Lonsurf: è un farmaco sicuro? Come funziona?

Lonsurf 20 Cpr Riv 15 mg 6 14 mg (Trifluridina + Tipiracil Cloridrato): sicurezza e modo d’azione

Lonsurf 20 Cpr Riv 15 mg 6 14 mg (Trifluridina + Tipiracil Cloridrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

Carcinoma colorettale

Lonsurf è indicato in monoterapia per il trattamento di pazienti adulti affetti da carcinoma metastatico colorettale (CRC), già precedentemente trattati o non considerati candidati per il trattamento con altre terapie disponibili, tra cui chemioterapia a base di fluoropirimidine, oxaliplatino e irinotecan, farmaci anti-VEGF ed anti-EGFR.

Carcinoma gastrico

Lonsurf è indicato in monoterapia per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma gastrico

metastatico, incluso l’adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea, che sono stati precedentemente trattati con almeno due precedenti regimi di trattamento sistemico per malattia avanzata (vedere paragrafo 5.1).

Lonsurf 20 Cpr Riv 15 mg 6 14 mg: come funziona?

Ma come funziona Lonsurf 20 Cpr Riv 15 mg 6 14 mg? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Lonsurf 20 Cpr Riv 15 mg 6 14 mg

Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, antimetaboliti, Codice ATC: L01BC59 Meccanismo di azione

Lonsurf è composto da un antineoplastico analogo del nucleoside a base di timidina, la trifluridina, e dall’inibitore della timidina fosforilasi (TPase), il tipiracil cloridrato, con un rapporto molare 1:0,5 (rapporto in peso, 1:0,471).

A seguito della captazione nelle cellule tumorali, la trifluridina viene fosforilata dalla timidina chinasi,

ulteriormente metabolizzata nelle cellule ad un substrato di acido desossiribonucleico DNA, e incorporata direttamente nel DNA, interferendo quindi con la funzione del DNA e prevenendo la proliferazione delle cellule.

Tuttavia, la trifluridina viene rapidamente degradata dalla timidina fosforilasi e prontamente metabolizzata da un effetto di primo passaggio a seguito della somministrazione orale, da cui l’associazione con l’inibitore della timidina fosforilasi, il tipiracil cloridrato.

In studi non clinici, l’associazione trifluridina/tipiracil cloridrato ha mostrato attività antitumorale contro linee cellulari di carcinoma colorettale sia sensibili che resistenti al 5-fluorouracile (5-FU).

L’attività citotossica di trifluridina/tipiracil cloridrato nel contrastare differenti xenotrapianti di tumore umano, in stretta correlazione con la quantità di trifluridina incorporata nel DNA, suggerisce questo come principale meccanismo di azione.

Effetti farmacodinamici

In uno studio in aperto in pazienti con tumori solidi avanzati, Lonsurf non ha avuto alcun effetto clinicamente rilevante sul prolungamento dell’intervallo QT/QTc rispetto al placebo.

Efficacia e sicurezza clinica

Carcinoma colorettale metastatico

L’efficacia clinica e la sicurezza di Lonsurf sono stati valutati in uno studio internazionale di Fase III, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo in pazienti con carcinoma metastatico colorettale precedentemente trattato (RECOURSE). L’endpoint primario di efficacia era la sopravvivenza globale (OS), e gli endpoints di efficacia di supporto erano la sopravvivenza libera da progressione (PFS), il tasso di risposta globale (ORR) ed il tasso di controllo della malattia (DCR).

In totale, 800 pazienti sono stati randomizzati 2:1 a ricevere Lonsurf (N = 534) in aggiunta alla migliore terapia di supporto (BSC) o placebo (n = 266) più BSC. Il dosaggio di Lonsurf si basava sull’area di superficie corporea (BSA) con una dose iniziale di 35 mg/m2/dose. Il trattamento in studio è stato somministrato per via orale due volte al giorno dopo colazione e dopo cena, per 5 giorni alla settimana con 2 giorni di riposo per 2 settimane, seguite da 14 giorni di riposo, ripetuto ogni 4 settimane. I pazienti hanno continuato la terapia fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile (vedere paragrafo 4.2).

Negli 800 pazienti randomizzati, l’età mediana era di 63 anni, il 61% era di sesso maschile, il 58% era di origine caucasica/razza bianca, il 35% era asiatico/orientale, e l’1% erano neri/afroamericani e tutti i pazienti avevano al baseline un Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) di 0 o 1. Il sito primario di malattia era il colon (62%) o il retto (38%). Lo stato del gene KRAS era wild type (49%) o mutato (51%) all’inizio dello studio. Il numero mediano di precedenti linee di terapia per la malattia metastatica era 3. Tutti i pazienti avevano ricevuto un precedente trattamento chemioterapico a base di fluoropirimidine, oxaliplatino e irinotecan. Tutti i pazienti tranne 1 avevano ricevuto bevacizumab, e tutti i pazienti tranne 2 con tumori con KRAS di tipo wild type avevano ricevuto panitumumab o cetuximab. I 2 gruppi di trattamento erano paragonabili per quanto riguarda le caratteristiche demografiche e della malattia al basale.

Un’analisi della OS dello studio, eseguita come previsto al 72% (n = 574) degli eventi, ha dimostrato un beneficio di sopravvivenza clinicamente e statisticamente significativo di Lonsurf più BSC in confronto al placebo più BSC (hazard ratio: 0,68; 95% intervallo di confidenza [IC] [0,58-0,81]; p < 0,0001) e una OS mediana di 7,1 mesi vs 5,3 mesi, rispettivamente; con tassi di sopravvivenza ad 1 anno del 26,6% e 17,6%, rispettivamente. La PFS è significativamente migliorata nei pazienti trattati con Lonsurf più BSC (hazard ratio: 0,48; IC 95% [0,41-0,57]; p < 0,0001 (vedere Tabella 7, Fìgura 1 e

Fìgura 2).

Tabella 7 – Risultati di efficacia dello studio clinico di fase III (RECOURSE) in pazienti con

carcinoma colorettale metastatico

Lonsurf più BSC(N=534) Placebo più BSC(N=266)
Sopravvivenza globale
Numero di morti, N (%) 364 (68,2) 210 (78,9)
OS mediana (mesi)a [95% IC]b 7,1 [6,5 – 7,8] 5,3 [4,6- 6,0]
Hazard ratio [95% IC] 0,68 [0,58 – 0,81]
P-valuec < 0,0001 (1-sided e 2-sided)
Sopravvivenza libera da progressione
Numero di progressioni o morti, N (%) 472 (88,4) 251 (94,4)
PFS mediana (mesi)a [95% IC]b 2,0 [1,9 – 2,1] 1,7 [1,7 – 1,8]
Hazard ratio [95% IC] 0,48 [0,41 – 0,57]
P-valuec < 0,0001 (1-sided e 2-sided)

a Stima Kaplan-Meier

b Metodologia di Brookmeyer e Crowley

c Test stratificato log-rank (strati: stato del gene KRAS, tempo dalla diagnosi della prima metastasi, regione)

Lonsurf Placebo

Hazard ratio per morte, 0.68 (95% CI, 0.58-0.81) P<0.0001

Mesi dalla randomizzazione

n. Pazienti a rischio Lonsurf Placebo

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Possibilità di sopravvivenza (%)

Figura 1 – curve di Kaplan-Meier di sopravvivenza globale in pazienti con carcinoma colorettale metastatico

Figura 2 – curve di Kaplan-Meier di sopravvivenza libera da progressione in pazienti con carcinoma colorettale metastatico

Lonsurf Placebo

Hazard ratio per progressione o morte, 0.48 (95% CI, 0.41-0.57) P<0.0001 tramite log-rank test

Mesi dalla randomizzazione

n. Pazienti a rischio Lonsurf Placebo

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Possibilità di sopravvivenza libera da progressione di malattia (%)

Un’analisi aggiornata della OS, eseguita all’89% (n = 712) degli eventi, ha confermato il vantaggio di sopravvivenza clinicamente e statisticamente significativo di Lonsurf più BSC in confronto al placebo più BSC (hazard ratio: 0,69; IC 95% [0,59-0,81]; p < 0,0001) ed una OS mediana di 7,2 mesi rispetto a 5,2 mesi; con tassi di sopravvivenza ad 1 anno del 27,1% e del 16,6%, rispettivamente.

Un beneficio in OS e PFS è stato osservato in maniera consistente in tutti i sottogruppi pre-specificati rilevanti, inclusi razza, regione geografica, età (< 65; ? 65), sesso, ECOG PS, stato del gene KRAS, tempo dalla diagnosi della prima metastasi, numero dei siti di metastasi e sito del tumore primario. Il beneficio in sopravvivenza di Lonsurf è stato mantenuto dopo aggiustamento per tutti i fattori prognostici significativi, vale a dire, il tempo dalla diagnosi della prima metastasi, ECOG PS ed il numero di siti metastatici (hazard ratio: 0,69; IC 95% [0,58-0,81]).

Il 61% (n = 485) di tutti i pazienti randomizzati ha ricevuto una fluoropirimidina come parte del loro ultimo regime di trattamento prima della randomizzazione, di cui 455 (94%) erano refrattari alla fluoropirimidina in quel momento. Tra questi pazienti, il beneficio in OS con Lonsurf è stato mantenuto (hazard ratio: 0,75, 95% IC [0,59-0,94]).

Il 18% (n = 144) di tutti i pazienti randomizzati ha ricevuto regorafenib prima della randomizzazione. Tra questi pazienti, il beneficio in OS con Lonsurf è stato mantenuto (hazard ratio: 0,69, 95% IC [0,45-1,05]). L’effetto è stato mantenuto anche nei pazienti regorafenib-naive (hazard ratio: 0,69, 95% IC [0,57-0,83]).

La DCR (risposta completa o risposta parziale o malattia stabile) era significativamente più alta nei pazienti trattati con Lonsurf (44% vs 16%, p < 0,0001).

Il trattamento con Lonsurf più BSC ha determinato un prolungamento statisticamente significativo del PS < 2 in confronto al placebo più BSC. Il tempo mediano al PS ? 2 per il gruppo Lonsurf ed il gruppo placebo era 5,7 mesi e 4,0 mesi, rispettivamente, con un hazard ratio di 0,66 (95% IC [0,56-0,78]), p < 0,0001.

Carcinoma gastrico metastatico

L’efficacia e la sicurezza clinica di Lonsurf sono state valutate in uno studio di fase III (TAGS) internazionale, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto su pazienti con carcinoma gastrico metastatico precedentemente trattato (incluso adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea), che sono stati precedentemente sottoposti ad almeno due regimi di trattamento sistemico per patologie avanzate, compresa la chemioterapia a base di fluoropirimidina, platino e taxano o irinotecan, nonché, se del caso, terapia mirata con il recettore 2 del fattore di crescita epidermica umana (HER2). L’endpoint primario di efficacia era la sopravvivenza globale (OS) e gli endpoint di efficacia di supporto erano la sopravvivenza libera da progressione (PFS), il tasso di

risposta globale (ORR), il tasso di controllo della malattia (DCR), il tempo al deterioramento per performance status ECOG ?2 e di qualità di vita (QoL). Le valutazioni dei tumori, secondo i Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST), versione 1.1, sono state eseguite dallo sperimentatore / radiologo locale ogni 8 settimane.

In totale, 507 pazienti sono stati randomizzati a ricevere Lonsurf in rapporto 2:1 (N = 337) in aggiunta alla migliore terapia di supporto (BSC) o placebo (N = 170) più BSC. Il dosaggio di Lonsurf era basato su BSA con una dose iniziale di 35 mg/m2/dose. Il trattamento oggetto di studio è stato somministrato per via orale due volte al giorno dopo i pasti del mattino e della sera per 5 giorni a settimana con 2 giorni di riposo per 2 settimane, seguito da 14 giorni di riposo, ripetuti ogni 4 settimane. I pazienti hanno continuato la terapia fino alla progressione della malattia o alla comparsa di tossicità inaccettabile (vedere paragrafo 4.2).

Dei 507 pazienti randomizzati, l’età mediana era di 63 anni, di cui il 73% era di sesso maschile, il 70% di razza bianca, il 16% di origine asiatica e l’1% di colore nero/afroamericano e tutti i pazienti avevano Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) di 0 o 1. Il carcinoma primario era gastrico (71,0%) o della giunzione gastroesofagea (28,6%) o entrambi (0,4%). La mediana di precedenti regimi di terapia per la malattia metastatica era 3. Quasi tutti i pazienti (99,8%) avevano precedentemente ricevuto fluoropirimidina, il 100% aveva ricevuto una precedente terapia con platino e il 90,5% aveva ricevuto una precedente terapia con taxano. Circa la metà (55,4%) dei pazienti ha ricevuto precedentemente irinotecan, il 33,3% ha ricevuto prima ramucirumab e il 16,6% ha ricevuto una precedente terapia con target HER2. I 2 gruppi di trattamento erano comparabili rispetto alle caratteristiche demografiche e basali della malattia.

Un’analisi di OS dello studio, condotta come previsto al 76% (N = 384) di eventi, ha dimostrato che Lonsurf più BSC ha portato ad un miglioramento statisticamente significativo dell’OS rispetto al placebo più BSC con un hazard ratio (HR) di 0,69 (IC al 95%: 0,56 – 0,85; i valori di p 1-sided e 2- sided erano rispettivamente 0,0003 e 0,0006), corrispondenti a una riduzione del 31% del rischio di morte nel gruppo Lonsurf. L’OS mediana era di 5,7 mesi (IC 95%: 4,8 – 6,2) per il gruppo Lonsurf contro 3,6 mesi (IC 95%: 3,1 – 4,1) per il gruppo placebo; con tassi di sopravvivenza a 1 anno del 21,2% e 13,0%, rispettivamente.

La PFS ha mostrato un miglioramento significativo nei pazienti trattati con Lonsurf più BSC rispetto al placebo più BSC (HR di 0,57; IC al 95% [da 0,47 a 0,70]; p <0,0001 (vedere Tabella 8, Fìgura 3 e

Fìgura 4).

Tabella 8 – Risultati di efficacia dello studio clinico di fase III (TAGS) in pazienti con carcinoma

gastrico metastatico

Lonsurf più BSC(N=337) Placebo più BSC(N=170)
Sopravvivenza globale
Numero di morti, N (%) 244 (72.4) 140 (82.4)
OS mediana (mesi)a [95% IC]b 5.7 [4.8, 6.2] 3.6 [3.1, 4.1]
Hazard ratio [95% IC] 0.69 [0.56, 0.85]
P-valuec 0.0003 (1-sided), 0.0006 (2-sided)
Sopravvivenza libera da progressione
Numero di progressioni o morti, N (%) 287 (85.2) 156 (91.8)
PFS mediana (mesi)a [95% IC]b 2.0 [1.9, 2.3] 1.8 [1.7, 1.9]
Hazard ratio [95% IC] 0.57 [0.47, 0.70]
P-valuec <0.0001 (1-sided and 2-sided)

a Stima Kaplan-Meier

b Metodologia di Brookmeyer e Crowley

c Test stratificato log-rank (strati: stato del gene KRAS, tempo dalla diagnosi della prima metastasi, regione)

Figura 3 – curve di Kaplan-Meier di sopravvivenza globale in pazienti con carcinoma gastrico metastatico

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Lonsurf Placebo

Probabilità di sopravvivenza (%)

Hazard ratio per morte, 0.69 (95% CI, 0.56-0.85) P=0.0003 (1-sided) ; p =0.0006 (2-sided)

Mesi dalla randomizzazione

n. pazienti a rischio

Lonsurf Placebo

Figura 4 – curve di Kaplan-Meier di sopravvivenza libera da progressione in pazienti con carcinoma gastrico metastatico

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Probabilità di sopravvivenza libera da progressione (%)

Lonsurf Placebo

Hazard ratio per progression o morte, 0.57 (95% CI, 0.47-0.70) P<0.0001 (1-sided and 2-sided)

Mesi dalla randomizzazione

n. pazienti a rischio Lonsurf Placebo

I benefici di OS e PFS sono stati osservati in modo coerente, in tutti gli strati di randomizzazione e nella maggior parte dei sottogruppi predefiniti, tra cui sesso, età (<65; ? 65 anni), origine etnica, ECOG PS, precedente trattamento con ramucirumab, precedente trattamento con irinotecan, numero di regimi precedenti (2; 3; ? 4), gastrectomia precedente, sito tumorale primario (gastrico; giunzione gastroesofagea) e stato HER2.

L’ORR (risposta completa + risposta parziale) non era significativamente più alto nei pazienti trattati con Lonsurf (4,5% vs 2,1%, valore p = 0,2833) ma il DCR (risposta completa o risposta parziale o malattia stabile) era significativamente più alto nei pazienti trattati con Lonsurf (44,1% contro 14,5%, p <0,0001).

Il tempo mediano al deterioramento dello stato delle prestazioni dell’ECOG a ?2 era di 4,3 mesi per il

gruppo Lonsurf contro 2,3 mesi per il gruppo placebo con HR di 0,69 (IC al 95%: 0,562, 0,854), valore p = 0,0005.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Lonsurf in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per carcinoma metastatico colorettale refrattario e per carcinoma gastrico metastatico refrattario (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).

Anziani

Ci sono dati limitati nei pazienti trattati con Lonsurf con età di 75 anni ed oltre (87 pazienti (10%) in dati aggregati degli studi RECOURSE e TAGS, di cui 2 pazienti avevano 85 anni e oltre ). L’effetto di Lonsurf sulla sopravvivenza globale è risultato simile nei pazienti <65 anni e >65 anni di età.


Lonsurf 20 Cpr Riv 15 mg 6 14 mg: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Lonsurf 20 Cpr Riv 15 mg 6 14 mg, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Lonsurf 20 Cpr Riv 15 mg 6 14 mg

Assorbimento

Dopo somministrazione orale di Lonsurf con [14C]-trifluridina, almeno il 57% della trifluridina somministrata è stata assorbita e solo il 3% della dose è stato escreto nelle feci. Dopo somministrazione orale di Lonsurf con [14C]-tipiracil cloridrato, almeno il 27% del tipiracil cloridrato somministrato è stato assorbito ed il 50% della dose radioattiva totale misurato nelle feci, dati indicativi di moderato assorbimento gastrointestinale del tipiracil cloridrato.

A seguito di una singola dose di Lonsurf (35 mg/m2) in pazienti con tumori solidi avanzati, i tempi medi di concentrazioni plasmatiche di picco (Tmax

) di trifluridina e tipiracil cloridrato erano di circa 2 ore e 3 ore, rispettivamente.

Nelleanalisi della farmacocinetica (PK) della somministrazione di dosi multiple di Lonsurf (35 mg/m

2

/dose due volte al giorno per 5 giorni alla settimana con 2 giorni di riposo per 2 settimane, seguite da un periodo di riposo di 14 giorni, ripetuto ogni 4 settimane), l’area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo dal tempo 0 all’ultima concentrazione misurabile di trifluridina (AUC0-last) è stata circa 3 volte maggiore e la concentrazione massima (Cmax) è stata circa 2 volte maggiore dopo somministrazione di dosi multiple (Giorno 12 del Ciclo 1) di Lonsurf che dopo singola dose (Giorno 1 del Ciclo 1).

Tuttavia, non vi è stato alcun accumulo di tipiracil cloridrato, e nessun ulteriore accumulo di trifluridina con cicli successivi (Giorno 12 dei Cicli 2 e 3) di somministrazione di Lonsurf. A seguito di dosi multiple di Lonsurf (35 mg/m2/dose due volte al giorno) in pazienti con tumori solidi avanzati, i tempi medi di concentrazioni plasmatiche di picco (Tmax

) di trifluridina e tipiracil cloridrato erano di circa 2 ore e 3 ore, rispettivamente.

Contributo di tipiracil cloridrato

La somministrazione di una singola dose di Lonsurf (35 mg/m2/dose) ha aumentato la AUC0-last media della trifluridina di 37 volte e la Cmax di 22 volte con variabilità ridotta rispetto alla somministrazione di trifluridina da sola (35 mg/m

2

/dose).

Effetto del cibo

Quando Lonsurf è stato somministrato in una singola dose da 35 mg/m

2

a 14 pazienti con tumori solidi dopo un pasto standardizzato ad alto contenuto di grassi, ad alto contenuto calorico, l’area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo (AUC) della trifluridina non è variata, mentre le Cmax di trifluridina, Cmax e AUC di tipiracil cloridrato sono diminuite di circa il 40% rispetto ai pazienti a digiuno. Negli studi clinici Lonsurf è stato somministrato entro 1 ora dal completamento dei pasti

mattutino e serale (vedere paragrafo 4.2). Distribuzione

Il legame della trifluridina con le proteine nel plasma umano era oltre il 96% e la trifluridina si è legata principalmente all’albumina sierica umana. Il legame del tipiracil cloridrato con le proteine plasmatiche era al di sotto dell’8%. A seguito di una singola dose di Lonsurf (35 mg/m2) in pazienti con tumori solidi avanzati, il volume apparente di distribuzione (Vd/F) per trifluridina e tipiracil cloridrato era di 21 L e 333 L, rispettivamente.

Biotrasformazione

La trifluridina viene eliminata principalmente attraverso il metabolismo via TPase per formare un metabolita inattivo, FTY. La trifluridina assorbita è stata metabolizzata ed escreta nelle urine come FTY ed isomeri trifluridina-glucuronide. Altri metaboliti minori, 5 carbossiuracil e 5-carbossi-2′- deossiuridina, sono stati rilevati, ma i loro livelli nel plasma e nelle urine erano bassi o in tracce.

Il tipiracil cloridrato non era metabolizzato nel fegato umano S9 o in epatociti umani crioconservati. La componente principale costantemente ritrovata nel plasma umano, nelle urine e nelle feci, era il tipiracil cloridrato ed il principale metabolita il 6-idrossimetiluracile.

Eliminazione

Dopo la somministrazione di dosi multiple di Lonsurf alla dose e regime raccomandati, l’emivita media di eliminazione (t1/2) per la trifluridina al giorno 1 del ciclo 1 ed al giorno 12 del ciclo 1 erano di 1,4 ore e 2,1 ore, rispettivamente. L’emivita media di eliminazione (t1/2) per il tipiracil cloridrato al giorno 1 del ciclo 1 ed al giorno 12 del ciclo 1 erano di 2,1 ore e 2,4 ore, rispettivamente.

A seguito di una singola dose di Lonsurf (35 mg/m2) in pazienti con tumori solidi avanzati, la clearance orale (CL/F) per trifluridina e tipiracil cloridrato era di 10,5 L/h e 109 L/h, rispettivamente. Dopo singola somministrazione orale di Lonsurf con [14C]-trifluridina, l’escrezione totale cumulativa della radioattività è stata pari al 60% della dose somministrata. La maggior parte della radioattività recuperata è stata eliminata nelle urine (55% della dose) entro 24 ore, e l’escrezione nelle feci e nell’aria espirata è stata inferiore al 3% per entrambi. Dopo singola somministrazione orale di Lonsurf con [14C] tipiracil cloridrato, la radioattività recuperata era del 77% della dose, di cui il 27% escreta nelle urine e il 50% nelle feci.

Linearità /non linearità

In uno studio di determinazione della dose (15-35 mg/m2 due volte al giorno), l’AUC di trifluridina dal tempo 0 a 10 ore (AUC0-10

) tendeva ad aumentare più del previsto in funzione dell’incremento della dose; tuttavia, la clearance orale (CL/F) ed il volume apparente di distribuzione (Vd/F) di trifluridina erano generalmente costanti al range di dose da 20 a 35 mg/m2. Come per gli altri parametri di esposizione di trifluridina e tipiracil cloridrato, questi sembravano essere proporzionali alla dose.

Farmacocinetica nelle popolazioni speciali

Età, sesso ed etnia

Sulla base dell’analisi farmacocinetica di popolazione, non vi è un effetto clinicamente rilevante di età, sesso o razza sulla PK di trifluridina o tipiracil cloridrato.

Compromissione renale

Dei 533 pazienti che hanno ricevuto Lonsurf nell’ambito dello studio RECOURSE, 306 pazienti (57%) avevano una funzione renale normale (CrCl ? 90 ml/min), 178 pazienti (33%) avevano compromissione renale lieve (CrCl 60-89 ml/min), e 47 (9%) compromissione renale moderata (CrCl

30-59 ml/min), con dati mancanti per 2 pazienti. Nello studio non sono stati arruolati pazienti con compromissione renale severa.

Sulla base dell’analisi farmacocinetica di popolazione, l’esposizione di Lonsurf in pazienti con compromissione renale lieve (CrCl = 60-89 mL/min) è risultata simile a quella dei pazienti con funzione renale normale (CrCl ? 90 mL/min). Una maggiore esposizione di Lonsurf è stata osservata in pazienti con compromissione renale moderata (CrCl = 30-59 mL/min). La CrCl stimata è stata una covariata significativa per CL/F in entrambi i modelli finali di trifluridina e tipiracil cloridrato. Il rapporto medio relativo di AUC nei pazienti con lieve (n = 38) e moderata (n = 16) compromissione renale rispetto ai pazienti con funzione renale normale (n = 84) era 1,31 e 1,43 per trifluridina, rispettivamente, e 1,34 e 1,65 per tipiracil cloridrato, rispettivamente.

In uno studio dedicato la farmacocinetica di trifluridina e tipiracil cloridrato sono state valutate in pazienti affetti da cancro con normale funzionalità renale (CrCl ?90 mL/min, N = 12), con compromissione renale lieve (CrCl = da 60 a 89 mL/min, N = 12), compromissione renale moderata (CrCl = da 30 a 59 mL/min, N = 11) o compromissione renale severa (CrCl = da 15 a 29 mL / min, N

= 8). I pazienti con compromissione renale severa hanno ricevuto una dose iniziale aggiustata di 20 mg / m2 due volte al giorno (ridotta a 15 mg/m2 due volte al giorno in base alla sicurezza e alla tollerabilità individuali). L’effetto della compromissione renale dopo somministrazione ripetuta è stato un aumento di 1,6 e 1,4 volte dell’esposizione totale a trifluridina in pazienti con compromissione renale moderata e severa, rispettivamente, rispetto ai pazienti con normale funzionalità renale; la Cmax è rimasta simile. L’esposizione totale di tipiracil cloridrato in pazienti con compromissione renale moderata e severa dopo somministrazione ripetuta è stata rispettivamente di 2,3 e 4,1 volte superiore rispetto ai pazienti con normale funzionalità renale; questo, essendo collegato a una clearance più ridotta con aumento della compromissione renale. La PK di trifluridina e tipiracil cloridrato non è stata studiata nei pazienti con malattia renale all’ultimo stadio (CrCl <15 mL/min o che richiedono dialisi) (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).

Compromissione epatica

Sulla base dell’analisi farmacocinetica di popolazione, i parametri di funzionalità epatica inclusa la fosfatasi alcalina (ALP, 36-2322 U/L), l’aspartato aminotransferasi (AST, 11-197 U/L), l’alanina aminotransferasi (ALT, 5-182 U/L), e la bilirubina totale (0,17-3,20 mg/dL) non erano covariate significative per i parametri farmacocinetici né di trifluridina né di tipiracil cloridrato. Si è riscontrato che l’albumina sierica influenza significativamente la clearance di trifluridina, con una correlazione negativa. A bassi valori di albumina compresi nell’intervallo da 2,2 a 3,5 g/dl, i corrispondenti valori di clearance variano da 4,2 a 3,1 l/h.

In uno studio dedicato, sono state valutate la farmacocinetica di trifluridina e tipiracil cloridrato nei pazienti oncologici con compromissione epatica lieve o moderata (Gruppi B e C sulla base dei Criteri del National Cancer Institute [NCI], rispettivamente) e nei pazienti con funzione epatica normale. Sulla base di dati limitati con una variabilità notevole, non sono state osservate differenze di farmacocinetica statisticamente significative in pazienti con funzione epatica normale rispetto ai pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. Non è stata osservata alcuna correlazione, né per trifluridina né per tipiracil cloridrato, tra i parametri farmacocinetici e l’AST e/o la bilirubina totale del sangue. Il tempo di emivita (t½) e il tasso di accumulo di trifluridina e tipiracil cloridrato erano simili nei pazienti con funzione epatica moderata, lieve e normale.

Non vi è alcuna necessità di un aggiustamento della dose iniziale nei pazienti con compromissione epatica lieve (vedere paragrafo 4.2).

Gastrectomia

Non è stato possibile esaminare l’influenza della gastrectomia sui parametri farmacocinetici nell’analisi farmacocinetica di popolazione poiché i pazienti sottoposti a gastrectomia sono stati pochi (1% del totale).

Studi di interazione in vitro

tipiracil cloridrato non viene metabolizzato negli epatociti S9 del fegato umano o crioconservati.

, ma a concentrazioni notevolmente superiori della Cmax

plasmatica allo stato stazionario. Pertanto è improbabile che, alle dosi raccomandate, causi un’interazione con altri medicinali a causa dell’inibizione di OCT2 e MATE1. Il trasporto di tipiracil cloridrato da parte di OCT2 e MATE1 può essere influenzato quando Lonsurf viene somministrato in concomitanza con gli inibitori di OCT2 e MATE1.

Relazione farmacocinetica/farmacodinamica

L’efficacia e la sicurezza di Lonsurf nel carcinoma colorettale metastatico sono state confrontate tra un gruppo ad esposizione elevata (> mediana) ed un gruppo a bassa esposizione (? mediana) in base al valore mediano di AUC di trifluridina. OS è apparso più favorevole nel gruppo AUC elevato rispetto al gruppo AUC basso (mediana di OS 9,3 vs 8,1 mesi, rispettivamente). Tutti i gruppi di AUC sono risultati migliori del placebo durante il periodo di follow-up. L’incidenza di neutropenia di grado ?3 è stata maggiore nel gruppo trifluridina con AUC elevato (47,8%) rispetto al gruppo trifluridina con AUC basso (30,4%).


Lonsurf 20 Cpr Riv 15 mg 6 14 mg: è un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Lonsurf 20 Cpr Riv 15 mg 6 14 mg agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Lonsurf 20 Cpr Riv 15 mg 6 14 mg è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Lonsurf 20 Cpr Riv 15 mg 6 14 mg: dati sulla sicurezza

Tossicità a dosi ripetute

La valutazione tossicologica di trifluridina/tipiracil cloridrato è stata eseguita in ratti, cani e scimmie. Gli organi bersaglio identificati erano il sistema linfatico ed ematopoietico ed il tratto gastrointestinale. Tutti i cambiamenti osservati, cioè leucopenia, anemia, ipoplasia del midollo osseo, variazioni atrofiche nei tessuti linfatico ed ematopoietico e nei tessuti del tratto gastrointestinale, sono risultati reversibili entro 9 settimane dalla sospensione del trattamento. Sbiancamento, rottura e malocclusione sono stati osservati nei denti di ratti trattati con trifluridina/tipiracil cloridrato. Tali effetti sono considerati propri dei roditori e non rilevanti per l’uomo.

Carcinogenesi e mutagenesi

Non sono stati effettuati studi a lungo termine negli animali per valutare il potenziale effetto cancerogeno di trifluridina/tipiracil cloridrato. La trifluridina ha mostrato effetto genotossico in un test di mutazione inversa nei batteri, in un test di aberrazione cromosomica in cellule di mammifero in coltura e in un test del micronucleo nel topo. Pertanto, Lonsurf deve essere considerato come potenzialmente cancerogeno.

Tossicità riproduttiva

I risultati degli studi condotti sugli animali non indicano un effetto di trifluridina e tipiracil cloridrato sulla fertilità maschile e femminile nei ratti. L’aumento nel numero di corpi lutei ed embrioni impiantati osservati nei ratti di sesso femminile trattati ad alte dosi non è stato considerato un effetto negativo (vedere paragrafo 4.6). Lonsurf ha mostrato di provocare letalità embrio-fetale e tossicità embrio-fetale in ratte gravide quando somministrato a dosi inferiori rispetto all’esposizione clinica.

Non sono stati condotti studi di tossicità sullo sviluppo pre/post-natale.


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Lonsurf 20 Cpr Riv 15 mg 6 14 mg: si può prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Lonsurf 20 Cpr Riv 15 mg 6 14 mg

Lonsurf 20 Cpr Riv 15 mg 6 14 mg: interazioni

Studi in vitro hanno mostrato che la trifluridina è un substrato dei trasportatori nucleosidici CNT1, ENT1 e ENT2. Per questo motivo, è richiesta cautela quando si usano medicinali che interagiscono con questi trasportatori. Tipiracil cloridrato è un substrato per OCT2 e MATE1, di conseguenza, la sua concentrazione può essere aumentata quando Lonsurf viene somministrato in concomitanza con inibitori di OCT2 o MATE1.

Si richiede cautela quando si utilizzano medicinali che sono substrati per la timidina chinasi umana, quali ad esempio la zidovudina. Tali medicinali, se usati in concomitanza con Lonsurf, possono competere con l’effettore, la trifluridina, per l’attivazione tramite timidina chinasi. Pertanto, quando si utilizzano medicinali antivirali che sono substrati per la timidina chinasi umana, è opportuno monitorare l’eventuale diminuzione dell’efficacia del medicinale antivirale e prendere in considerazione l’utilizzo di un medicinale antivirale alternativo che non sia un substrato per la timidina chinasi umana, come lamivudina, didanosina e abacavir (vedere paragrafo 5.1).

Non è noto se Lonsurf possa ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali. Pertanto, le donne che usano contraccettivi ormonali devono utilizzare un metodo contraccettivo di barriera.


Lonsurf 20 Cpr Riv 15 mg 6 14 mg: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Lonsurf 20 Cpr Riv 15 mg 6 14 mg: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

Lonsurf altera lievemente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Durante il trattamento possono verificarsi stanchezza, capogiri o malessere (vedere paragrafo 4.8).

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco