Leustatin: è un farmaco sicuro? Come funziona?

Leustatin 10 mg/10 ml soluzione per infusione (Cladribina): sicurezza e modo d’azione

Leustatin 10 mg/10 ml soluzione per infusione (Cladribina) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

LEUSTATIN è indicato per il trattamento di pazienti affetti da leucemia a cellule

capellute (LCC).

LEUSTATIN è indicato per il trattamento di pazienti affetti da leucemia linfatica cronica (LLC) della linea B che non hanno risposto o la cui malattia è progredita durante o dopo il trattamento con almeno un protocollo terapeutico standard contenente un agente alchilante.

Leustatin 10 mg/10 ml soluzione per infusione: come funziona?

Ma come funziona Leustatin 10 mg/10 ml soluzione per infusione? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Leustatin 10 mg/10 ml soluzione per infusione

Categoria farmaco terapeutica: Antimetaboliti, analoghi della purina codice ATC: L01BB04

LEUSTATIN, nucleoside analogo purinico è un agente antineoplastico di sintesi.

La resistenza cellulare e la sensibilità di LEUSTATIN nei confronti di alcune popolazioni di linfociti e monociti, normali e maligne, sono basate sull’attività relativa della desossicitidinchinasi e della desossinucleotidasi. La cladribina attraversa passivamente la membrana cellulare. Nelle cellule ad elevato rapporto desossicitidinchinasi/desossinucleotidasi, la cladribina è fosforilata dalla desossicitidinchinasi a 2-cloro-2’-desossi-?-D-adenosinmonofosfato (2-CdAMP). Dato che la 2-CdA è resistente alla deaminazione da parte della adenosindeaminasi e a causa della ridotta presenza di desossinucleotidasi nei linfociti e monociti, il 2-CdAMP si accumula all’interno delle cellule e viene successivamente convertito nel metabolita attivo 2-CdATP.

E’ stato ipotizzato che le cellule con elevata attività in desossicitidinchinasi e bassa attività in desossinucleotidasi siano colpite selettivamente dalla cladribina a causa dei desossinucleotidi tossici che si accumulano all’interno delle cellule. Le cellule che contengono concentrazioni elevate di desossinucleotidi sono incapaci di riparare correttamente la rottura dei filamenti di DNA. Le terminazioni interrotte di DNA attivano l’enzima ADP-ribosio polimerasi con conseguente impoverimento in NAD e ATP e distruzione del metabolismo cellulare. Ci sono prove, inoltre, della incorporazione del 2- CdATP nelle cellule in divisione, con conseguente impedimento della sintesi del DNA. LEUSTATIN si differenzia dagli altri agenti chemioterapici che agiscono a livello del metabolismo purinico in quanto esso è in grado di colpire linfociti e monociti sia in fase di divisione che quiescenti, inibendo sia la sintesi che la riparazione del DNA.


Leustatin 10 mg/10 ml soluzione per infusione: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Leustatin 10 mg/10 ml soluzione per infusione, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Leustatin 10 mg/10 ml soluzione per infusione

In uno studio condotto su 17 pazienti con LCC e normale funzionalità renale, con LEUSTATIN infuso lentamente per via endovenosa per 7 giorni consecutivi alla dose di 0,09 mg/kg/die, le concentrazioni ematiche allo steady-state sono state mediamente pari a 5,7 ng/ml con una clearance sistemica di circa 663,5 ml/h/kg.

Le concentrazioni plasmatiche si riducono in modo esponenziale dopo infusione endovenosa con una emivita terminale compresa tra 3 e 22 ore.

Il volume apparente di distribuzione di ca 9L/kg, indica una distribuzione estensiva della cladribina nei tessuti corporei.

L’emivita di cladribina nelle cellule leucemiche è di 23 ore.

Circa il 18% della dose somministrata a pazienti con tumori solidi in infusione continua per 5 giorni alla dose di 3,5 – 8,1 mg/mq/die è stata escreta nelle urine.

L’effetto di alterazioni epatiche o renali sull’eliminazione di LEUSTATIN nell’uomo non è stato studiato.

La cladribina penetra nel liquido cefalorachidiano ad una concentrazione pari a circa il 25% di quella plasmatica.

LEUSTATIN si lega per il 20% alle proteine plasmatiche


Leustatin 10 mg/10 ml soluzione per infusione: è un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Leustatin 10 mg/10 ml soluzione per infusione agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Leustatin 10 mg/10 ml soluzione per infusione è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Leustatin 10 mg/10 ml soluzione per infusione: dati sulla sicurezza

Gli studi di tossicità acuta condotti nel topo hanno dimostrato che dosi dell’ordine dei 25 mg/kg i.v. e dei 120 mg/kg i.p. sono perfettamente tollerate.

La somministrazione endovenosa di LEUSTATIN nella scimmia, in dosi da 0,1 a 0,6 mg/kg/die per 14 giorni consecutivi, non determina morti ma provoca la comparsa di segni tossici dose-dipendenti: la dose di 0,1 mg/kg/die è perfettamente tollerata, la dose di 0,3 mg/kg/die provoca leucopenia, la dose di 0,6 mg/kg/die determina alterazioni reversibili soprattutto evidenti a livello ematico, dei tessuti linfopoietici e dei tessuti a rigenerazione veloce, comprese le cellule testicolari. Il farmaco ha dimostrato proprietà mutagene sulle cellule di mammifero in coltura, ma non ha effetti sui batteri e non provoca sintesi non programmata di DNA da parte di epatociti di ratto in coltura.

Fertilità

Non sono noti gli effetti di cladribina sulla fertilità nell’uomo.

Dopo somministrazione endovenosa a scimmie Cynomolgus, LEUSTATIN ha indotto soppressione di cellule a rapida generazione comprese le cellule testicolari.

Carcinogenesi/Mutagenesi

Non sono stati effettuati studi di carcinogenesi sugli animali con cladribina. Tuttavia, sulla base della dimostrata genotossicità della cladribina, il potenziale carcinogenico non può essere escluso.

La cladribina ha dimostrato effetti cromosomici quando testato in vivo nel test del micronucleo nel topo ed in vitro in cellule CHO-WBL.

Il farmaco ha dimostrato proprietà mutagene sulle cellule di mammifero in coltura, ma non ha effetti sui batteri e non provoca sintesi non programmata di DNA da parte di epatociti di ratto in coltura.

Altri dati sulla sicurezza preclinica sono stati più opportunamente inseriti nelle sezioni specifiche del Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Leustatin 10 mg/10 ml soluzione per infusione: si può prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Leustatin 10 mg/10 ml soluzione per infusione

Leustatin 10 mg/10 ml soluzione per infusione: interazioni

Particolare attenzione è necessaria qualora LEUSTATIN venga somministrato dopo o in associazione con altri farmaci mielotossici.

In seguito alla somministrazione di LEUSTATIN, deve essere usata particolare cautela prima di iniziare altre terapie immunosoppressive o mielosoppressive (vedere paragrafo

Avvertenze specìalì e precauzìonì dì ìmpìego e paragrafo 4.8. Effettì ìndesìderatì,depressìone mìdollare).

A causa del potenziale aumento degli effetti immunosopressori che possono favorire il rischio di infezioni, non è raccomandata la somministrazione concomitante di LEUSTATIN e di vaccini vivi attenuati.

A causa del simile metabolismo intracellulare può verificarsi resistenza crociata con altri analoghi dei nucleotidi come fludarabina o 2’-desossicoformicina. Si sconsiglia pertanto la somministrazione contemporanea di analoghi dei nucleotidi con cladribina.

Dal momento che possono verificarsi interazioni con medicinali che subiscono fosforilazione intracellulare, quali ad esempio antivirali o inibitori della captazione di adenosina (ad esempio didanosina, tenofivir, adefovir), l’uso concomitante con cladribina non è raccomandato.


Leustatin 10 mg/10 ml soluzione per infusione: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Leustatin 10 mg/10 ml soluzione per infusione: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

In considerazione delle condizioni cliniche in cui si trovano i pazienti e del profilo di sicurezza di LEUSTATIN, si dovrà usare cautela qualora un paziente intraprenda attività che richiedono attenzione e vigilanza.

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco