Kevzara: è un farmaco sicuro? Come funziona?

Kevzara (Sarilumab): sicurezza e modo d’azione

Kevzara (Sarilumab) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

Kevzara in combinazione con metotrexato (MTX) è indicato per il trattamento dell’artrite reumatoide (AR) attiva da moderata a severa in pazienti adulti che hanno risposto in modo inadeguato o sono risultati intolleranti a uno o più farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARDs). Kevzara può essere somministrato in monoterapia in caso di intolleranza al MTX o quando il trattamento con MTX non è appropriato (vedere paragrafo 5.1).

Kevzara: come funziona?

Ma come funziona Kevzara? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Kevzara

Gruppo farmacoterapeutico: immunosoppressori, inibitori dell’interleuchina, codice ATC: L04AC14 Meccanismo d’azione

Sarilumab è un anticorpo monoclonale umano (sottotipo IgG1) che si lega specificamente ai recettori dell’IL-6 (IL-6R?) sia solubili che legati alla membrana e inibisce la segnalazione mediata dall’IL-6 che coinvolge la glicoproteina 130 (gp130), proteina ubiquitaria trasduttrice del segnale, e il trasduttore del segnale e attivatore della trascrizione 3 (STAT-3).

Nei test funzionali su cellule umane, sarilumab è stato in grado di bloccare la cascata del segnale dell’IL-6, misurato in termini di inibizione dello STAT-3, solo in presenza di IL-6.

L’IL-6 è una citochina pleiotropica che stimola risposte cellulari diversificate quali proliferazione, differenziazione, sopravvivenza e apoptosi e che può attivare gli epatociti per rilasciare proteine di fase acuta, quali la proteina C-reattiva (CRP) e la proteina amiloide sierica A. Alti livelli di IL-6 si trovano nel liquido sinoviale dei pazienti che soffrono di artrite reumatoide e giocano un ruolo sia nell’infiammazione patologica che nella distruzione articolare che sono segni distintivi dell’AR. L’IL- 6 partecipa a svariati processi fisiologici quali la migrazione e l’attivazione dei linfociti T, dei linfociti B, dei monociti e degli osteoclasti che portano all’infiammazione sistemica, all’infiammazione sinoviale e all’erosione ossea dei pazienti con AR.

L’attività di sarilumab nel ridurre l’infiammazione è associata ad alterazioni di laboratorio quali la diminuzione dell’ANC e l’aumento dei lipidi (vedere paragrafo 4.4).

Effetti farmacodinamici

Dopo la somministrazione sottocutanea (SC) di una singola dose di sarilumab 200 mg e 150 mg in pazienti con AR, è stata osservata una rapida riduzione dei livelli di CRP. I livelli si sono ridotti fino a raggiungere quelli normali già 4 giorni dopo l’inizio del trattamento. Dopo la somministrazione di una dose singola di sarilumab, nei pazienti con AR, l’ANC è sceso al punto più basso 3-4 giorni dopo per poi ritornareverso i valoribasali (vedere paragrafo 4.4). Il trattamento con sarilumab ha determinato una diminuzione del fibrinogeno e del siero amiloide A, oltre ad aumenti dell’emoglobina e dell’albumina sierica.

Efficacia clinica

L’efficacia e la sicurezza di Kevzara sono state valutate in tre studi multicentrici randomizzati, in doppio cieco, controllati (MOBILITY e TARGET erano studi controllati con placebo e MONARCH era uno studio controllato con comparatore attivo) in pazienti di età superiore a 18 anni con artrite

reumatoide attiva da moderata a severa diagnosticata secondo i criteri dell’American College of Rheumatology (ACR). I pazienti avevano almeno 8 articolazioni dolorabili e 6 tumefatte al basale.

Studi controllati con placebo

Lo studio MOBILITY ha valutato 1.197 pazienti con AR con risposta inadeguata al MTX. I pazienti hanno ricevuto Kevzara 200 mg, Kevzara 150 mg o placebo ogni 2 settimane con MTX concomitante. Gli endpoint primari erano la percentuale di pazienti che avevano raggiunto una risposta ACR20 alla Settimana 24, le variazioni dal basale nel punteggio riportato nel Questionario di valutazione dello stato di salute – Indice di disabilità (HAQ-DI) alla Settimana 16 e la variazione dal basale del punteggio totale di Sharp modificato da van der Heijde (mTSS) alla Settimana 52.

Lo studio TARGET ha valutato 546 pazienti con AR che avevano avuto una risposta clinica inadeguata o erano intolleranti a uno o più antagonisti del TNF-?. I pazienti hanno ricevuto Kevzara 200 mg, Kevzara 150 mg o placebo ogni 2 settimane con DMARD convenzionali (cDMARD) concomitanti. Gli endpoint primari erano la percentuale di pazienti che raggiungeva una risposta ACR20 alla Settimana 24 e le variazioni dal basale del punteggio HAQ-DI alla Settimana 12.

Risposta clinica

Le percentuali di pazienti trattati con Kevzara + DMARD che hanno raggiunto risposte ACR20, ACR50 e ACR70 negli studi MOBILITY e TARGET sono indicate nella Tabella 3. In entrambi gli studi, i pazienti trattati con 200 mg o 150 mg di Kevzara + DMARD ogni due settimane presentavano tassi di risposta ACR20, ACR50 e ACR70 più elevati rispetto ai pazienti trattati con placebo alla Settimana 24. Queste risposte sono perdurate per 3 anni di terapia in uno studio di estensione in aperto.

In MOBILITY, una percentuale maggiore di pazienti trattati con Kevzara 200 mg o 150 mg ogni due settimane insieme a MTX ha raggiunto la remissione, definita dal punteggio di attività della malattia con valutazione su 28 articolazioni e l’indice del livello di proteina C reattiva (DAS28-CRP) < 2,6 rispetto a quelli trattati con placebo + MTX alla Settimana 52. I risultati a 24 settimane di TARGET sono stati simili a quelli a 52 settimane di MOBILITY (vedere Tabella 3).

Tabella 3: Risposta clinica alle Settimane 12, 24 e 52 negli studi controllati con placebo MOBILITY e TARGET

Percentuale di pazienti
MOBILITY
Pazienti con risposta inadeguata al MTX
TARGET
Pazienti con risposta inadeguata agli inibitori del TNF
Placebo
+ MTX N = 398
Kevzara 150 mg
+ MTX N = 400
Kevzara 200 mg
+ MTX N = 399
Placebo
+ cDMA
RD* N = 181
Kevzara 150 mg
+ cDMARD
*
Kevzara 200 mg
+ cDMARD
*
N = 181 N = 184
Settimana 12
Remissione
DAS28-CRP
(< 2,6)
4,8% †††
18,0%
†††
23,1%
3,9% †††
17,1%
†††
17,9%
ACR20 34,7% †††
54,0%
†††
64,9%
37,6%
54,1%
†††
62,5%
ACR50 12,3% †††
26,5%
†††
36,3%
13,3% †††
30,4%
†††
33,2%
ACR70 4,0% ††
11,0%
†††
17,5%
2,2% †††
13,8%
†††
14,7%
Settimana 24
Remissione
DAS28-CRP
(< 2,6)
10,1% †††
27,8%
†††
34,1%
7,2% †††
24,9%
†††
28,8%
ACR20 33,4% †††
58,0%
†††
66,4%
33,7% †††
55,8%
†††
60,9%
ACR50 16,6% †††
37,0%
†††
45,6%
18,2% †††
37,0%
†††
40,8%
ACR70 7,3% †††
19,8%
†††
24,8%
7,2% ††
19,9%

16,3%
Settimana 52
Remissione
DAS28-CRP
(< 2,6)
8,5% †††
31,0%
†††
34,1%
NA§ NA§ NA§
ACR20 31,7% †††
53,5%
†††
58,6%
ACR50 18,1% †††
40,0%
†††
42,9%
ACR70 9,0% 24,8% 26,8%
Risposta clinica
importante
3,0% †††
12,8%
†††
14,8%

I cDMARD dello studio TARGET comprendevano MTX, sulfasalazina, leflunomide e idrossiclorochina

Valore p < 0,01 per la differenza dal placebo

††Valore p < 0,001 per la differenza dal placebo

†††Valore p < 0,0001 per la differenza dal placebo

‡Endpoint primario

§ NA=Non applicabile, dato che TARGET era uno studio di 24 settimane

¶ Risposta clinica importante = ACR70 per almeno 24 settimane consecutive durante il periodo di 52 settimane

In entrambi gli studi MOBILITY e TARGET sono stati osservati tassi di risposta ACR20 superiori

rispetto al placebo entro 2 settimane, che sono stati mantenuti per l’intera durata degli studi (vedere Fìgure 1 e 2).

Figura 1: Percentuale di risposta ACR20 per visita in MOBILITY

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Figura 2: Percentuale di risposta ACR20 per visita in TARGET

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I risultati dei componenti dei criteri di risposta ACR alla Settimana 24 in MOBILITY e TARGET sono indicati nella Tabella 4. I risultati a 52 settimane di MOBILITY sono stati simili a quelli a 24 settimane di TARGET.

Tabella 4: Riduzioni medie fra basale e Settimana 24 nei componenti del punteggio ACR

MOBILITY TARGET
Componente (intervallo) Placebo KEVZARA
+ MTX 150 mg
(N = q2w* +
398) MTX (N = 400)
KEVZARA
200 mg q2w* + MTX
(N = 399)
Placebo
+ cDMARD (N = 181)
KEVZARA
150 mg q2w* + cDMARD (N = 181)
KEVZARA
200 mg q2w* + cDMARD (N = 184)
Articolazioni dolorabili
(0-68)
-14,38 -19,25††† -19,00††† -17,18 -17,30† -20,58†††
Articolazioni tumefatte
(0-66)
-8,70 -11,84††† -12,43††† -12,12 -13,04†† -14,03†††
VAS del dolore
(0-100 mm)
-19,43 -30,75††† -34,35††† -27,65 -36,28†† -39,60†††
VAS globale del medico (0-100 mm) -32,04 -40,69††† -42,65††† -39,44 -45,09††† -48,08†††
VAS globale
del paziente (0-100 mm)
-19,55 -30,41††† -35,07††† -28,06 -33,88†† -37,36†††
HAQ-DI (0-3) -0,43 -0,62††† -0,64††† -0,52 -0,60† -0,69††
CRP -0,14 -13,63††† -18,04††† -5,21 -13,11††† -29,06†††

*q2w = ogni 2 settimane

Scala analogico-visiva

†Valore p < 0,01 per la differenza dal placebo

††Valore p < 0,001 per la differenza dal placebo

†††Valore p < 0,0001 per la differenza dal placebo

Risposta radiografica

In MOBILITY, il danno articolare strutturale è stato valutato radiograficamente ed è stato espresso in termini di variazione del punteggio totale di Sharp modificato da van der Heijde (mTSS) e dei suoi componenti, il punteggio di erosione e il punteggio di restringimento dello spazio articolare alla Settimana 52. Sono state ottenute radiografie delle mani e dei piedi al basale, a 24 settimane e a 52 settimane e valutate indipendentemente da almeno due lettori ben addestrati che agivano in cieco rispetto al gruppo di trattamento cui fosse stato assegnato il paziente e al numero di visita.

Entrambe le dosi di Kevzara + MTX sono state superiori a placebo + MTX nella variazione dal basale del mTSS a 24 e a 52 settimane (vedere Tabella 5). È stata segnalata una progressione inferiore dei punteggi sia dell’erosione che del restringimento dello spazio articolare a 24 e a 52 settimane nei gruppi di trattamento con sarilumab rispetto al gruppo del placebo.

Il trattamento con Kevzara + MTX è stato associato a una progressione radiografica significativamente inferiore del danno strutturale rispetto al placebo. Alla Settimana 52, il 55,6% dei pazienti che assumevano Kevzara 200 mg e il 47,8% dei pazienti che assumevano Kevzara 150 mg non riportava alcuna progressione del danno strutturale (definito come variazione del TSS di zero o meno) rispetto al 38,7% dei pazienti che assumevano il placebo.

Il trattamento con Kevzara 200 mg e 150 mg + MTX ha inibito la progressione del danno strutturale rispettivamente del 91% e del 68%, rispetto a placebo + MTX alla Settimana 52.

L’efficacia di sarilumab con DMARD concomitanti sull’inibizione della progressione radiografica che è stata valutata nell’ambito degli endpoint primari alla Settimana 52 di MOBILITY è stata mantenuta fino a tre anni dopo l’inizio del trattamento.

Tabella 5: Variazione radiografica media dal basale alle Settimane 24 e 52 in MOBILITY

MOBILITY
Pazienti con risposta inadeguata al MTX
Placebo Kevzara Kevzara
+ MTX 150 mg q2w* 200 mg q2w*
(N = 398) + MTX + MTX
(N = 400) (N = 399)
Variazione media alla Settimana 24
Punteggio totale di Sharp modificato (mTSS)
Punteggio di erosione (0-280)
Punteggio di restringimento dello spazio articolare
1,22
0,68
0,54
0,54
0,26
0,28
0,13††
0,02††
0,12
Variazione media alla Settimana 52
Punteggio totale di Sharp modificato (mTSS)
Punteggio di erosione (0-280)
Punteggio di restringimento dello spazio articolare
2,78
1,46
1,32
0,90††
0,42††
0,47
0,25††
0,05††
0,20††

* q2w= ogni 2 settimane

† Valore p <0,001

†† Valore p <0,0001

‡ Endpoint primario

Risposta della funzionalità fisica

In MOBILITY e TARGET sono state valutate la funzionalità fisica e la disabilità mediante il Questionario di valutazione dello stato di salute – Indice di disabilità (HAQ-DI). I pazienti che assumevano Kevzara 200 mg o 150 mg + DMARD ogni due settimane hanno dimostrato un miglioramento maggiore della funzionalità fisica dal basale rispetto al gruppo del placebo alla Settimana 16 e alla Settimana 12, rispettivamente, in MOBILITY e TARGET.

MOBILITY ha dimostrato un miglioramento significativo della funzionalità fisica, misurata mediante l’HAQ-DI alla Settimana 16 rispetto al placebo (-0,58, -0,54 e -0,30 rispettivamente per Kevzara

200 mg + MTX, Kevzara 150 mg + MTX e placebo + MTX, ogni due settimane). TARGET ha dimostrato un miglioramento significativo di punteggi HAQ-DI alla Settimana 12 rispetto al placebo (- 0,49, -0,50 e -0,29 rispettivamente per Kevzara 200 mg + DMARD, Kevzara 150 mg + DMARD e placebo + DMARD, ogni due settimane).

In MOBILITY, il miglioramento della funzionalità fisica misurato mediante il questionario HAQ-DI è stato mantenuto fino alla Settimana 52 (-0,75, -0,71 e -0,46 rispettivamente per i gruppi di trattamento Kevzara 200 mg + MTX, Kevzara 150 mg + MTX e placebo + MTX).

I pazienti trattati con Kevzara + MTX (il 47,6% nel gruppo di trattamento 200 mg e il 47,0% nel gruppo di trattamento 150 mg) hanno ottenuto un miglioramento clinicamente rilevante nell’HAQ-DI (variazione dal basale di ?0,3 unità) alla Settimana 52 rispetto al 26,1% del gruppo di trattamento con placebo + MTX.

Esiti riferiti dal paziente

Lo stato generale di salute è stato valutato mediante questionario Short Form Health Survey (SF-36). In MOBILITY e TARGET, i pazienti che assumevano Kevzara 200 mg + DMARD ogni due

settimane o Kevzara 150 mg + DMARD ogni due settimane hanno dimostrato un miglioramento maggiore dal basale rispetto al gruppo del placebo nel riepilogo della componente fisica (PCS) e nessun peggioramento del riepilogo della componente mentale (MCS) alla Settimana 24. I pazienti che assumevano Kevzara 200 mg + DMARD hanno segnalato un miglioramento maggiore rispetto al placebo in ambiti quali funzionalità fisica, ruolo fisico, dolore corporeo, percezione generale della salute, vitalità, funzione sociale e salute mentale.

L’affaticamento è stato valutato mediante la scala di valutazione funzionale della terapia per le malattie croniche (FACIT)-Affaticamento. In MOBILITY e TARGET, i pazienti che assumevano sarilumab 200 mg + DMARD ogni due settimane o sarilumab 150 mg + DMARD ogni due settimane hanno dimostrato un miglioramento maggiore dal basale rispetto al gruppo placebo + DMARD.

Studio controllato con comparatore attivo

MONARCH era uno studio di 24 settimane, randomizzato, in doppio cieco, double-dummy che ha confrontato Kevzara 200 mg in monoterapia con adalimumab 40 mg in monoterapia somministrato sottocute ogni due settimane in 369 pazienti con AR attiva da moderata a severa ritenuti inappropriati al trattamento con MTX, compresi quelli che erano intolleranti o caratterizzati da risposta inadeguata al MTX.

Kevzara 200 mg si è dimostrato superiore ad adalimumab 40 mg nella riduzione dell’attività di malattia e nel miglioramento della funzione fisica, con un numero maggiore di pazienti che hanno raggiunto la remissione clinica in 24 settimane (vedere Tabella 6).

Tabella 6: Risultati di efficacia di MONARCH

Adalimumab 40 mg q2w* (N=185) Kevzara 200 mg q2w (N=184)
DAS28-ESR (endpoint primario) -2,20 (0,106) -3,28 (0,105)
Valore p rispetto ad adalimumab < 0,0001
Remissione DAS28-ESR (< 2,6), n 13 (7,0%) 49 (26,6%)
(%)
Valore p rispetto ad adalimumab < 0,0001
Risposta ACR20, n (%) 108 (58,4%) 132 (71,7%)
Valore p rispetto ad adalimumab 0,0074
Risposta ACR50, n (%) 55 (29,7%) 84 (45,7%)
Valore p rispetto ad adalimumab 0,0017
Risposta ACR70, n (%) 22 (11,9%) 43 (23,4%)
Valore p rispetto ad adalimumab 0,0036
HAQ-DI -0,43 (0,045) -0,61 (0,045)
Valore p rispetto ad adalimumab 0,0037

*Comprende i pazienti che hanno aumentato la frequenza del dosaggio di adalimumab 40 mg a ogni settimana per risposta inadeguata

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea per i medicinali ha posticipato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Kevzara (sarilumab) in uno o più sottoinsiemi della popolazione pediatrica con artrite idiopatica cronica (compresa l’artrite reumatoide, la spondiloartrite, l’artrite psoriasica e l’artrite idiopatica giovanile) (per informazioni sull’uso pediatrico, vedere paragrafo 4.2).


Kevzara: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Kevzara, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Kevzara

La farmacocinetica di sarilumab è stata caratterizzata in 2.186 pazienti con AR trattati con sarilumab che comprendevano 751 pazienti trattati con dosi sottocutanee da 150 mg e 891 pazienti trattati con dosi sottocutanee da 200 mg ogni due settimane per un periodo fino a 52 settimane.

Assorbimento

La biodisponibilità assoluta di sarilumab dopo iniezione SC è stata stimata essere dell’80% attraverso un’analisi di farmacocinetica di popolazione. Il valore mediano di tmax dopo una singola dose sottocutanea è stato osservato dopo 2-4 giorni. Dopo dosi multiple da 150 a 200 mg ogni due settimane, lo stato stazionario era raggiunto in 12-16 settimane con unaccumulo di 2-3 volte rispetto all’esposizione dopodose singola.

Per quanto riguarda il regime da 150 mg ogni due settimane, l’area sotto la curva (AUC) media stimata allo stato stazionario (± deviazione standard, SD), Cmin, e Cmax di sarilumab erano rispettivamente 210 ± 115 mg.giorno/L, 6,95 ± 7,60 mg/L e 20,4 ± 8,27 mg/L.

Per quanto riguarda il regime da 200 mg ogni due settimane, l’AUC media stimata allo stato stazionario (± SD), Cmin, e Cmax di sarilumab erano rispettivamente 396 ± 194 mg.giorno/L, 16,7 ± 13,5 mg/L e 35,4 ± 13,9 mg/L.

In uno studio di usabilità l’esposizione a sarilumab dopo 200 mg Q2W è stata leggermente superiore (Cmax + 24-34%, AUC(0-2w) +7-21%) dopo l’uso di una penna preriempita rispetto alla siringa preriempita.

Distribuzione

Nei pazienti affetti da AR, il volume di distribuzione apparente allo stato stazionario era di 8,3 L.

Biotrasformazione

Il pathway metabolico di sarilumab non è stato caratterizzato. Quale anticorpo monoclonale, ci si aspetta che sarilumab sia degradato in piccoli peptidi e aminoacidi mediante pathways catabolici nello stesso modo in cui ciò avviene per le IgG endogene.

Eliminazione

Sarilumab viene eliminato da pathwaylineare e non lineare parallelamente. Alle concentrazioni più elevate l’eliminazione avviene prevalentemente attraverso un pathway proteolitico lineare non saturabile, mentre a quelle più basse, predomina l’eliminazione non lineare saturabile target-mediata. Questi pathways di eliminazione parallela determinano un’emivita iniziale di 8-10 giorni, e si stima un’emivita effettiva allo stato stazionario di 21 giorni.

Dopo l’ultima dose allo stato stazionario di 150 mg e 200 mg di sarilumab, i tempi mediani per arrivare ad una concentrazione non rilevabile sono rispettivamente di 30 e 49 giorni.

Gli anticorpi monoclonali non vengono eliminati per via renale o epatica.

Linearità/non linearità

Nei pazienti con AR è stato osservato un aumento più che proporzionale alla dose dell’esposizione farmacocinetica. Allo stato stazionario, l’esposizione nell’arco dell’intervallo di dosaggio misurato mediante area sotto la curva (AUC) è aumentata di circa 2 volte con un aumento di 1,33 volte della dose da 150 a 200 mg ogni due settimane.

Popolazioni speciali

Età, genere, etnia e peso corporeo

Le analisi di farmacocinetica di popolazionecondotte sui pazienti adulti con AR (di età compresa fra 18 e 88 anni con il 14% al di sopra dei 65 anni) hanno dimostrato che l’età, il genere e la razza non hanno influenzato in modo significativo la farmacocinetica del sarilumab.

Il peso corporeo ha influito sulla farmacocinetica di sarilumab. Nei pazienti con peso corporeo più elevato (>100 Kg), entrambe le dosi da 150 mg e 200 mg hanno dimostrato di essere efficaci; tuttavia i pazienti di peso >100 Kg hanno ricevuto benefici terapeutici maggiori con la dose da 200 mg.

Danno renale

Non sono stati condotti studi formali sull’effetto del danno renale sulla farmacocinetica di sarilumab. Un danno renale da lieve a moderato non ha influito sulla farmacocinetica di sarilumab. Non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti con danno renale da lieve a moderato. Non sono stati studiati pazienti con danno renale grave.

Compromissione epatica

Non sono stati condotti studi formali sull’effetto della compromissione epatica sulla farmacocinetica di sarilumab (vedere paragrafo 4.2).


Kevzara: è un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Kevzara agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Kevzara è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Kevzara: dati sulla sicurezza

I dati non clinici non rivelano alcun pericolo speciale per l’uomo in base agli studi di tossicità a dosi ripetute, valutazione del rischio di carcinogenicità e studi di tossicità sulla riproduzione e lo sviluppo.

Non sono stati effettuati studi su modelli animali a lungo termine per stabilire la potenziale carcinogenicità del sarilumab. Il peso dell’evidenza di inibizione dell’IL-6R? indica soprattutto effetti anti-tumorali mediati da meccanismi multipli che comportano prevalentemente l’inibizione diSTAT-3. Gli studi in vitro e in vivo con sarilumab che utilizzavano linee cellulari tumorali umane hanno evidenziato l’inibizione dell’attivazione di STAT-3 e l’inibizione della crescita tumorale nei modelli animali con xenotrapianto di tumore umano.

Gli studi di fertilità condotti su topi maschi e femmine utilizzando un anticorpo surrogato murino contro l’IL-6R? di topo non hanno evidenziato alcuna compromissione della fertilità.

In uno studio potenziato sulla tossicità evolutiva comprensivo di casi pre e post-natali eseguito su scimmie Cynomolgus gravide è stato somministrato sarilumab una volta alla settimana per via endovenosa dalle prime fasi della gestazione alla nascita naturale (circa 21 settimane). L’esposizione materna fino a circa 83 volte l’esposizione umana in base all’AUC dopo dosi sottocutanee di 200 mg ogni 2 settimane, non ha causato alcun effetto materno o embrio-fetale. Sarilumab non ha avuto alcun effetto sul mantenimento della gravidanza né sui neonati valutati fino a 1 mese dopo la nascita in termini di misurazioni del peso corporeo, di parametri di sviluppo funzionale o morfologico, comprese le valutazioni scheletriche, di immunofenotipo dei linfociti del sangue periferico e di valutazioni microscopiche. Sarilumab è stato rilevato nel siero dei neonati fino a 1 mese di età. L’escrezione di sarilumab nel latte delle scimmie Cynomolgus non è stata studiata.


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Kevzara: si può prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Kevzara

Kevzara: interazioni

In base alle analisi farmacocinetiche dipopolazione e nei confronti fra studi l’esposizione al sarilumab non è stata influenzata dalla somministrazione concomitante di MTX. Non si prevede che l’esposizione a MTX sia alterata dalla somministrazione concomitante di sarilumab; tuttavia non sono stati raccolti dati clinici in merito. Kevzara non è stato sperimentato in combinazione con inibitori delle janus chinasi (JAK) o con DMARD biologici quali gli agonisti del fattore di necrosi tumorale (TNF).

La modulazione dell’effetto dell’IL-6 sugli enzimi CYP da parte di sarilumab può essere clinicamente rilevante per i substrati del CYP con uno stretto indice terapeutico, nei quali la dose viene regolata individualmente. Al momento dell’avvio o dell’interruzione della terapia con Kevzara in pazienti trattati con prodotti medicinali che siano substrato del CYP, è necessario effettuare un monitoraggio terapeutico dell’effetto (ad es. warfarina) o della concentrazione del farmaco (ad es. teofillina) e la dose individuale del prodotto medicinale deve essere regolata secondo necessità.


Kevzara: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Kevzara: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

Kevzara non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco