Lymphoseek 50 mcg (Tilmanocept): sicurezza e modo d’azione
Lymphoseek 50 mcg (Tilmanocept) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Medicinale solo per uso diagnostico.
Lymphoseek marcato è indicato per l’imaging e la rilevazione intraoperatoria dei linfonodi sentinella drenanti un tumore primario, in pazienti adulti con cancro della mammella, melanoma o carcinoma squamocellulare localizzato del cavo orale.
Le procedure di imaging esterno e la valutazione intraoperatoria possono essere eseguite utilizzando un dispositivo rivelatore di raggi gamma.
Lymphoseek 50 mcg: come funziona?
Ma come funziona Lymphoseek 50 mcg? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Lymphoseek 50 mcg
Categoria farmacoterapeutica: radiofarmaco ad uso diagnostico per la rilevazione di tumori, codice ATC: V09IA09.
Meccanismo d’azione
Lymphoseek è un radiofarmaco che ha come target i recettori, concepito per attraversare rapidamente i vasi linfatici; ha come bersaglio biologico i linfonodi drenanti primari, predittivi chiave, (linfonodi sentinella), in
cui si accumula e viene trattenuto. Il principio attivo, tilmanocept, si lega specificamente alle proteine dei recettori di legame per il mannosio (CD206), che risiedono sulla superficie dei macrofagi e delle cellule dendritiche. I macrofagi sono presenti in concentrazioni elevate nei linfonodi.
Tilmanocept è una macromolecola composta da più unità di acido dietilentriamminopentacetico (DTPA) e mannosio, ciascuna sinteticamente legata ad uno scheletro di destrano da 10 kDa. Il mannosio agisce da substrato per il recettore, mentre il DTPA serve da agente chelante per la marcatura con tecnezio Tc 99m. Il diametro medio di tilmanocept è 7 nm e queste piccole dimensioni molecolari permettono un transito potenziato nei canali linfatici, che produce una clearance rapida e costante dal sito d’iniezione.
Dopo la ricostituzione e la marcatura, Lymphoseek è destinato a essere iniettato in stretta prossimità al tumore ed è utilizzato nelle procedure di imaging preoperatorie con rivelazione di raggi gamma, unitamente a una gamma camera fissa (scintigrafia), tomografia ad emissione di fotone singolo (SPECT) o SPECT/tomografia computerizzata (SPECT/TC) e/o in fase intraoperatoria insieme a una sonda di rivelazione di raggi gamma, per localizzare i linfonodi sentinella nella via linfatica drenante il tumore.
Negli studi
in vitro
, tilmanocept marcato con tecnezio Tc 99m ha evidenziato un legame forte e specifico con i recettori CD206 umani, con un’affinità al sito di legame primario di Kd = 2,76 x 10-11 M. Negli studi clinici di fase I, nei linfonodi drenanti si è accumulato circa lo 0,5-1,8% della dose tramite legame specifico dopo 30 minuti. Il legame di tilmanocept marcato con tecnezio Tc 99m è indipendente dal tipo o dalla gravità del tumore.
Efficacia clinica
Negli studi clinici di fase 3 tilmanocept marcato con tecnezio Tc 99m è risultato rilevabile nei linfonodi sentinella entro 10 minuti. Nell’analisi del gamma imaging esterno, è stato dimostrato che tilmanocept marcato con tecnezio Tc 99m legato viene trattenuto negli stessi linfonodi drenanti per un periodo fino a 30 ore. La linfoscintigrafia preoperatoria è stata eseguita nel 100% dei pazienti con melanoma, nel 100% dei pazienti con carcinoma squamocellulare della testa e del collo e nell’82% dei pazienti con cancro della mammella. Il tasso globale di accordo tra localizzazione dei linfonodi (determinata mediante rilevazione della radioattività) sulla linfoscintigrafia preoperatoria e indagine dei linfonodi intraoperatoria è stato del 97,8% per tutti i pazienti.
Negli studi clinici di fase 3 condotti in pazienti con cancro della mammella mappati sia con tilmanocept marcato con tecnezio Tc 99m sia con colorante vitale blu, tilmanocept marcato con tecnezio Tc 99m si è localizzato nel 99,91% dei pazienti, con una media di 2,08 linfonodi sentinella localizzati per paziente, mediante meta-analisi ad effetti fissi. Questi tassi erano significativamente più elevati (p<0,0001) rispetto a una meta-analisi ad effetti casuali dei tassi di localizzazione derivati dalla letteratura pubblicata per agenti colloidali per la mappatura linfatica, utilizzati nella pratica clinica europea. In una meta-analisi ad effetti fissi di due studi di fase 3, tilmanocept marcato con tecnezio Tc 99m si è localizzato nel 99,99% dei linfonodi asportati colorati di blu mediante un colorante vitale blu (concordanza). In alternativa, il colorante vitale blu si è localizzato nel 66,96% dei linfonodi asportati rilevati mediante tilmanocept marcato con tecnezio Tc 99m (concordanza inversa).
Negli studi clinici di fase 3 condotti in pazienti con melanoma mappati sia con tilmanocept marcato con tecnezio Tc 99m sia con colorante vitale blu, tilmanocept marcato con tecnezio Tc 99m si è localizzato nel 99,89% dei pazienti, con una media di 2,30 linfonodi sentinella localizzati per paziente, mediante meta- analisi ad effetti fissi. Questi tassi erano significativamente più elevati (p<0,0001) rispetto a una meta-analisi ad effetti casuali dei tassi di localizzazione derivati dalla letteratura pubblicata per agenti colloidali per la mappatura linfatica, utilizzati nella pratica clinica europea. In una meta-analisi ad effetti fissi di due studi di fase 3, tilmanocept marcato con tecnezio Tc 99m si è localizzato nel 99,99% dei linfonodi asportati colorati di blu mediante un colorante vitale blu (concordanza). In alternativa, il colorante vitale blu si è localizzato nel 63,50% dei linfonodi asportati rilevati mediante tilmanocept marcato con tecnezio Tc 99m (concordanza inversa).
In uno studio clinico di fase 3 condotto in pazienti con carcinoma squamocellulare intraorale o cutaneo, tilmanocept marcato con tecnezio Tc 99m ha localizzato i linfonodi sentinella nel 97,59% dei pazienti
sottoposti a valutazione dei linfonodi. Rispetto allo stato di patologia della raccolta di linfonodi da una dissezione dei linfonodi completa, tilmanocept marcato con tecnezio Tc 99m si è localizzato correttamente nei linfonodi sentinella predittivi di ospitare tumore metastatico in 38 pazienti su 39, per un tasso di falsi negativi del 2,56%. L’accuratezza complessiva di tilmanocept marcato con tecnezio Tc 99m per l’identificazione di pazienti veri positivi e veri negativi rispetto alla patologia nei linfonodi localizzati è stata del 98,80%.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Lymphoseek in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per la visualizzazione del drenaggio linfatico di tumori solidi maligni ai fini diagnostici (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Lymphoseek 50 mcg: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Lymphoseek 50 mcg, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Lymphoseek 50 mcg
Sono stati completati due studi clinici di fase 1 in pazienti con cancro della mammella e uno studio di fase 1 in pazienti con melanoma. Lo scopo degli studi comprendeva la valutazione radiofarmacocinetica di Lymphoseek.
Distribuzione
In uno studio di fase 1 in pazienti con cancro della mammella, Lymphoseek a tutte le tre dosi testate (4, 20 e 100 microgrammi) ha evidenziato una rapida clearance dal sito di iniezione (costante della velocità di eliminazione compresa tra 0,222/h e 0,278/h). La captazione di tilmanocept marcato con tecnezio Tc 99m nel linfonodo sentinella primario è aumentata in modo dose-dipendente (p=0,009). L’iniezione di Lymphoseek 4, 20 e 100 microgrammi ha prodotto livelli di nodi sentinella (LSN) primari rispettivamente di
0,09 ± 0,20 pmol, 6,53 ± 2,52 pmol e 10,58 ± 8,43 pmol di tilmanocept marcato con tecnezio Tc 99m. La percentuale di dose iniettata che ha raggiunto il nodo sentinella primario (%IDSN) è stata pari a
0,05% ± 0,10%, 0,52% ± 0,38%, 0,21% ± 0,17% rispettivamente nei gruppi delle dosi di 4, 20 e
100 microgrammi di Lymphoseek. Il picco di %ID plasmatica per grammo per i due livelli di dose è stato registrato a 4 ore; i valori medi per le dosi da 4 e 100 microgrammi sono stati rispettivamente
0,0090%/g ± 0,0048%/g e 0,0039%/g ± 0,0046%/g. La dose di 20 microgrammi ha registrato il picco a 2,5 ore, con una %ID/g media di 0,0023%/g ± 0,0005%/g.
Nel secondo studio di fase 1 in pazienti con cancro della mammella a cui erano stati iniettati
20 microgrammi di Lymphoseek, la costante della velocità di eliminazione media di tilmanocept marcato con tecnezio Tc 99m è stata di 0,299/h e l’emivita del farmaco nel sito di iniezione è stata di 2,6 ore. La %IDSN è stata pari a 1,68% ± 1,22% nel gruppo con iniezione a 3 ore dall’intervento chirurgico e a 1,81% ± 2,19% nel gruppo con iniezione di Lymphoseek a 16 ore dall’intervento chirurgico.
Nello studio di fase 1 in pazienti con melanoma, Lymphoseek a tutte le tre dosi testate (20, 100 e 200 microgrammi) ha evidenziato una clearance dal sito di iniezione con costante della velocità di
eliminazione compresa tra 0,227/h e 0,396/h, con conseguente emivita del farmaco nel sito di iniezione compresa tra 1,75 e 3,05 ore. La captazione di tilmanocept marcato con tecnezio Tc 99m nel nodo sentinella primario è aumentata in modo dose-dipendente: l’iniezione di Lymphoseek a dosi di 20, 100 e
200 microgrammi ha prodotto livelli di LSN rispettivamente di 5,01 ± 8,02 pmol, 17,5 ± 13,7 pmol e 58,2 ± 41,2 pmol di tilmanocept marcato con tecnezio Tc 99m. La %IDSN captata nel linfonodo primario è stata dello 0,50% per la dose da 20 microgrammi, dello 0,35% per la dose da 100 microgrammi e dello 0,58% per la dose da 200 microgrammi di Lymphoseek. Il picco di %ID plasmatica per grammo per i due livelli di dose è stato registrato a 15 minuti; i valori medi per le dosi da 20 e 200 microgrammi sono stati rispettivamente 0,0104%/g ± 0,0135%/g e 0,0065%/g ± 0,0082%/g. La dose di 100 microgrammi ha registrato un picco a 1 e 2 ore, con una %ID/g media di 0,0018%/g ± 0,001%/g in ciascun punto di rilevazione temporale.
Eliminazione
Tilmanocept marcato con tecnezio Tc 99m viene eliminato principalmente per via renale. Il metabolismo di tilmanocept marcato con tecnezio Tc 99m non è stato studiato sperimentalmente. Tilmanocept può essere metabolizzato a livello epatico nelle sue molecole componenti, vale a dire destrano (escreto per via renale e/o ulteriormente metabolizzato in glucosio), mannosio (uno zucchero endogeno) e acido
dietilentriamminopentacetico (escreto per via renale). Come per tutti i metaboliti generali, in particolare quelli nei quali il fegato riveste un ruolo misurabile per l’eliminazione, è probabile che si verifichi anche una certa eliminazione biliare di tilmanocept marcato con tecnezio Tc 99m.
La %ID per fegato, reni e vescica, calcolata in base alle scansioni total body di pazienti con cancro della mammella, a 1, 2,5 e 12 ore dopo la somministrazione, è stata inferiore al 2,6% in tutti i punti di rilevazione (tutti i livelli di dose combinati). La %ID per fegato, reni e vescica, calcolata in base alle scansioni total body di pazienti con melanoma, a 1 e 12 ore dopo la somministrazione era compresa tra l’1,1% e il 3,1% a 1 ora e tutti i valori sono scesi a meno dell’1% entro 12 ore.
Lymphoseek 50 mcg: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Lymphoseek 50 mcg agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Lymphoseek 50 mcg è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Lymphoseek 50 mcg: dati sulla sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza (safety pharmacology), di tossicità acuta e a dosi ripetute, e di genotossicità.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Lymphoseek 50 mcg: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Lymphoseek 50 mcg
Lymphoseek 50 mcg: interazioni
L’aggiunta di volumi molto grandi di traccianti o altre preparazioni iniettabili in prossimità temporale o anatomica a Lymphoseek potrebbe influire sulla distribuzione in vivo di Lymphoseek. Non devono essere iniettati ulteriori traccianti entro 30 minuti dalla somministrazione di Lymphoseek.
Non sono stati effettuati studi d’interazione.
Lymphoseek 50 mcg: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Lymphoseek 50 mcg: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Lymphoseek non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco