per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, di tossicità acuta e a dose ripetute e di genotossicità.

In studi di tossicità riproduttiva nei ratti, dove la dibotermina alfa veniva somministrata per endovena per massimizzare l’esposizione sistemica, sono stati osservati un accresciuto peso fetale e un’aumentata ossificazione nel feto e non è stato possibile escludere un effetto correlato al trattamento. La rilevanza clinica di questi effetti è sconosciuta.

Gli anticorpi anti-dibotermina sono stati studiati in coniglie in stato di gravidanza dopo iper- immunizzazione con dibotermina alfa per indurre sperimentalmente anticorpi anti-dibotermina alfa. In alcuni feti con pesi corporei diminuiti, vi era una diminuzione nell’ossificazione delle ossa frontali e parietali (4 feti su 151), considerata generalmente reversibile, e non è stato possibile escudere gli effetti dovuti agli anticorpi. Non vi sono state altre alterazioni nella morfologia fetale esterna, viscerale o scheletrica.

La dibotermina alfa ha mostrato effetti variabili su linee cellulari tumorali umane in vitro. I dati disponibili in vivo relativi a linee cellulari tumorali umane non suggeriscono un potenziale di stimolazione della crescita tumorale o di metastasi. In considerazione dell’uso del prodotto in singola somministrazione, InductOs non è stato sottoposto a studi di carcinogenità in vivo (vedere paragrafo 4.3).

InductOs è stato studiato in un modello animale di impianto spinale canino. InductOs è stato impiantato direttamente sulla dura esposta a seguito di laminectomia. Benché siano stati osservati restringimento del neuroforamen e stenosi, non sono state riscontrate né la mineralizzazione della dura, né stenosi della spina dorsale, né deficit neurologici susseguenti al trattamento con InductOs.


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Inductos 12 mg kit per impianto: si può prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Inductos 12 mg kit per impianto

Inductos 12 mg kit per impianto: interazioni

Non sono stati eseguiti studi di interazione.

Poiché dibotermina alfa è una proteina e non viene riscontrata nella circolazione corporea, è un candidato improbabile per un’interazione farmacocinetica farmaco-farmaco.

In studi clinici sulla frattura traumatica della tibia in cui i pazienti trattati con InductOs ricevevano per un periodo di 14 giorni consecutivi FANS in associazione, si sono manifestati effetti indesiderati lievi o moderati correlati alla guarigione della ferita (ad esempio il drenaggio della ferita) in numero maggiore rispetto a quello osservato in pazienti trattati con InductOs ma che non assumevano FANS. Sebbene il risultato finale per il paziente non sia stato modificato non si può escludere un’interazione tra FANS e InductOs.

Informazioni da studi clinici sulle fratture traumatiche della tibia indicano che l’uso di InductOs in pazienti sottoposti a terapia con glucocorticoidi non è stato associato alla comparsa di alcuna reazione avversa evidente. In studi non-clinici la somministrazione contemporanea di glucocorticoidi ha ridotto la ricostruzione dell’osso (misurata come percentuale nei confronti di un gruppo controllo), ma gli effetti di InductOs non sono stati alterati.

In uno studio in vitro è stato dimostrato il legame tra dibotermina alfa e agenti emostatici o adesivi a base di fibrina. L’uso di questi prodotti a distanza ravvicinata da InductOs non è raccomandato in quanto può indurre la formazione di osso nella sede dell’impianto dell’agente emostatico o dell’adesivo a base di fibrina (vedere paragrafo 4.2).


Inductos 12 mg kit per impianto: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Inductos 12 mg kit per impianto: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

InductOs non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco