Klaira compresse rivestite con film (Estradiolo Valerato + Dienogest): sicurezza e modo d’azione
Klaira compresse rivestite con film (Estradiolo Valerato + Dienogest) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Contraccezione orale.
Trattamento dei flussi mestruali abbondanti, in assenza di patologia organica, in donne che desiderano ricorrere alla contraccezione orale.
La decisione di prescrivere Klaira deve prendere in considerazione i fattori di rischio attuali della singola donna, in particolare quelli relativi alle tromboembolie venose (TEV) e il confronto tra il rischio di TEV associato a Klaira e quello associato ad altri contraccettivi ormonali combinati (COC) (vedere paragrafì 4.3 e 4.4).
Klaira compresse rivestite con film: come funziona?
Ma come funziona Klaira compresse rivestite con film? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Klaira compresse rivestite con film
Categoria farmacoterapeutica: preparati sequenziali estro-progestinici. Codice ATC: G03AB08.
Negli studi clinici eseguiti con Klaira nell’Unione Europea e negli USA/Canada sono stati calcolati i seguenti indici di Pearl:
Indice di Pearl (18-50 anni)
Fallimento del metodo: 0,42 (limite superiore IC 95% 0,77)
Errore dell’utilizzatrice + fallimento del metodo: 0,79 (limite superiore IC 95% 1,23)
Indice di Pearl (18-35 anni)
Fallimento del metodo: 0,51 (limite superiore IC 95% 0,97)
Errore dell’utilizzatrice + fallimento del metodo: 1,01 (limite superiore IC 95% 1,59)
L’effetto contraccettivo dei contraccettivi orali combinati è basato sull’interazione di diversi fattori, i principali dei quali sono l’inibizione dell’ovulazione, i cambiamenti del muco cervicale e i cambiamenti dell’endometrio.
In uno studio di inibizione di 3 cicli di ovulazione il trattamento con Klaira ha portato alla soppressione dello sviluppo follicolare nella maggioranza delle donne. Durante il ciclo di post- trattamento l’attività ovarica è tornata ai livelli di pre-trattamento.
Klaira è formulato con un dosaggio di estrogeno decrescente ed un dosaggio di progestinico crescente. Questo regime può essere usato per trattare i flussi mestruali abbondanti in assenza di patologia organica, disturbo talvolta indicato come emorragia disfunzionale dell’utero (DUB).
Per valutare la sicurezza e l’efficacia di Klaira in donne con sintomi di DUB che desideravano ricorrere alla contraccezione orale, sono stati condotti due studi multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, dal disegno simile. Complessivamente, 269 donne sono state randomizzate per il trattamento con Klaira e 152 con placebo.
Dopo 6 mesi di trattamento, si è osservata una diminuzione della mediana relativa alla perdita ematica mestruale (MBL) dell’88%, da 142 mL a 17 mL, nel gruppo Klaira, contro il 24%, da 154 mL a 117 mL, del gruppo placebo.
Dopo 6 mesi di trattamento, la percentuale di donne che erano completamente guarite dai sintomi di DUB era del 29% nel gruppo Klaira, contro il 2% nel gruppo placebo.
L’estrogeno presente in Klaira è l’estradiolo valerato, un estere del 17?-estradiolo naturale umano (1 mg di estradiolo valerato corrisponde a 0,76 mg di 17?-estradiolo). Questo estrogeno differisce dagli estrogeni utilizzati normalmente nei contraccettivi orali combinati, che sono l’etinilestradiolo o il suo pro-farmaco mestranolo, per la mancanza di un gruppo etinile in posizione 17?.
Il dienogest è un derivato del nortestosterone privo di attività androgena, ma dotato anzi di un’attività antiandrogena pari a circa un terzo rispetto a quella del ciproterone acetato. Il dienogest si lega al recettore del progesterone dell’utero umano con solo il 10% dell’affinità relativa del progesterone. Nonostante la sua bassa affinità per il recettore del progesterone, il dienogest ha un potente effetto progestinico in vivo. Il dienogest non ha una significativa attività androgena, mineralcorticoide o glucocorticoide in vivo.
L’istologia dell’endometrio è stata studiata in un sottogruppo di donne (n=218) in uno studio clinico, dopo 20 cicli di trattamento. Non sono state riscontrate anomalie.
Klaira compresse rivestite con film: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Klaira compresse rivestite con film, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Klaira compresse rivestite con film
Dienogest
Assorbimento
Dopo somministrazione orale il dienogest viene assorbito rapidamente e quasi completamente. Dopo somministrazione orale di una compressa di Klaira contenente 2 mg di estradiolo valerato e 3 mg di dienogest, livelli serici massimi di 90,5 ng/ml vengono raggiunti in circa 1 ora. La biodisponibilità è di circa il 91%. La farmacocinetica del dienogest è proporzionale alla dose entro l’intervallo di 1-8 mg.
L’assunzione concomitante di cibo non ha un effetto clinicamente rilevante sulla velocità o sull’entità dell’assorbimento.
Distribuzione
Una frazione relativamente alta, pari al 10%, è presente nel plasma in forma libera, mentre circa il 90% è legato in modo aspecifico all’albumina. Il dienogest non si lega alle proteine specifiche di trasporto SHBG e CBG. Il volume di distribuzione allo stato stazionario (Vd,SS) del dienogest è di 46 l dopo somministrazione endovenosa di 85 ?g 3H-dienogest.
Biotrasformazione
La clearance totale dopo somministrazione endovenosa di 3H-dienogest è risultata pari a 5,1 l/h. Eliminazione
L’emivita plasmatica del dienogest è di circa 11 ore. Il dienogest è ampiamente metabolizzato e solo
l’1% del farmaco è escreto immodificato. Il rapporto di escrezione urinaria/fecale è di circa 3:1 dopo somministrazione orale di 0,1 mg/kg. A seguito di somministrazione orale, il 42% della dose è eliminata entro le prime 24 ore e il 63% entro 6 giorni per escrezione renale. Complessivamente, l’86% della dose è escreto con le urine e le feci dopo 6 giorni.
Condizioni allo stato stazionario
La farmacocinetica del dienogest non è influenzata dai livelli di SHBG. Lo stato stazionario viene raggiunto dopo 3 giorni a dosaggio costante di 3 mg di dienogest in associazione con 2 mg di estradiolo valerato. Le concentrazioni sieriche di dienogest minima, massima e media allo stato stazionario sono rispettivamente di 11,8 ng/ml, 82,9 ng/ml e 33,7 ng/ml. Il rapporto medio di accumulo per l’AUC (0-24 ore) è risultato pari a 1,24.
Estradiolo valerato Assorbimento
Dopo somministrazione orale, l’estradiolo valerato viene assorbito completamente. La scissione a
estradiolo e acido valerico avviene durante l’assorbimento dalla mucosa intestinale o nel corso del primo passaggio epatico. Questo dà luogo a un aumento dell’estradiolo e dei suoi metaboliti estrone ed estriolo. Una concentrazione sierica massima di estradiolo di 70,6 pg/ml viene raggiunta tra 1,5 e 12 ore dopo una singola ingestione della compressa contenente 3 mg di estradiolo valerato il giorno 1.
Biotrasformazione
L’acido valerico viene metabolizzato molto rapidamente. Dopo somministrazione orale circa il 3% della dose è direttamente biodisponibile come estradiolo. L’estradiolo è soggetto ad un marcato effetto di primo passaggio e una parte considerevole della dose somministrata è già metabolizzata nella mucosa gastrointestinale. Insieme con il metabolismo presistemico nel fegato, circa il 95% della dose somministrata per via orale è metabolizzato prima di raggiungere la circolazione sistemica. I principali metaboliti sono l’estrone, l’estrone solfato e l’estrone glucuronide.
Distribuzione
Nel siero, il 38% dell’estradiolo è legato alla SHBG, il 60% all’albumina ed il 2-3% circola in forma libera. L’estradiolo ha una moderata attività di induzione sulle concentrazioni sieriche di SHBG, dose- dipendente. Al giorno 21 del ciclo di trattamento, la SHBG è di circa il 148% rispetto al valore basale, e diminuisce a circa il 141% del basale al giorno 28 (fine della fase placebo). Dopo somministrazione endovenosa, è stato determinato un volume di distribuzione apparente di circa 1,2 l/kg.
Eliminazione
L’emivita plasmatica dell’estradiolo circolante è di circa 90 min. Dopo somministrazione orale, la situazione è completamente differente. A causa dell’ampio pool circolante di estrogeni solfati e glucuronidi e del circolo enteropatico, l’emivita terminale dell’estradiolo rappresenta un parametro composito, che dipende da tutti questi processi ed è nell’intervallo di circa 13-20 ore.
L’estradiolo e i suoi metaboliti vengono escreti principalmente nelle urine. Circa il 10% è escreto nelle feci.
Condizioni allo stato stazionario
La farmacocinetica dell’estradiolo è influenzata dai livelli di SHBG. Nelle donne giovani, i livelli di estradiolo misurati nel plasma sono il risultato dell’estradiolo endogeno e di quello generato da Klaira. Durante la fase di trattamento di 2 mg estradiolo valerato e 3 mg di dienogest, le concentrazioni sieriche massima e media di estradiolo allo stato stazionario sono rispettivamente di 66,0 pg/ml e 51,6 pg/ml. Nel corso del ciclo di 28 giorni, vengono mantenute concentrazioni minime di estradiolo stabili, che variano tra 28,7 pg/ml e 64,7 pg/ml.
Popolazioni particolari
La farmacocinetica di Klaira non è stata studiata in pazienti con insufficienza renale o epatica.
Klaira compresse rivestite con film: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Klaira compresse rivestite con film agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Klaira compresse rivestite con film è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Klaira compresse rivestite con film: dati sulla sicurezza
I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità a dosi ripetute, genotossicità, tossicità riproduttiva.
Uno studio sulla cancerogenicità con dienogest nel topo ed uno studio più limitato nel ratto non hanno mostrato un aumento di tumori.
Tuttavia, si deve comunque tenere presente che, a causa della loro azione ormonale, gli steroidi sessuali possono promuovere la crescita di alcuni tessuti e tumori ormone-dipendenti.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Klaira compresse rivestite con film: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Klaira compresse rivestite con film
Klaira compresse rivestite con film: interazioni
Nota: per identificare potenziali interazioni si deve consultare il riassunto delle caratteristiche del prodotto del farmaco concomitante.
Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.
In letteratura sono state riportate le seguenti interazioni per i contraccettivi orali combinati in generale o sono state studiate negli studi clinici con Klaira.
Effetti di altri medicinali su Klaira
Possono verificarsi interazioni con farmaci che inducono gli enzimi microsomiali determinando un aumento della clearance degli ormoni sessuali e che possono portare ad emorragie da rottura e/o insuccesso del metodo contraccettivo.
Gestione
L’induzione enzimatica può essere già osservata dopo qualche giorno di trattamento. L’induzione enzimatica massimale si osserva generalmente entro poche settimane. Dopo l’interruzione della terapia l’induzione enzimatica può persistere per circa 4 settimane.
Trattamento a breve termine
Le donne sottoposte a trattamenti con induttori enzimatici devono temporaneamente adottare, oltre al contraccettivo orale combinato, un metodo di barriera o un altro metodo di contraccezione. Il metodo di barriera deve essere usato per tutto il periodo di assunzione concomitante del farmaco e nei 28 giorni successivi alla sospensione della terapia. Se la terapia prosegue anche dopo la fine delle compresse attive della confezione di contraccettivo orale combinato, le compresse di placebo devono essere eliminate e dovrà essere iniziata la successiva confezione di contraccettivo orale combinato.
Trattamento a lungo termine
Alle donne sottoposte a trattamenti a lungo termine con induttori enzimatici epatici si consiglia un altro metodo di contraccezione affidabile e non ormonale.
Sostanze che aumentano la clearance dei contraccettivi orali combinati (efficacia diminuita dei contraccettivi orali combinati da parte di induttori enzimatici) ad esempio:
Barbiturici, carbamazepina, fenitoina, primidone, rifampicina, il farmaco per l’HIV ritonavir, nevirapina ed efavirenz e possibilmente anche felbamato, griseofulvina, ossicarbazepina, topiramato e prodotti contenenti “Erba di S. Giovanni” (Hypericum perforatum).
Sostanze con effetto variabile sulla clearance dei contraccettivi orali combinati:
Quando sono co-somministrati con i contraccettivi orali combinati, le combinazioni di inibitori delle proteasi HIV e gli inibitori della trascrittasi inversa non nucleosidici, comprese le combinazioni con gli inibitori HCV, possono aumentare o diminuire le concentrazioni plasmatiche di estrogeni o progestinici. L’effetto netto di questi cambiamenti in alcuni casi può essere clinicamente rilevante.
Di conseguenza, le informazioni prescrittive relative a farmaci concomitanti HIV/HCV devono essere consultate per identificare le potenziali interazioni e qualsiasi raccomandazione relativa. In caso di dubbi, la donna sottoposta a terapia con gli inibitori delle proteasi o gli inibitori della trascrittasi inversa non nucleosidici deve utilizzare un metodo contraccettivo di barriera.
Sostanze che riducono la clearance dei contraccettivi orali combinati (inibitori enzimatici):
La rilevanza clinica delle interazioni potenziali con inibitori enzimatici rimane sconosciuta.
di 2,9 e 1,6 volte La somministrazione concomitante dell’inibitore moderato eritromicina, ha determinato un aumento dell’AUC (0-24 ore) del dienogest e dell’estradiolo allo stato stazionario rispettivamente pari a 1,6 e 1,3 volte.
Effetti di Klaira su altri medicinali
I contraccettivi orali possono influenzare il metabolismo di alcuni altri principi attivi. Di conseguenza, le concentrazioni plasmatiche e tessutali possono sia aumentare (ad esempio, ciclosporina) sia diminuire (ad esempio lamotrigina).
La farmacocinetica della nifedipina non è stata influenzata dalla somministrazione concomitante di 2 mg di dienogest + 0,03 mg di etinilestradiolo, confermando così i risultati degli studi in vitro, che indicano che l’inibizione degli enzimi del CYP da parte di Klaira è improbabile alla dose terapeutica.
Altre forme di interazione
Esami di laboratorio
L’uso di steroidi ad azione contraccettiva può influenzare i risultati di alcuni esami di laboratorio, fra cui i parametri biochimici relativi alla funzionalità epatica, tiroidea, surrenalica e renale, i livelli plasmatici di proteine (trasportatrici), quali ad es. la globulina legante i corticosteroidi e le frazioni lipidiche/lipoproteiche, i parametri del metabolismo dei carboidrati e i parametri della coagulazione e della fibrinolisi. Le variazioni generalmente rimangono entro i limiti di norma del laboratorio.
Klaira compresse rivestite con film: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Klaira compresse rivestite con film: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sugli effetti di Klaira sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Non sono stati osservati effetti sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari in utilizzatrici di contraccettivi orali combinati.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco