Milvane (Gestodene + Etinilestradiolo): sicurezza e modo d’azione
Milvane (Gestodene + Etinilestradiolo) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Prevenzione del concepimento.
La decisione di prescrivere Milvane deve prendere in considerazione i fattori di rischio attuali della singola donna, in particolare quelli relativi alle tromboembolie venose (TEV) e il confronto tra il rischio di TEV associato a Milvane e quello associato ad altri contraccettivi ormonali combinati (COC) (vedere paragrafì 4.3 e 4.4).
Milvane: come funziona?
Ma come funziona Milvane? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Milvane
Categoria farmacoterapeutica: preparati sequenziali estro-progestinici, codice ATC: G03AB06.
Il Milvane è un’associazione estroprogestinica caratterizzata da un contenuto ormonale particolarmente ridotto e da una composizione diversificata in tre fasi che riproducono le fluttuazioni fisiologiche degli ormoni sessuali durante il ciclo femminile.
Milvane assunto con regolarità (1 compressa al giorno per 21 giorni consecutivi) protegge dalla gravidanza con meccanismi d’azione diversi: riduce la normale increzione delle gonadotropine ipofisarie, e quindi inibisce la maturazione del follicolo e l’ovulazione, e induce tipiche modificazioni del muco cervicale rendendo così difficile l’ascensione degli spermatozoi nella cervice uterina.
Milvane: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Milvane, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Milvane
Gestodene
Assorbimento
Il gestodene, somministrato oralmente, viene assorbito rapidamente e completamente. I livelli massimi serici di 5.6 ng/ml sono raggiunti circa dopo mezz’ora dalla somministrazione orale di 0,1 mg di gestodene insieme ad 0,03 mg di etinilestradiolo (che rappresenta la combinazione con il contenuto più alto di gestodene della formulazione trifasica). La biodisponibilità è di circa il 99%.
Distribuzione
Il gestodene è legato all’albumina sierica e alla globulina legante l’ormone sessuale (SHBG). Solo 1,3% della concentrazione totale è presente come steroide libero, circa il 68,5% è legato specificatamente alle SHBG. L’aumento delle SHBG, indotto dall’etinilestradiolo, influenza il rapporto di gestodene legato alle proteine del siero, causando un aumento della frazione legata alle SHBG e una diminuzione della frazione legata all’albumina. Il volume apparente di distribuzione del gestodene è di circa 0,7 l/kg.
Metabolismo
Il gestodene è completamente metabolizzato dalla nota via metabolica degli steroidi. La clearance metabolica dal siero è di circa 0,8 ml/min/kg. Quando il gestodene viene somministrato con etinilestradiolo, non sono stati trovati interazioni dirette.
Eliminazione
I livelli sierici del gestodene diminuiscono in due fasi. La fase terminale è caratterizzata da un’emivita di circa 18 ore. Il gestodene non è eliminato in forma modificata. I suoi metaboliti sono eliminati nelle feci e nell’urina in un rapporto di circa 6 a 4. L’emivita dell’escrezione dei metaboliti è circa 1 giorno.
Condizioni allo Stato Stazionario
La farmacocinetica del gestodene è influenzata dai livelli di SHBG, che aumentano di circa 3 volte quando viene somministrato con l’etinilestradiolo. A seguito dell’assunzione giornaliera del farmaco i livelli sierici aumentano di circa quattro volte raggiungendo uno stato stazionario durante la seconda metà del ciclo di trattamento.
Etinilestradiolo
Assorbimento
L’etinilestradiolo, somministrato oralmente, viene assorbito rapidamente e completamente. I livelli massimi serici, corrispondenti a 90 pg/ml, sono raggiunti entro 1,3 ore dopo l’assunzione di 0,1 mg di gestodene insieme ad 0,03 mg di etinilestradiolo (che rappresenta la combinazione con il contenuto più alto di gestodene della formulazione trifasica). Durante l’assorbimento ed il primo passaggio nel fegato, l’etinilestradiolo è ulteriormente metabolizzato, con il risultato di una biodisponibilità orale media del 45% circa, con grandi variazioni individuali di circa 20-65%.
Distribuzione
L’etinilestradiolo è legato principalmente, ma non specificatamente, all’albumina sierica (circa il 98%) ed induce un aumento nella concentrazione sierica delle SHBG. E’ stato riportato che il volume apparente di distribuzione è di circa 2,8-8,6 l/kg.
Metabolismo
L’etinilestradiolo è soggetto a coniugazione presistemica sia nella mucosa dell’intestino sia nel fegato. L’etinilestradiolo è metabolizzato principalmente mediante l’idrossilazione aromatica, ma vengono formati una grande varietà di metaboliti idrossilati e metilati, questi sono presenti come metaboliti liberi e come coniugati con glucuronidi e solfati. La clearance metabolica dell’etinilestradiolo è tra 2,3-7 ml/min/kg.
Eliminazione
I livelli sierici dell’etinilestradiolo diminuiscono in due fasi caratterizzate da emivite di circa 1 ora e di circa 10-20 ore, rispettivamente. L’etinilestradiolo non è eliminato in forma modificata, i metaboliti dell’etinilestradiolo vengono eliminati nelle feci e nell’urina in rapporto di circa 4 a 6. L’emivita di escrezione dei metaboliti è di circa 1 giorno.
Condizioni allo Stato Stazionario
Le condizioni dello stato stazionario sono raggiunte dopo 5-6 giorni, quando i livelli sierici sono più alti del 30-40% paragonati alla singola dose.
Milvane: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Milvane agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Milvane è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Milvane: dati sulla sicurezza
Gli studi di tossicità a lungo termine con dosi ripetute per la valutazione di una possibile attività oncogena non rivelano potenzialità tumorigena nel caso di uso terapeutico del preparato nell’uomo. Si deve comunque tenere presente che gli steroidi sessuali possono promuovere la crescita di alcuni tessuti e tumori ormono-dipendenti.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Milvane: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Milvane
Milvane: interazioni
Nota: devono essere consultate le informazioni riguardanti la prescrizione di medicinali
concomitanti per identificare potenziali interazioni.
Effetti di altri medicinali su Milvane
Le interazioni con altri farmaci che inducono gli enzimi microsomiali, determinando un aumento della clearance degli ormoni sessuali, possono portare ad emorragie da rottura e/o insuccesso del metodo contraccettivo.
L’induzione enzimatica può essere già osservata dopo qualche giorno di trattamento. L’induzione enzimatica massimale si osserva generalmente entro poche settimane. Dopo l’interruzione della terapia l’induzione enzimatica può persistere per circa 4 settimane.
Le donne sottoposte a trattamenti con uno di questi farmaci devono temporaneamente adottare, oltre al contraccettivo orale combinato, un metodo di barriera o un altro metodo di contraccezione. Il metodo di barriera deve essere usato per tutto il tempo di assunzione concomitante e nei 28 giorni successivi alla sospensione della terapia. Se la somministrazione del farmaco concomitante prosegue anche dopo la fine di una confezione di contraccettivo orale combinato, la successiva confezione dello stesso dovrà essere iniziata senza osservare il consueto intervallo libero da pillola.
In letteratura sono state segnalate le seguenti interazioni.
Sostanze che aumentano la clearance dei COC (efficacia diminuita dei COC tramite induzione enzimatica) per esempio:
Fenitoina, barbiturici primidone, carbamazepina, rifampicina, rifabutina ed esistono sospetti anche per ossicarbamazepina, topiramato, felbamato, griseofulvina e prodotti contenenti “Erba di S. Giovanni” (Hypericum perforatum).
Preparazioni a base di Hypericum perforatum non dovrebbero essere somministrate contemporaneamente a contraccettivi orali, in quanto si potrebbe avere una perdita dell’efficacia anticoncezionale. Sono state riportate gravidanze indesiderate e ripresa del ciclo mestruale. Ciò a seguito dell’induzione degli enzimi responsabili del metabolismo dei farmaci da parte delle preparazioni a base di Hypericum perforatum. L’effetto di induzione può persistere per almeno 2 settimane dopo l’interruzione del trattamento con prodotti a base di Hypericum perforatum.
Sostanze con effetto variabile sulla clearance dei COC, per esempio:
Quando sono somministrati con contraccettivi orali combinati, alcuni inibitori delle proteasi HIV/HCV (ad es. ritonavir) e inibitori della trascrittasi inversa non nucleosidici (ad es. nevirapina) possono aumentare o diminuire le concentrazioni plasmatiche di estrogeni e progestinici. Questi cambiamenti possono essere clinicamente rilevanti in alcuni casi.
Sostanze che riducono la clearance dei contraccettivi orali combinati (inibitori enzimatici)
Le concentrazioni plasmatiche di estrogeno, di progestinico o di entrambi possono essere
E’ stato dimostrato che dosi di Etoricoxib da 60 a 120 mg/die aumentano le concentrazioni plasmatiche di etinilestradiolo del 37% e del 60% rispettivamente quando assunte in concomitanza con un contraccetivo ormonale combinato contenente 0,035 mg di etinilesteradiolo.
Effetti dei COC su altri medicinali
I contraccettivi orali possono influenzare il metabolismo di altri farmaci. Di conseguenza le concentrazioni plasmatiche e tissutali possono aumentare (es. ciclosporina) o diminuire (es. lamotrigina).
Associazioni sconsigliate
Modafinil: rischio di riduzione dell’efficacia contraccettiva durante il trattamento e per il ciclo successivo alla sospensione del trattamento.
Associazioni da valutare
In caso di trattamento a lungo termine con induttori degli enzimi epatici, viene raccomandato di aumentare la dose di steroidi contraccettivi. Se un dosaggio elevato di contraccettivo orale non è indicato o sembra insoddisfacente o inaffidabile, per esempio in caso di irregolarità del ciclo, si deve raccomandare l’impiego di un altro metodo contraccettivo.
Flunarizina: rischio di galattorrea a causa dell’aumentata sensibilità del tessuto mammario alla prolattina dovuta all’azione della flunarizina.
Interazioni farmacodinamiche
L’uso concomitante con medicinali contenenti ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir, con o senza ribavirin può aumentare il rischio di aumento delle ALT (vedere paragrafì 4.3 e 4.4).
Perciò, le utilizzatrici di Milvane devono passare ad un metodo alternativo di contraccezione (esempio contraccettivo con solo progestinico o metodi non ormonali) prima di iniziare la terapia con questo regime di associazione. Il trattamento con Milvane può essere ripreso 2 settimane dopo la fine del trattamento con tale regime di associazione.
Altre forme di interazione
Esami di laboratorio
L’impiego di steroidi contraccettivi può influenzare i risultati di alcuni esami di laboratorio tra i quali parametri biochimici della funzionalità epatica, tiroidea, corticosurrenalica e renale, livelli plasmatici delle proteine di trasporto, per esempio della globulina legante i corticosteroidi e delle frazioni lipido/lipoproteiche, parametri del metabolismo glucidico, della coagulazione e della fibrinolisi. Le variazioni rientrano, in genere, nel range dei valori normali di laboratorio.
Milvane: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Milvane: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare e di usare macchinari.
Nessun effetto sulla capacità di guidare e di usare macchinari sono stati osservati nelle utilizzatrici di contraccettivi orali.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco