Mepsevii (Vestronidasi Alfa): sicurezza e modo d’azione
Mepsevii (Vestronidasi Alfa) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Mepsevii è indicato per la cura di manifestazioni non neurologiche di mucopolisaccaridosi VII (MPS VII; sindrome di Sly).
Mepsevii: come funziona?
Ma come funziona Mepsevii? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Mepsevii
Categoria farmacoterapeutica: Altri prodotti dell’apparato digerente e del metabolismo, enzimi, codice ATC: A16AB18
Meccanismo d’azione
La mucopolisaccaridosi di tipo VII è una malattia da accumulo lisosomiale caratterizzata dalla mancanza di beta-glucuronidasi (GUS) che provoca un accumulo dei glicosamminoglicani (GAG) nelle cellule in tutto l’organismo, provocando danni ai tessuti multisistemici e agli organi.
La vestronidasi alfa è una forma ricombinante della GUS umana, e mira a fornire enzimi GUS esogeni per l’assorbimento nei lisosomi cellulari e il successivo catabolismo dei GAG accumulati nei tessuti interessati.
Efficacia e sicurezza clinica
Il programma clinico della vestronidasi alfa ha incluso 23 pazienti naïve affetti da MPS VII da 4 studi clinici, di età compresa tra 5 mesi e 25 anni, che hanno ricevuto vestronidasi alfa con dosi fino a
4 mg/kg una volta ogni due settimane per un massimo di 187 settimane. Diciannove pazienti avevano meno di 18 anni.
Studi 301 e 202
In uno studio clinico di fase 3, multicentrico, randomizzato, controllato con placebo, con inizio in cieco, con disegno di crossover singolo (Studio UX003-CL301, indicato come Studio 301), 12 pazienti affetti da MPS VII hanno ricevuto 4 mg/kg di vestronidasi alfa ogni due settimane per un periodo tra 24 e 48 settimane. I pazienti sono stati randomizzati in cieco in 4 gruppi: 3 pazienti hanno ricevuto immediatamente la vestronidasi alfa per 48 settimane (Gruppo A), 3 pazienti hanno prima ricevuto il placebo per 8 settimane e successivamente la vestronidasi alfa per 40 settimane (Gruppo B), 3 pazienti hanno prima ricevuto il placebo per 16 settimane e successivamente la vestronidasi alfa per
32 settimane (Gruppo C) e 3 pazienti hanno prima ricevuto il placebo per 24 settimane e successivamente la vestronidasi alfa per altre 24 settimane (Gruppo D). I pazienti arruolati nello Studio 301 erano idonei ad essere trasferiti allo Studio UX003-CL202 (indicato come Studio 202), un prolungamento dello studio in aperto, in cui i pazienti hanno continuato a ricevere nuove dosi di vestronidasi alfa a 4 mg/kg per endovena ogni due settimane per un massimo di 144 settimane. Dieci pazienti sono passati direttamente dalla fine dello Studio 301 alla Settimana 0 dello Studio 202 mentre 2 pazienti (17%) hanno interrotto il trattamento prima di arruolarsi nello Studio 202.
Dei 12 pazienti arruolati nello Studio CL301, 4 erano maschi e 8 erano femmine, con un’età compresa tra gli 8 ed i 25 anni (mediana 14 anni). Nove pazienti avevano meno di 18 anni. La diagnosi di
MPS VII è stata confermata mediante saggio dell’attività dell’enzima GUS per 5 pazienti, mediante genotipizzazione per 3 pazienti e mediante sia saggio enzimatico che genotipizzazione per 4 pazienti. I
pazienti affetti da MPS VII sottoposti ad una terapia con trapianto di cellule staminali ematopoietiche sono stati esclusi da questo studio. La popolazione estremamente esigua di pazienti affetti da MPS VII ha necessitato universalmente dell’arruolamento di tutti i pazienti in grado di partecipare a questo studio clinico, creando un gruppo estremamente eterogeneo. Gli endpoint clinici non sono stati valutabili in alcuni pazienti a causa della loro entità della malattia, età o livello cognitivo (23 delle 72 valutazioni [~32%] in 6 domini per 12 pazienti non sono state valutabili al basale).
L’endpoint primario è stata la riduzione percentuale dell’escrezione urinaria dei GAG (Dermatan solfato, DS) prima e dopo 24 settimane di trattamento con vestronidasi alfa. L’endpoint secondario principale è stato il punteggio dell’indice di risposte cliniche di domini multipli (MDRI), che comprendeva 6 domini [test del cammino in 6 minuti (6MWT), capacità vitale forzata (FVC), flessione delle spalle, acuità visiva, test di Bruininks-Oseretsky della funzione motoria (BOT-2), abilità grosso-motorie e fino-motorie] dopo 24 settimane di trattamento ed il punteggio totale di affaticamento misurato in base alla Pediatric Quality of Life Multidimensional Fatigue
Scale (PedsQL).
Sono state predeterminate differenze minime importanti (MID) per i sei domini MDRI più l’affaticamento, che sono: 6MWT (variazione ?23 metri e ?10% dal basale), FVC (variazione assoluta del 5% o variazione relativa del 10% dal basale nella % prevista di FVC), flessione delle spalle (variazione di 20 gradi del raggio di movimento di entrambe le spalle), acuità visiva (3 righe, corretta, entrambi gli occhi), abilità fino-motorie BOT-2 (precisione fino-motoria: variazione dello 0,72 e destrezza manuale: variazione dell’1,47), abilità grosso-motorie BOT-2 (equilibrio: 0,57, e velocità ed agilità della corsa: 0,59), ed affaticamento (10 punti del punteggio totale).
Endpoint primario: riduzione di uGAG
Dopo 24 settimane di trattamento con vestronidasi alfa, è stata ottenuta una riduzione rapida, sostenuta e altamente significativa dell’escrezione di uGAG (DS) con una variazione percentuale media dei minimi quadrati (±SE) pari a -64,82% (±2,468%) (p<0,0001). Tutti i 12 pazienti sono stati classificati come responder, prespecificati come riduzione ? 50% di uGAG in almeno una visita durante le prime 24 settimane di trattamento. Inoltre, la risposta uGAG (% della variazione dalla settimana 0 dello studio) mostra una portata simile di riduzione di uGAG in tutti i gruppi dopo il crossover al trattamento con principio attivo. Le riduzioni di uGAG DS che sono state osservate nello Studio 301 sono state sostenute quando i pazienti (n=12) sono passati allo Studio di estensione202 e hanno ricevuto vestronidasi alfa fino a 3,6 anni in totale tra i 2 studi. La riduzione dell’escrezione di
uGAG DS è stata raggiunta con variazioni percentuali medie dei minimi quadrati (SE) pari a -62% (4,9%) alla Settimana 0 dello Studio 202 e del -58% (7,2%) alla Settimana 48 (n=10). Nei pazienti che hanno proseguito oltre la Settimana 48 dello Studio 202, la riduzione percentuale media di uGAG DS è stata maggiore del 70% a tutte le visite di valutazione successive fino alla Settimana 144 dello Studio 202 (n=4).
Endpoint secondari chiave: Indice di risposte cliniche di domini multipli (MDRI) e test del cammino in 6 minuti (6MWT)
Per gli endpoint clinici (secondari), sono state osservate risposte positive sebbene non in tutti i pazienti. Dopo 24 settimane di trattamento con vestronidasi alfa nello Studio 301, i risultati MDRI complessivi, sia nelle analisi pre-specificate che post-hoc (domini di 6 MDRI più dominio dell’affaticamento) sono stati positivi, con un aumento rispettivamente di +0,5 domini (p=0,0527) e
+0,8 domini (p=0,0433) incluso l’affaticamento (t-test). Tra i pazienti che hanno proseguito nello Studio 202, è stato osservato un miglioramento medio (DS) nell’MDRI alla Settimana 24
(+0,7 [1,01] domini) e alla Settimana 48 (+0,9 [1,30] domini).
Per il 6MWT, la distanza è aumentata dal basale alla Settimana 24 di trattamento nello Studio 301 con una media dei minimi quadrati (±SE) di 20,8 m (16,75 m) in 9 pazienti che sono stati in grado di sottoporsi alla valutazione del basale e ad almeno una visita post-basale. Sei pazienti hanno riportato risultati del 6MWT alla Settimana 24 di trattamento. Tre di questi (50%) hanno raggiunto MID predefinite alla Settimana 24 di trattamento e hanno presentato miglioramenti sostenuti di camminata pari a 65 metri, 80 metri e 83 metri. Tra i pazienti che hanno proseguito nello Studio 202, 8 pazienti
sono stati in grado di eseguire il 6MWT alla Settimana 48. Risultati sostenuti nel 6MWT sono stati osservati con una distanza media di 308,4 m (intervallo: 80-556), per un un aumento medio (SE) rispetto al basale dello Studio 301 di 19,0 m (16,4 m).
Altri studi
Lo studio UX003-CL201 (indicato come Studio 201) era una sperimentazione clinica a braccio singolo, in aperto, esplorativa per la valutazione della dose che ha arruolato tre pazienti affetti da MPS VII, di età compresa tra i 5 e i 25 anni. Dopo 120 settimane di esposizione a vestronidasi alfa, un paziente ha mostrato un miglioramento del 21% rispetto al basale nella capacità vitale forzata (previsione percentuale di FVC) sul test di funzionalità polmonare, oltre a un miglioramento di
105 metri nel 6MWT. Gli altri due pazienti affetti da epatosplenomegalia al basale hanno evidenziato una riduzione del volume del fegato (24% e 53%) e del volume della milza (28% e 47%) dopo
36 settimane di trattamento.
Lo studio UX003-CL203 (indicato come Studio 203) era uno studio in aperto, a braccio singolo non controllato che ha arruolato otto pazienti di età inferiore ai 5 anni che hanno ricevuto vestronidase alfa a una dose da 4 mg/kg ogni due settimane per un periodo di trattamento di 48 settimane e fino a
240 settimane aggiuntive durante il periodo opzionale di continuazione. Lo studio ha valutato la riduzione dell’escrezione dei GAG nelle urine, la velocità di crescita e l’epatosplenomegalia.
Riduzione di uGAG
Il trattamento con vestronidasi alfa ha determinato una rapida e sostenuta riduzione significativa (p<0,0001) dell’escrezione di uGAG DS con una variazione percentuale media dei minimi quadrati (SE) di -60% (6,6) alla settimana 4, sostenuta a -61% (6,4) alla settimana 48. I pazienti che sono entrati nel periodo di continuazione fino alla settimana 132 hanno evidenziato un’ulteriore riduzione di uGAG DS.
Crescita
Al basale, tutti gli 8 pazienti presentavano un ritardo della crescita. Il punteggio z medio (SD) dell’altezza misurata in posizione eretta è migliorato rispetto al basale di +0,196 (0,30) la settimana
48. È stata osservata una tendenza non significativa a un aumento della velocità di crescita dopo il trattamento con vestronidasi alfa, da un punteggio z medio (SD) di 2,59 (1,49) al basale a -0,392 (2,10) post-basale (p=0,27).
Epatomegalia
Tutti i pazienti con epatomegalia valutata mediante esame ecografico al basale (n=3/8) presentavano una riduzione delle dimensioni del fegato a valori che rientravano nell’intervallo normale per età e sesso prima della conclusione dello studio.
Questo medicinale è stato autorizzato in "circostanze eccezionali". Ciò significa che data la rarità della malattia non è stato possibile ottenere informazioni complete su questo medicinale.
L’Agenzia europea dei medicinali esaminerà annualmente qualsiasi nuova informazione che si renderà disponibile e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.
Mepsevii: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Mepsevii, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Mepsevii
La farmacocinetica della vestronidasi alfa è stata valutata su un totale di 23 pazienti affetti da MPS VII, tra cui 19 pazienti in età pediatrica e 4 adulti da 3 studi clinici. Dopo dosi ripetute di 4 mg/kg ogni due settimane, la concentrazione massima del siero (Cmax) è stata pari a
17,3 ± 9,6 µg/mL (media ± deviazione standard; intervallo: da 4,7 a 35,7 mcg/mL); e l’area sotto la curva concentrazione-tempo dal tempo zero all’ultima concentrazione misurabile (AUC0-t) è stata pari a 50,9 ± 32,2 mcg*h/mL (media ± deviazione standard; intervallo: da 17,4 a 153 mcg*h/mL). La farmacocinetica della vestronidasi alfa è indipendente dal tempo con dosi ripetute. I pochi dati sulla farmacocinetica allo stadio stazionario suggeriscono un aumento proporzionale della dose
nell’esposizione della vestronidasi alfa nell’intervallo di dose pari a 1 – 4 mg/kg ogni due settimane.
Distribuzione
Dopo dosi ripetute di 4 mg/kg ogni due settimane su pazienti affetti da MPS VII, la deviazione media
± la deviazione standard del volume totale di distribuzione (Vss) è stata pari a 0,26 ± 0,13 L/kg (intervallo: da 0,10 a 0,60 L/kg).
Biotrasformazione
La vestronidasi alfa è un enzima umano ricombinante e viene dunque eliminata mediante proteolisi in piccoli peptidi e amminoacidi.
Eliminazione
Dopo dosi ripetute di 4 mg/kg ogni due settimane su pazienti affetti da MPS VII, la deviazione media
± la deviazione standard della clearance totale (CL) è stata pari a 0,079 ± 0,045 L/h/kg (intervallo: da 0,038 a 0,20 L/h/kg); la deviazione media ± la deviazione standard dell’emivita di eliminazione (t1/2) è stata pari a 2,6 ± 0,6 ore (intervallo: da 0,9 a 3,6 ore).
Escrezione
Non sono stati condotti studi di escrezione su esseri umani. Non ci si attende che la vestronidasi alfa sia smaltita attraverso escrezioni renali o fecali.
Mepsevii: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Mepsevii agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Mepsevii è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Mepsevii: dati sulla sicurezza
Dati non clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dose singola su ratti, tossicità a dosi ripetute su topi e giovani scimmie affetti da MPS VII, fertilità e sviluppo dell’embrione e del feto su ratti e conigli e sviluppo pre e post natale nei ratti.
Non sono stati condotti studi di genotossicità e di cancerogenicità sulla vestronidasi alfa. Sulla base del meccanismo d’azione, rhGUS non si ritiene essere cancerogeno.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Mepsevii: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Mepsevii
Mepsevii: interazioni
Non sono stati effettuati studi d’interazione. Essendo una proteina umana ricombinante la cui azione enzimatica si svolge all’interno dei lisosomi, non ci si attende che la vestronidasi alfa interagisca con altri medicinali.
Mepsevii: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Mepsevii: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Mepsevii non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco