Lonarid (Paracetamolo + Codeina Fosfato): sicurezza e modo d’azione
Lonarid (Paracetamolo + Codeina Fosfato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Adulti
Nevralgie, mialgie ed artralgie; mal di denti e dolori consecutivi ad estrazioni dentarie; cefalee di ogni tipo; otalgie; dismenorrea; dolori post-operatori e post- traumatici.
Bambini di età superiore ai 12 anni
La codeina è indicata nei pazienti di età superiore ai 12 anni per il trattamento del dolore moderato acuto che non è adeguatamente controllato da altri analgesici come il paracetamolo o l’ibuprofene (da solo).
Lonarid: come funziona?
Ma come funziona Lonarid? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Lonarid
Categoria farmacoterapeutica: altri analgesici ed antipiretici. Codice ATC: N02BE51
Paracetamolo
Il paracetamolo ha azione analgesica e antipiretica, insieme ad un debole effetto antinfiammatorio. Il suo meccanismo d’azione non è totalmente noto. Inibisce fortemente la sintesi delle prostaglandine a livello centrale, ma solo debolmente la sintesi delle prostaglandine a livello periferico. Inibisce inoltre l’effetto dei pirogeni endogeni sul centro di regolazione della temperatura nell’ipotalamo.
Codeina
La codeina è un analgesico ad azione centrale debole. La codeina esercita il suo effetto attraverso i recettori oppioidi ?, anche se la codeina ha una bassa affinità per questi recettori, e il suo effetto analgesico è dovuto alla sua conversione in morfina. La codeina, in particolare in combinazione con altri analgesici come il paracetamolo, ha dimostrato di essere efficace nel dolore nocicettivo acuto.
Associazione
Lonarid è un efficace analgesico. Esso combina in modo sinergico due principi attivi con differenti proprietà, tutte dirette ad alleviare il dolore.
L’associazione di codeina e paracetamolo è stata confrontata con vari analgesici e con il placebo negli studi clinici. In tutti i casi osservati, la combinazione fissa è risultata statisticamente significativamente superiore al placebo. Alcuni studi hanno prodotto evidenze che indicano che l’efficacia analgesica della associazione, compreso il caso in cui il dosaggio dei singoli principi attivi è aumentato, è superiore a quello delle singole sostanze, alla condizione che i rischi siano accettabili.
Lonarid: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Lonarid, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Lonarid
Paracetamolo
Assorbimento e distribuzione:
Dopo somministrazione orale, il paracetamolo viene assorbito rapidamente e quasi completamente dall’intestino tenue; il picco plasmatico viene raggiunto dopo circa 0,3-2 ore dall’ingestione. Dopo somministrazione rettale, l’assorbimento del paracetamolo è minore e più lento rispetto a quanto avviene dopo somministrazione orale, la biodisponibilità assoluta è di circa 30%-40% e il picco plasmatico si verifica a 1,5-2 ore. Il medicinale viene distribuito rapidamente e uniformemente nei tessuti e attraversa la barriera ematoencefalica. La biodisponibilità assoluta dopo somministrazione orale varia fra il 63% e l’89%, indicando un effetto di primo passaggio di circa il 20%-40%. Il digiuno accelera l’assorbimento ma non influenza la biodisponibilità. A dosi terapeutiche il legame alle proteine è basso (circa il 15%-21%).
Metabolismo:
Eliminazione:
I coniugati inattivi dell’acido glucuronico e dell’acido solforico, vengono escreti completamente per via urinaria entro 24 ore. Meno del 5% del medicinale assunto viene escreto immodificato. La clearance totale è di circa 350 ml/min. L’emivita plasmatica è di 1,5-3 ore a dosi terapeutiche. Nei bambini piccoli l’emivita è prolungata e la solfato-coniugazione è la via metabolica dominante. L’emivita plasmatica del paracetamolo risulta prolungata anche in caso di epatopatia cronica e in pazienti con funzione renale gravemente ridotta.
Codeina
Assorbimento e distribuzione:
La codeina fosfato viene velocemente assorbita dopo somministrazione orale con una biodisponibilità del 40-70%. Il picco plasmatico massimo si raggiunge dopo 60 minuti. Circa il 25–30% della codeina somministrata si lega alle proteine plasmatiche.
Metabolismo:
Eliminazione:
L’eliminazione del fosfato di codeina e dei suoi metaboliti avviene soprattutto per via renale (85-90%) primariamente coniugata con l’acido glucuronico ed è considerata completa dopo 48 ore. Le percentuali della dose (libera e coniugata) trovate nell’urina sono costituite da circa il 10% di morfina, il 10% di norcodeina, il 50-70% di codeina e meno del 5% di normorfina. L’emivita plasmatica è di circa 2-4 ore.
Gruppi speciali di pazienti
L’esistenza di metabolizzatori ultra-rapidi va considerata con particolare attenzione nel caso di pazienti con insufficienza renale nei quali si potrebbe verificare un aumento della concentrazione del metabolita attivo morfina-6- glucoronide.
Non esiste alcuna segnalazione che l’associazione di paracetamolo e la codeina fosfato modifichi i parametri farmacocinetici delle sostanze.
Anche una ricerca farmacocinetica su volontari, eseguita su questa associazione e paragonata alle singole sostanze, ha dimostrato che non si verifica alcuna modifica dei parametri farmacocinetici valutati (AUC, Cmax, tmax, t1/2 el.), sia dopo somministrazione orale che rettale.
Lonarid: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Lonarid agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Lonarid è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Lonarid: dati sulla sicurezza
Non ci sono studi di tossicità con la combinazione paracetamolo e codeina fosfato. Poiché i componenti individuali mostrano differenti meccanismi di attività farmacologica e seguono differenti vie metaboliche, non ci si può attendere tossicità sinergica dalla associazione.
Paracetamolo
La tossicità acuta orale (DL50) in roditori e non roditori oscilla fra 400 e 2000 mg/kg per il paracetamolo. Nell’uomo è stata osservata intossicazione acuta da paracetamolo (epatotossicità). La dose letale di paracetamolo è circa 10 g.
Gli effetti tossici più gravi sia nell’animale che nell’uomo consistevano in danno epatico con necrosi centrolobulare e meno frequentemente, danno renale (necrosi tubulare prossimale). L’estensione della necrosi epatica aumenta con la dose ed è strettamente correlata all’aumento dell’attività delle transaminasi del siero.
La principale via metabolica del paracetamolo porta alla formazione di
glucuronidi (lenta, ad alta capacità) e solfato di coniugati (rapida, a bassa capacità). La via metabolica minore porta alla formazione di un metabolita altamente reattivo NAPQI (N-acetil-p-benzochinonimina) che normalmente viene bloccato e inattivato dalla coniugazione con il glutatione epatico (GSH).
In seguito ad una dose epatotossica, la disponibilità di glutatione è ridotta e il metabolita tossico si lega in modo covalente alle proteine e agli enzimi essenziali provocando danni cellulari e necrosi.
L’effetto tossico del paracetamolo può essere contrastato con la somministrazione di donatori di gruppi radicali SH come ad esempio i precursori del glutatione.
Oltre alla tossicità acuta, il sovradosaggio cronico del paracetamolo ed anche l’uso di dosi subtossiche di paracetamolo per diverse settimane, è stato associato con l’epatite cronica attiva. Benché l’epatotossicità sia il più comune effetto tossico del paracetamolo negli animali e nell’uomo, sono stati anche osservati danni renali cronici che includono necrosi tubulare prossimale e nefriti interstiziali.
I risultati degli studi di genotossicità e carcinogenicità effettuati in ratti e topi sono stati eterogenei.
Il paracetamolo è classificato dall’Agenzia Internazionale per la Ricerca sul Cancro (IARC) come non genotossico e non cancerogeno sulla base degli studi biologici effettuati nel ratto e nel topo secondo il Programma Nazionale di Tossicologia (NTP).
Il paracetamolo attraversa la placenta. Non sono disponibili studi convenzionali che utilizzino gli standard attualmente accettati per la valutazione della tossicità per la riproduzione e lo sviluppo.
Codeina
La tossicità acuta (DL50) della codeina fosfato nelle diverse specie, oscilla tra 100 e 427 mg/kg.
Nell’uomo è stata osservata intossicazione acuta da codeina. La dose letale di codeina è compresa tra 500 mg e 1 g.
Sono stati effettuati diversi studi e ricerche sulla genotossicità che hanno confermato che la codeina non ha attività clastogenica. Secondo la letteratura pubblicata la codeina non è cancerogena in topi e ratti.
Il potenziale teratogeno della codeina osservato in alcuni studi condotti su animali, non è supportato da altri. Sono stati effettuati studi sul potenziale di tossicità della codeina per lo sviluppo nei topi e nei criceti. I valori di NOAEL ("No Observable Adverse Effect Level"), erano di 10 mg / kg / die (nel criceto) e
75 mg / kg / die (nel topo), 11 volte la massima dose orale quotidiana terapeutica per l’uomo. E’ stata osservata una diminuzione del peso medio fetale senza però malformazioni strutturali.
Analoghe conclusioni sono state tratte dai risultati di un precedente studio nei conigli e nei ratti.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Lonarid: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Lonarid
Lonarid: interazioni
Paracetamolo
Usare con estrema cautela e sotto stretto controllo durante il trattamento cronico con medicinali che possono determinare l’induzione delle monossigenasi epatiche o in caso di esposizione a sostanze che possono avere tale effetto (per esempio rifampicina, cimetidina, antiepilettici quali la glutetimide, il fenobarbital, la carbamazepina).
La somministrazione di paracetamolo può interferire con la determinazione della uricemia (mediante il metodo dell’acido fosfotungstico) e con quella della glicemia (mediante il metodo della glucosio-ossidasi-perossidasi).
L’associazione con altri psicofarmaci richiede particolare cautela e vigilanza da parte del medico, ad evitare inattesi effetti indesiderabili da interazione. Non somministrare alcool durante il trattamento.
Dosi altrimenti innocue di paracetamolo possono provocare danni epatici se assunto insieme a medicinali che provocano induzione enzimatica, come taluni ipnotici e antiepilettici (per es. la glutetimide, il fenobarbital, la fenitoina, la carbamazepina) e la rifampicina. Lo stesso può avvenire nel caso di sostanze potenzialmente epatotossiche ed abuso di alcool (vedere paragrafo 4.9).
Solo per assunzione orale:
Medicinali che rallentano lo svuotamento gastrico, come per esempio la propantelina, riducono la velocità di assorbimento del paracetamolo e ne ritardano l’insorgenza dell’effetto. Medicinali invece che accelerano lo svuotamento gastrico, come la metoclopramide, portano ad un aumento della velocità di assorbimento.
L’associazione del paracetamolo con cloramfenicolo può prolungare l’emivita
del cloramfenicolo, aumentandone il rischio di tossicità.
Non è stato possibile valutare la rilevanza clinica delle interazioni fra il paracetamolo e il warfarin e con i derivati della cumarina. Pertanto, l’uso prolungato di paracetamolo in pazienti in trattamento con anticoagulanti orali è consigliabile soltanto sotto controllo medico.
L’uso concomitante di paracetamolo e di zidovudina (AZT) potenzia il rischio di neutropenia indotta da quest’ultima. Pertanto, si dovrebbe assumere Lonarid insieme a zidovudina soltanto sotto controllo del medico.
L’assunzione di probenecid inibisce il legame del paracetamolo con l’acido glucuronico, riducendo in tal modo la clearance del paracetamolo di un fattore circa pari a 2. Quindi la dose di paracetamolo deve essere ridotta, se somministrato in associazione a probenecid.
La colestiramina riduce l’assorbimento di paracetamolo. Codeina
In pazienti che ricevono altri analgesici narcotici, antipsicotici, ansiolitici o altri
depressori del Sistema Nervoso Centrale (incluso l’alcool) in concomitanza con la codeina, si può verificare una depressione additiva del Sistema Nervoso Centrale.
L’effetto sedativo e deprimente a livello respiratorio può essere incrementato dalla concomitante somministrazione di alcool o di altri medicinali depressori del Sistema Nervoso Centrale come i sedativi, gli agenti ipnotici o psicotropi (fenotiazine, come ad esempio la clorpromazina, la tioridazina, la perfenazina), e antistaminici (ad esempio, prometazina, meclozina), gli antipertensivi ed altri analgesici.
La depressione respiratoria indotta da codeina, può essere potenziata da antidepressivi triciclici (imipramina, amitriptilina) e opipramolo.
L’uso concomitante di oppiacei con medicinali sedativi come le benzodiazepine o medicinali correlati aumenta il rischio di sedazione, depressione respiratoria, coma e morte a causa dell’effetto depressivo additivo sul Sistema Nervoso Centrale. La dose e la durata dell’uso concomitante devono essere limitate (vedere paragrafo 4.4).
Poiché la somministrazione concomitante di inibitori delle MAO, ad esempio, la tranilcipromina, può portare a potenziamento degli effetti a livello del Sistema Nervoso Centrale e ad altri effetti indesiderati di imprevedibile gravità, questo medicinale non deve essere assunto fino a due settimane dopo il completamento del trattamento con MAO-inibitori.
Anche l’effetto degli analgesici viene potenziato. L’uso concomitante di agonisti parziali / antagonisti degli oppiacei, come ad esempio, buprenorfina, pentazocina può ridurre l’effetto di Lonarid.
La cimetidina e altri medicinali che influenzano il metabolismo del fegato possono potenziare l’effetto di Lonarid. Durante il trattamento con morfina, è stata osservata una inibizione del catabolismo della stessa, con conseguente aumento della sua concentrazione plasmatica. Una interazione di questo tipo
non può essere esclusa per la codeina.
L’alcool deve essere evitato durante il trattamento con Lonarid in quanto la capacità psicomotoria può essere ridotta notevolmente (effetto additivo dei singoli componenti).
Lonarid: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Lonarid: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli ed usare macchinari.
In ogni caso, i pazienti devono essere avvertiti che possono manifestare effetti indesiderati come fatica, sonnolenza, sincope, sensazione di testa vuota, capogiri, sedazione, miosi e disturbi della coordinazione visomotoria e dell’acuità visiva nel corso del trattamento con Lonarid. Pertanto, deve essere raccomandata cautela durante la guida di veicoli o l’utilizzo di macchinari.
Se il paziente manifesta fatica, sonnolenza, sincope, sensazione di testa vuota, capogiri, sedazione, miosi e disturbi della coordinazione visomotoria e dell’acuità visiva, deve evitare attività potenzialmente pericolose come guidare o usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco