Invirase 200 mg capsule rigide (Saquinavir Mesilato): sicurezza e modo d’azione

Invirase 200 mg capsule rigide (Saquinavir Mesilato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

Invirase è indicato per il trattamento di pazienti adulti con infezione da HIV-1. Invirase deve essere somministrato solo in associazione con ritonavir e altri medicinali antiretrovirali (vedere paragrafo 4.2).

Invirase 200 mg capsule rigide: come funziona?

Ma come funziona Invirase 200 mg capsule rigide? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Invirase 200 mg capsule rigide

Categoria farmacoterapeutica: agente antivirale, codice ATC: J05AE01

Meccanismo d’azione: la proteasi dell’HIV è un enzima virale essenziale richiesto per lo specifico clivaggio delle poliproteine virali Gag e Gag-Pol. Saquinavir inibisce selettivamente la proteasi dell’HIV, prevenendo di conseguenza la creazione di particelle virali mature in grado di provocare infezione.

Prolungamento degli intervalli QT e PR sull’elettrocardiogramma: gli effetti della dose terapeutica (1000/100 mg due volte al giorno) e della dose sovra-terapeutica (1500/100 mg due volte al giorno) di Invirase/ritonavir sull’intervallo QT sono stati valutati in uno studio crossover a 4 bracci, in doppio cieco, controllato con placebo e con principio attivo (moxifloxacina 400 mg), condotto su volontari sani di entrambi i sessi di età compresa tra i 18 e i 55 anni (N=59). Al giorno 3, sono state eseguite valutazioni ECG nell’arco di un periodo di 20 ore. E’ stato scelto come momento di valutazione il giorno 3 perché da uno studio precedente di farmacocinetica a dosi multiple, della durata di 14 giorni, l’esposizione farmacocinetica era risultata massima in quel giorno. Al Giomo 3 di studio i valori medi di Cmax risultavano essere superiori di circa 3 e 4 volte, rispettivamente con la dose terapeutica e quella sovra-terapeutica, rispetto al valore di Cmax medio osservato allo stato stazionario con la dose terapeutica somministrata ai pazienti HIV positivi. Al giorno 3, il limite superiore dell’intervallo di confidenza al 95 % (test a una coda) della massima differenza media del QTcS (intervallo QT corretto per frequenza cardiaca, specifico dello studio) pre-dose corretto al basale tra i bracci del principio attivo e quello del placebo era > 10 msec per i due gruppi di trattamento con Invirase potenziato con ritonavir (vedere risultati in Tabella 3). Mentre la dose sovra-terapeutica di Invirase/ritonavir sembra avere un effetto maggiore sull’intervallo QT rispetto alla dose terapeutica di Invirase/ritonavir, non è certo che il massimo effetto venga osservato per entrambe le dosi. Nel braccio terapeutico e sovraterapeutico, rispettivamente l’11 % ed il 18 % dei soggetti ha presentato un QTcS compreso tra 450 e 480 msec. Nello studio non si è osservato alcun prolungamento del QT > 500 msec o torsioni di punta (torsade de pointes) (vedere anche paragrafo 4.4).

Tabella 3: media massima di ddQTcS† (msec) al giorno 3 per dosi di Invirase/ritonavir terapeutica e sovraterapeutica e per il controllo con principio attivo moxifloxacina in volontari sani nello studio approfondito sul QT (TQT)

Trattamento Tempo dopo la somministrazione del medicinale Media ddQTcS Errore standard Limite superiore dell’IC al 95 % di ddQTcS
Invirase/ritonavir 1000/100 mg BID 12 ore 18,86 1,91 22,01
Invirase/ritonavir 1500/100 mg BID 20 ore 30,22 1,91 33,36
Moxifloxacina^ 4 ore 12,18 1,93 15,36

Differenza derivata del QTcS pre-dose corretto al basale tra i bracci di trattamento con principio attivo e con placebo

^ 400 mg sono stati somministrati solo il giorno 3

Nota: il QTcS in questo studio era QT/RR0,319 per gli uomini e QT/RR0,337 per le donne, che sono valori simili alle correzioni di Fridericia (QTcF=QT/RR0,333).

In questo studio, al giorno 3 è stato anche osservato un intervallo PR > 200 msec rispettivamente nel 40 % e nel 47 % dei soggetti trattati con Invirase/ritonavir 1000/100 mg due volte al giorno e 1500/100 mg due volte al giorno. Intervalli PR > 200 msec sono stati osservati nel 3 % dei soggetti nel gruppo con controllo attivo (moxifloxacina) e nel 5 % nel braccio placebo. Le massime variazioni medie dell’intervallo PR rispetto ai valori basali pre-dose sono state rispettivamente di 25 msec e 34 msec nei due gruppi di trattamento con Invirase potenziato con ritonavir, 1000/100 mg due volte al giorno e 1500/100 mg due volte al giorno (vedere anche paragrafo 4.4).

Eventi di sincope/presincope si sono verificati a frequenze più elevate rispetto a quanto atteso e si sono osservati più frequentemente in corso di trattamento con saquinavir (11 su 13). La rilevanza clinica dei risultati di questo studio condotto su volontari sani per l’impiego di Invirase/ritonavir in pazienti HIV positivi non è chiara, tuttavia si devono evitare dosi di Invirase/ritonavir superiori a 1000/100 mg due volte al giorno.

L’effetto dell’inizio del trattamento con un regime posologico Invirase/ritonavir 500/100 mg due volte al giorno in associazione a 2 NRTI per i primi 7 giorni di trattamento seguiti da Invirase/ritonavir 1000/100 mg due volte al giorno in associazione a 2 NRTI nei successivi 7 giorni sull’intervallo QTc, sulla farmacocinetica e sulla viremia è stato valutato in uno studio osservazionale in aperto della durata di 2 settimane condotto su 23 pazienti naive al trattamento con infezione da HIV-1 che hanno iniziato la terapia con Invirase/ritonavir. Le misurazioni dell’ECG e della farmacocinetica sono state effettuate nei giorni 3, 4, 7, 10 e 14 del trattamento con Invirase/ritonavir modificato. La variabile primaria dello studio era la variazione massima dal valore denso pre-dose al basale del QTcF (ΔQTcFdense). Il regime Invirase/ritonavir modificato ha ridotto il ΔQTcFdense medio massimo nella prima settimana di trattamento rispetto allo stesso valore in volontari sani a cui era somministrato il regime posologico Invirase/ritonavir standard nello studio TQT al giorno 3, sulla base di un confronto incrociato tra studi in una popolazione diversa (Tabella 4). In tutti i giorni dello studio solo 2 pazienti su 21 (9%) hanno presentato una variazione massima del QTcF dal valore denso pre-dose al basale ≥ 30 ms in seguito alla somministrazione del regime Invirase/ritonavir modificato nella popolazione di pazienti naive al trattamento con infezione da HIV-1, e la variazione media massima dal valore denso pre-dose al basale del QTcF era < 10 ms in tutti i giorni dello studio. Tali risultati suggeriscono che il ruolo del QTc risulta ridotto con il regime posologico Invirase/ritonavir modificato, sulla base di un confronto incrociato tra studi in una popolazione diversa (Tabella 4). La percentuale di pazienti che hanno riportato un prolungamento dell’intervallo PR > 200 ms in questo studio rientrava in un intervallo compreso tra 3 su 22 (14%) (giorno 3) e 8 su 21 (38%) (giorno 14).

In seguito alla somministrazione del regime Invirase/ritonavir modificato, l’esposizione a saquinavir nel corso della prima settimana ha raggiunto valori di picco al giorno 3 per poi ridursi fino a valori minimi di esposizione al giorno 7 con effetti di induzione di ritonavir, mentre i parametri farmacocinetici di saquinavir al giorno 14 (in seguito a dosi piene di Invirase/ritonavir nella seconda settimana) hanno raggiunto l’intervallo dei valori medi storici per i valori di saquinavir allo steadystate nei pazienti con infezione da HIV-1 (Tabella 9). La Cmax media di Invirase con il regime Invirase/ritonavir modificato era inferiore di circa il 53-83% nei pazienti con infezione da HIV-1 nei giorni dello studio rispetto alla Cmax media raggiunta in volontari sani nello studio TQT il giorno 3.

Nel corso del periodo di trattamento di due settimane è stata osservata una riduzione continua dell’HIV-RNA in tutti i pazienti naive al trattamento a cui era somministrato il regime posologico Invirase/ritonavir modificato, il che suggerisce soppressione virale dell’HIV nel periodo dello studio. Con il regime modificato non è stata valutata l’efficacia a lungo termine.

Tabella 4: Sintesi dei parametri elettrocardiografici in seguito alla somministrazione del regime Invirase/ritonavir modificato a pazienti naive al trattamento con infezione da HIV-1 che hanno iniziato il trattamento con Invirase/ritonavir

Parametro Giomo 3500/100 mg (n=22) Giomo 4500/100 mg (n=21) Giomo 7500/100 mg (n=21) Giomo 101000/100 mg (n=21) Giomo141000/100 mg (n=21) Studio TQT Giomo3* (n=57)
ΔQTcF medio dense massimo in ms (DS) 3,26 ± 7,01 0,52 ± 9,25 7,13 ± 7,36 11,97 ± 11,55 7,48 ± 8,46 32,2 ± 13,4
Pazienti con ΔQTcF massimo dense ≥ 30 ms (%) 0 0 0 2/21 (9%) 0 29/57 (51%)

*Dati storici provenienti dallo studio approfondito sul QT condotto su volontari sani

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Attività antivirale in vitro: saquinavir dimostra la propria attività antivirale contro un pannello di ceppi virali di laboratorio e isolati clinici dell’HIV-1 con valori tipici di EC50 e di EC90 nell’intervallo di 1-10 nM e di 5-50 nM rispettivamente, senza alcuna apparente differenza tra i cluster virali del sottotipo B e del sottotipo non-B. La EC50 sierica (50 % del siero umano) modificata corrispondente varia da 25 a 250 nM. Gli isolati clinici di HIV-2 hanno dimostrato valori di EC50 nell’intervallo di 0,3-2,4 nM

Resistenza

Attività antivirale secondo il genotipo e il fenotipo basale:

I cut-off clinici genotipici e fenotipici in grado di predire l’efficacia clinica di saquinavir potenziato con ritonavir sono stati dedotti da analisi retrospettive degli studi clinici RESIST 1 e 2 e dall’analisi di una grande coorte ospedaliera (Marcelin et al 2007).

E’stato dimostrato che il fenotipo basale di saquinavir (cambio di sensibilità rispetto allo standard, PhenoSense Assay) è un fattore predittivo della risposta virologica. Si è visto che la risposta virologica in un primo momento tende a diminuire quando la variabilità è superiore a 2,3 volte; mentre il beneficio virologico non è stato osservato quando la variabilità è superiore a 12 volte. In Marcelin et al (2007) sono stati individuati nove codoni della proteasi (L10F/I/M/R/V, I15A/V, K20I/M/R/T, L24I, I62V, G73S/T, V82A/F/S/T, I84V, L90Massociati ad una diminuzione della risposta virologica a saquinavir/ritonavir (1000/100 mg due volte al giorno) in 138 pazienti naive a saquinavir. La presenza di 3 o più mutazioni è stata associata ad una ridotta risposta a saquinavir/ritonavir. La correlazione tra il numero di queste mutazioni di resistenza associata a saquinavir e la risposta virologica è stata confermata in uno studio clinico indipendente (RESIST 1 e 2) che ha coinvolto una popolazione di pazienti già esposta ad un più severo trattamento, incluso il 54 % che aveva ricevuto in precedenza saquinavir (p=0,0133, vedere Tabella 5). La mutazione G48V, precedentemente identificata in vitro come un’evidenza di mutazione a saquinavir, era presente al basale nel virus di tre pazienti, nessuno dei quali ha risposto alla terapia.

Tabella 5: Risposta virologica a saquinavir/ritonavir stratificata per il numero di mutazioni di resistenza associata a saquinavir al basale

Numero di mutazioni di resistenza associata a saquinaviral basale* Marcelin et al (2007)Popolazione naive a saquinavir RESIST 1 & 2Popolazione naive a saquinavir/Popolazione già trattata
N=138 Cambiamenti nell’HIV-1RNA plasmatico basale a 12-20 settimane N=114 Cambiamenti nell’HIV-1RNA plasmatico basale alla settimana 4
0 35 -2,24 2 -2,04
1 29 -1,88 3 -1,69
2 24 -1,43 14 -1,57
3 30 -0,52 28 -1,41
4 9 -0,18 40 -0,75
5 6 -0,11 17 -0,44
6 5 -0,30 9 0,08
7 0 1 0,24

* Mutazioni secondo il Punteggio di Mutazione di Saquinavir: L10F/I/M/R/V, I15A/V, K20I/M/R/T, L24I, I62V, G73S/T, V82A/F/S/T, I84V, L90M

Risultati clinici derivanti da studi con pazienti naive e con pazienti già trattati con terapia antiretrovirale

Nello studio MaxCmin1, si sono confrontate la sicurezza e l’efficacia di saquinavir capsule molli/ritonavir 1.000/100 mg due volte al giorno in associazione a 2 NRTI/inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI) con quelle di indinavir/ritonavir 800/100 mg due volte al giorno in associazione a 2 NRTI/NNRTI in più di 300 soggetti (sia naive che già trattati con l’inibitore della proteasi). La associazione di saquinavir e ritonavir ha mostrato un’attività virologica superiore rispetto al braccio indinavir e ritonavir quando il cambio del trattamento assegnato veniva contato come fallimento virologico.

Nello studio MaxCmin2, la sicurezza e l’efficacia di saquinavir capsule molli/ritonavir 1.000/100 mg due volte al giorno più 2 NRTI/NNRTI è stata confrontata con lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno più 2 NRTI/NNRTI in 324 soggetti (sia naive che già trattati con l’inibitore della proteasi). Nessuno dei soggetti nel braccio lopinavir/ritonavir era stato esposto a lopinavir prima della randomizzazione, mentre 16 soggetti nel braccio saquinavir/ritonavir erano stati precedentemente esposti a saquinavir.

Tabella 6: Caratteristiche demografiche di MaxCmin1 e di MaxCmin2†

MaxCmin1 MaxCmin2
SQV/rN=148 IDV/rN=158 SQV/rN=161 LPV/rN=163
Sesso Maschio 82 % 74 % 81 % 76 %
Razza (Bianco/Nero/Asiatico) % 86/9/1 82/12/4 75/19/1 74/19/2
Età, mediana, anni 39 40 40 40
Categoria C CDC (%) 32% 28% 32% 31%
Naive agli antiretrovirali (%) 28% 22% 31% 34%
Naive ai PI (%) 41% 38% 48% 48%
Mediana dell’HIV-1 RNA al basale, log10 copie/ml (IQR) 4,0 (1,7-5,1) 3,9 (1,7-5,2) 4,4 (3,1-5,1) 4,6 (3,5-5,3)
Mediana della conta delle cellule CD4+ al basale, cellule/mm³ (IQR) 272 (135-420) 280 (139-453) 241 (86-400) 239 (95-420)

† = dati tratti dal rapporto dello studio clinico

Tabella 7: Risultati alla settimana 48 di MaxCmin1 e di MaxCmin2†

Risultati MaxCmin1 MaxCmin2
SQV/r IDV/r SQV/r LPV/r
Trattamenti assegnati intrapresi, n (%) 148 (94 %) 158 (99 %) 161 (94 %) 163 (98 %)
Trattamenti assegnati sospesi, n (%) 40 (27 %) 64 (41 %) 48 (30 %) 23 (14 %)
P=0,01 P=0,001
Fallimento virologico ITT/e*# 36/148 (24 %) 41/158 (26 %) 53/161 (33 %) 29/163 (18 %)
P=0,76 P=0,002
Percentuale con VL < 50 copie/ml alla settimana 48, ITT/e# 97/144 (67 %) 106/154 (69 %) 90/158 (57 %) 106/162 (65 %)
P >0,05‡ P=0,12
Percentuale con VL < 50 copie/ml alla settimana 48, in trattamento 82/104 (79 %) 73/93 (78 %) 84/113 (74 %) 97/138 (70 %)
P>0,05‡ P=0,48
Incremento mediano della conta delle cellule CD4 alla settimana 48 (cellule/mm³) 85 73 110 106

* Per entrambi gli studi: per i pazienti entrati nello studio con VL < 200 copie/ml, FV definito come ≥ 200 copie/ml. MaxCmin1: per quelli entrati con VL ≥ 200 copie/ml, FV definito come qualsiasi incremento ≥ 0,5 logs e/o VL ≥ 50000 copie/ml alla settimana 4, ≥ 5000 copie/ml alla settimana 12, o ≥ 200 copie/ml alla settimana 24 o dopo. MaxCmin2: qualsiasi aumento ≥ 0,5 log a una specifica visita; riduzione ≤ 0,5 log se VL ≥ 200 copie/ml alla settimana 4; riduzione rispetto al basale ≤ 1,0 log se VL ≥ 200 copie/ml alla settimana 12; e un VL ≥ 200 copie/ml alla settimana 24.

# ITT/e = Intent-to-treat/esposti

† Dati tratti dal rapporto dello studio clinico

‡ Dati tratti dalla pubblicazione dello studio MaxCmin1

Risultati clinici da studi pediatrici

Il profilo di farmacocinetica, sicurezza ed attività di saquinavir è stato studiato in uno studio in aperto, multicentrico, condotto su 18 bambini di età compresa tra 4 mesi e meno di 6 anni, nel quale saquinavir (50 mg/kg bid fino al dosaggio da adulto di 1000 mg bid) è stato somministrato in associazione a ritonavir soluzione orale (3 mg/kg bid per un peso corporeo compreso tra 5 e <15 kg, 2,5 mg/kg bid per un peso corporeo compreso tra 15 e 40 kg e 100 mg bid per un peso corporeo >40 kg) più associazione di ≥2 ARV. I lattanti e i bambini piccoli sono stati stratificati in 2 gruppi: Gruppo A “Gruppo di Età Bassa”, da 4 mesi a meno di 2 anni (n=5), e Gruppo B “Gruppo di Età Alta”, bambini con età compresa tra 2 e meno di 6 anni (n=13).

Nel “Gruppo di Età Alta”, il numero di pazienti con viremia < 400 copie/mL alla settimana 48 è stato di 11 su 13. Il numero di pazienti con viremia < 50 copie/mL è stato di 9 su 13 per lo stesso periodo. La conta dei linfociti CD4 (espressa come percentuale media di CD4) è aumentata mediamente del 2,97 % nell’arco dello stesso periodo di 48 settimane. La dimensione dello studio è stata troppo piccola per consentire di trarre conclusioni sul beneficio clinico.

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Invirase 200 mg capsule rigide: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Invirase 200 mg capsule rigide, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Invirase 200 mg capsule rigide

Assorbimento: in pazienti adulti con infezione da HIV, Invirase in associazione con ritonavir alle dosi di 1.000/100 mg due volte al giorno garantisce una concentrazione sistemica di saquinavir nelle 24 ore simile o maggiore di quella ottenuta con saquinavir capsule molli alla dose di 1.200 mg tre volte al giorno (vedere Tabella 8). La farmacocinetica di saquinavir risulta stabile durante il trattamento a lungo termine.

Tabella 8: AUC, Cmax e Cmin medie (% CV) di saquinavir in pazienti dopo dosi multiple di Invirase, saquinavir capsule molli, Invirase/ritonavir e saquinavir capsule molli/ritonavir

Trattamento N AUCτ(ngâE.¢h/ml) AUC0-24(ngâE.¢h/ml) Cmax (ng/ml) Cmin (ng/ml)
Invirase (capsule rigide) 600 mg tre volte al giorno 10 866 (62) 2.598 197 (75) 75 (82)
saquinavir capsule molli 1.200 mg tre volte al giorno 31 7.249 (85) 21.747 2.181 (74) 216 (84)
Invirase (compresse) 1.000 mg due volte al giorno più ritonavir 100 mg due volte al giorno* (condizione di digiuno) 22 10.320 (2.530-30.327) 20.640 1,509 (355-4.101) 313 (70-1.725) ††
Invirase (compresse) 1.000 mg due volte al giorno più ritonavir 100 mg due volte al giorno* (pasto ricco di grassi) 22 34.926 (11.826-105.992) 69.852 5,208 (1.536- 14.369) 1.179 (334-5.176) ††

τ = intervallo tra le dosi, in particolare 8 ore per il dosaggio tre volte al giorno e 12 ore per il dosaggio

due volte al giorno

Cmin = la concentrazione plasmatica osservata alla fine dell’intervallo tra le dosi

* = risultati espressi come medie geometriche (min-max)

† = derivata dalla somministrazione tre o due volte al giorno

†† = valori di Ctrough

La biodisponibilità assoluta media è stata del 4 % (CV 73 %, intervallo 1-9 %) in 8 volontari sani che hanno assunto una singola dose di 600 mg (3 x 200 mg capsule rigide) di Invirase dopo una colazione abbondante. Si ritiene che la bassa biodisponibilità sia dovuta alla associazione di un assorbimento incompleto e di un intenso metabolismo di primo passaggio. Il pH gastrico ha dimostrato di essere soltanto un componente minore nel grande incremento di biodisponibilità osservato durante la somministrazione con il cibo. La biodisponibilità assoluta di saquinavir somministrato in associazione a ritonavir non è stata stabilita negli esseri umani.

In associazione con ritonavir, la bioequivalenza di Invirase capsule rigide e compresse rivestite con film è stata dimostrata a stomaco pieno.

Livelli terapeutici efficaci in pazienti naive al trattamento sono associati ad una Cmin di circa 50 ng/ml e ad una AUC0-24 di circa 20.000 ngâE.¢h/ml. Livelli terapeutici efficaci in pazienti già sottoposti in precedenza al trattamento sono associati ad una Cmin di circa 100 ng/ml e ad una AUC0-24 di circa 20.000 ngâE.¢h/ml.

Nei pazienti naive al trattamento con infezione da HIV-1 che hanno iniziato il trattamento con Invirase/ritonavir con un regime posologico Invirase/ritonavir modificato di Invirase 500 mg due volte al giorno con ritonavir 100 mg due volte al giorno per i primi 7 giorni di trattamento, incrementato a Invirase 1000 mg due volte al giorno con ritonavir 100 mg due volte al giorno nei successivi 7 giorni, l’esposizione sistemica a saquinavir si è generalmente avvicinata o ha superato l’intervallo di valori storici allo steady-state con il regime posologico standard Invirase/ritonavir 1000 mg/100 mg bid nei giorni dello studio (vedere Tabelle 9 e 8).

Tabella 9: Parametri farmacocinetici medi (% CV) in seguito alla somministrazione del regime Invirase/ritonavir modificato a pazienti naive al trattamento con infezione da HIV-1 che hanno iniziato il trattamento con Invirase/ritonavir

Parametro Giomo 3500/100 mg(n=22) Giomo 4500/100 mg(n=21) Giomo 7500/100 mg(n=21) Giomo 101000/100 mg(n=21) Giomo 141000/100 mg(n=21)
AUC0-12 (ng*hr/ml) 27100 (35,7) 20300 (39,9) 12600 (54,5) 34200 (48,4) 31100 (49,6)
Cmax (ng/ml) 4030 (29,1) 2960 (40,2) 1960 (53,3) 5300 (36,0) 4860 (46,8)
C12 (ng/ml) 899 (64,9) 782 (62,4) 416 (98,5) 1220 (91,6) 1120 (80,9)

Studi in vitro hanno mostrato che saquinavir è un substrato per la glicoproteina P (P-gp).

Effetto del cibo: in uno studio cross-over su 22 pazienti con infezione da HIV trattati con Invirase/ritonavir 1.000 mg/100 mg due volte al giorno e che hanno ricevuto tre dosi consecutive in condizioni di digiuno o dopo un pasto ricco di grassi e altamente calorico (46 g di grassi, 1,019 Kcal), i valori di AUC0-12, Cmax e Ctrough di saquinavir in condizioni di digiuno erano di circa il 70 per cento inferiori rispetto a quelli ottenuti dopo un pasto ricco di grassi. Tutti i pazienti, eccetto uno, hanno raggiunto valori di Ctrough di saquinavir al di sopra della soglia terapeutica (100 ng/ml) in condizioni di digiuno. Non si sono avute differenze clinicamente significative nel profilo farmacocinetico di ritonavir in condizioni di digiuno e a stomaco pieno ma la Ctrough di ritonavir (media geometrica di 245 rispetto a 348 ng/ml) è risultata inferiore in condizioni di digiuno rispetto alla somministrazione con del cibo. Invirase/ritonavir deve essere somministrato durante o dopo un pasto.

Distribuzione negli adulti: saquinavir si distribuisce estensivamente nei tessuti. La media del volume di distribuzione allo stato stazionario dopo somministrazione per endovena di una dose di 12 mg di saquinavir è stata di 700 l (CV 39 %). E’ stato dimostrato che saquinavir è approssimativamente legato alle proteine plasmatiche per il 97 % fino ad una concentrazione di 30 mcg/ml. In due pazienti che hanno ricevuto Invirase 600 mg tre volte al giorno, le concentrazioni di saquinavir nel fluido cerebrospinale sono state trascurabili in confronto con le concentrazioni di campioni plasmatici di controllo.

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La clearance sistemica di saquinavir è elevata, 1,14 l/h/kg (CV 12 %), leggermente superiore al flusso plasmatico epatico e costante dopo somministrazione endovenosa di 6, 36 e 72 mg. Il tempo medio di persistenza di saquinavir è di 7 ore (n = 8).

Popolazioni particolari

Effetto del sesso sul trattamento con Invirase/ritonavir: nello studio di bioequivalenza che ha confrontato Invirase 500 mg compresse rivestite con film e Invirase 200 mg capsule rigide, entrambi in associazione con ritonavir, è stata osservata una differenza tra i sessi, con le femmine che hanno mostrato una maggiore esposizione al saquinavir rispetto ai maschi (AUC in media più elevata del 56 % e Cmax in media più elevata del 26 %). Non c’è stata alcuna evidenza che l’età e il peso corporeo possano spiegare la differenza tra i sessi emersa in questo studio. Dati limitati provenienti da studi clinici controllati e condotti con il regime posologico approvato indicano che non vi è una grossa differenza nel profilo di efficacia e sicurezza tra gli uomini e le donne.

Pazienti con insufficienza epatica: l’effetto dell’insufficienza epatica sullo stato stazionario farmacocinetico di saquinavir/ritonavir (1000 mg/100 mg due volte al giorno per 14 giorni) è stato studiato in 7 pazienti con infezione da HIV e con moderata insufficienza epatica (Child Pugh Grade B con score da 7 a 9). Lo studio ha incluso anche un gruppo di controllo costituito da 7 pazienti con infezione da HIV con normale funzionalità epatica confrontati con i pazienti con insufficienza epatica paragonabili per età, sesso, peso e uso di tabacco. I valori medi (coefficiente di variazione percentuale tra parentesi) per saquinavir di AUC0-12 e Cmax sono stati rispettivamente di 24,3 (102 %) mcgâE.¢hr/ml e di 3,6 (83 %) mcg/ml per i pazienti con infezione da HIV e moderata insufficienza epatica. I corrispondenti valori nel gruppo di controllo sono stati 28,5 (71 %) mcgâE.¢hr/ml e di 4,3 (68 %) mcg/ml. Il rapporto della media geometrica (rapporto dei parametri farmacocinetici nei pazienti con insufficienza epatica rispetto ai pazienti con normale funzionalità epatica) (90 % di intervallo di confidenza) è stato 0,7 (0,3 – 1,6) sia per AUC0-12 che per la Cmax e ciò suggerisce una riduzione di circa il 30 % nell’esposizione farmacocinetica nei pazienti con moderata insufficienza epatica. I risultati si basano sulla concentrazione totale di saquinavir (quota legata e non legata alle proteine). Le concentrazioni di saquinavir non legato alle proteine, allo stato stazionario non sono state valutate. Nessun aggiustamento della dose sembra giustificato per pazienti con moderata insufficienza epatica sulla base dei pochi dati a disposizione. Si raccomanda un attento monitoraggio del profilo di sicurezza (compresi segni di aritmia cardiaca) e della risposta virologica, in seguito all’aumentata variabilità dell’esposizione in questa popolazione (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Pazienti Pediatrici: Le informazioni di farmacocinetica allo steady state sono disponibili dai pazienti pediatrici con infezione da HIV che hanno partecipato allo studio NV20911. In questo studio, 5 pazienti avevano un’età < 2 anni e 13 avevano un’età compresa tra 2 e <6 anni e hanno assunto saquinavir al dosaggio di 50 mg/kg bid (senza superare il dosaggio di 1000 mg bid) potenziato con ritonavir a 3 mg/kg per i pazienti con peso corporeo compreso tra 5 e < 15 kg o 2,5 mg/kg per i pazienti con peso corporeo compreso tra 15 e 40 kg (senza superare il dosaggio complessivo di 100 mg bid). Sedici dei 18 bambini non erano in grado di deglutire le capsule rigide di Invirase e hanno assunto il medicinale aprendo le capsule e miscelandone il contenuto con diversi veicoli. I parametri di esposizione farmacocinetica per il “Gruppo di Età Alta”sono elencati a seguire, nella Tabella 10. I risultati per il”Gruppo di Età Bassa”non sono mostrati, poiché, a causa della dimensione ridotta del gruppo, i dati sono limitati.

Tabella 10: Parametri farmacocinetici di saquinavir allo steady-state in pazienti pediatrici con infezione da HIV

Parametri Farmacocinetici di SaquinavirMedia ± SD (% CV)*
Studio Gruppo di età (Anni) N AUC0-12h(ng•h/mL) Ctrough(ng/mL) Cmax (ng/mL)
NV20911 da 2 a < 6 anni 13 38000 ± 18100 (48%) 1860 ± 1060 (57%) 5570 ± 2780 (50%)

Tutti i parametri sono stati normalizzati alla dose di 50 mg/kg

Le esposizioni a saquinavir osservate allo stady state, negli studi pediatrici sono state sostanzialmente più elevate rispetto ai dati storici negli adulti dove è stato osservato che il prolungamento QTc e PR è dipendente dalla dose e dall’esposizione (vedere paragrafo 4.4).


Invirase 200 mg capsule rigide: è un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Invirase 200 mg capsule rigide agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Invirase 200 mg capsule rigide è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Invirase 200 mg capsule rigide: dati sulla sicurezza

Tossicità acuta e cronica: il saquinavir è stato ben tollerato in studi sulla tossicità orale acuta e cronica condotti nel topo, nel ratto, nel cane e nella marmoset.

Mutagenesi: gli studi di mutagenicità e genotossicità, con o senza attivazione metabolica dove appropriato, hanno mostrato che saquinavir non presenta attività mutagenica in vitro sia in cellule batteriche (test di Ames) che in cellule di mammiferi (test con cellule V79/HPRT di polmone di criceto cinese). Saquinavir non induce danno cromosomico in vivo nel micronucleo del topo o in vitro nei linfociti umani di sangue periferico e non induce danno primario del DNA in vitro nel test di sintesi non programmata di DNA.

Carcinogenesi: non ci sono indicazioni di attività carcinogenetica dopo la somministrazione di saquinavir mesilato per 96-104 settimane a ratti e topi. Le esposizioni plasmatiche (valori di AUC) nei ratti (dose massima 1.000 mg/kg/die) e nei topi (dose massima 2.500 mg/kg/die) sono state inferiori

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alle esposizioni piasmatiche previste ottenute nell’uomo alla dose clinica raccomandata di Invirase potenziato con ritonavir.

Tossicità nella riproduzione: la fertilità, lo sviluppo peri- e postnatale non risultano alterati, e gli effetti teratogeni/embriotossici non sono stati osservati nei ratti e nei conigli ad esposizioni plasmatiche inferiori a quelle raggiunte nell’uomo alla dose clinica raccomandata di Invirase potenziato con ritonavir. Studi sulla distribuzione in queste specie hanno mostrato che il passaggio attraverso la placenta di saquinavir è basso (meno del 5 % delle concentrazioni plasmatiche materne).

Sicurezza farmacologica: Il traffico dei canali del potassio cardiaci umani clonati (hERG) in vitro è risultato inibito del 75 % ad una concentrazione di saquinavir di 30 pM. Saquinavir ha inibito la corrente sia dei canali hERG che dei canali del calcio di tipo L con una IC5o rispettivamente di 4.7 e di 6.3 pM. In uno studio di distribuzione miocardica nel ratto si è osservato un accumulo di saquinavir nel cuore di circa 2 volte rispetto al plasma, dopo co-somministrazione di saquinavir/ritonavir. La rilevanza clinica di questi risultati pre-clinici non è nota, tuttavia in soggetti umani trattati con saquinavir e ritonavir in terapia di combinazione sono state osservate anomalie della conduzione e della ripolarizzazione cardiaca (vedere paragrafì 4.4 e 5.1).

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Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Invirase 200 mg capsule rigide: si può prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Invirase 200 mg capsule rigide

Invirase 200 mg capsule rigide: interazioni

La maggior parte degli studi sulle interazioni farmacologiche con saquinavir è stata completata con Invirase o saquinavir capsule molli non potenziati con ritonavir. Un numero limitato di studi è stato completato con Invirase o saquinavir capsule molli potenziati con ritonavir.

Le osservazioni di studi sulle interazioni farmacologiche eseguiti con saquinavir non potenziato potrebbero non essere rappresentative degli effetti osservati con la terapia con saquinavir/ritonavir. Inoltre, i risultati osservati con saquinavir capsule molli possono non essere predittivi dell’entità di queste interazioni con Invirase/ritonavir.

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Sulla base dei risultati relativi ai prolungamenti degli intervalli QT e PR, dose-dipendenti, in volontari sani trattati con Invirase/ritonavir (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1), si possono verificare effetti additivi sul prolungamento degli intervalli QT e PR. Pertanto è controindicata la somministrazione di Invirase potenziato con ritonavir in associazione con altri prodotti medicinali che prolunghino l’intervallo QT e/o PR. L’associazione di Invirase/ritonavir con medicinali che notoriamente aumentano l’esposizione a saquinavir non è raccomandata e deve essere evitata nel caso in cui siano disponibili trattamenti alternativi. Nel caso in cui tale concomitante somministrazione si ritenga necessaria, in quanto i potenziali benefici per il paziente superano i potenziali rischi, si raccomanda particolare cautela (vedere paragrafo 4.4; per informazioni sui singoli medicinali, vedere Tabella 1).

Tabella 1: Interazioni con altri medicinali e raccomandazioni sulla dose

Chiave di lettura: ↓ riduzione, ↑ aumento, ↔ invariato, ↑↑ marcatamente aumentato


Invirase 200 mg capsule rigide: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Invirase 200 mg capsule rigide: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

Invirase potrebbe alterare lievemente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Durante il trattamento con Invirase sono stati riportati capogiri,affaticamento e compromissione della visione. Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

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Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco

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