Novastan 100 mg/ml concentrato per soluzione per infusione (Argatroban Monoidrato): sicurezza e modo d’azione
Novastan 100 mg/ml concentrato per soluzione per infusione (Argatroban Monoidrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Anticoagulazione in pazienti adulti con trombocitopenia di tipo II indotta da eparina, che richiedono una terapia antitrombotica per via parenterale.
La diagnosi deve essere confermata mediante il test HIPAA (test dell’attivazione delle piastrine indotta da eparina) o da un test equivalente. Tuttavia, tale prova non deve ritardare l’inizio della terapia.
Novastan 100 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: come funziona?
Ma come funziona Novastan 100 mg/ml concentrato per soluzione per infusione? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Novastan 100 mg/ml concentrato per soluzione per infusione
Categoria farmacoterapeutica: Antitrombotici , inibitori diretti della trombina. Codice ATC: B01AE03.
L’argatroban, un derivato sintetico della L-arginina, è un inibitore diretto della trombina (peso molecolare 526,65) che si lega reversibilmente alla trombina. L’argatroban esplica il suo effetto anticoagulante indipendentemente dall’antitrombina III ed inibisce la formazione della fibrina, l’attivazione dei fattori di coagulazione V, VIII e XIII, l’attivazione della proteina C e l’aggregazione piastrinica.
L’argatroban ha un’alta selettività per la trombina: i valori della costante d’inibizione (Ki) osservati negli studi in vitro con tripeptidi sintetici sono risultati compresi in un range da 5 a 39 nM.
L’argatroban è capace di inibire l’azione sia della trombina libera che di quella legata al coagulo. Esso non interagisce con gli anticorpi indotti dall’eparina. In pazienti che avevano ricevuto dosi multiple di argatroban non è risultata alcuna evidenza di una formazione di anticorpi contro tale sostanza.
Le prove d’efficacia del Novastan nell’HIT di tipo II derivano dai dati di due studi nei quali complessivamente 568 pazienti adulti sono stati trattati con Novastan. La durata media del trattamento utilizzato per questi studi clinici è stata di 6 giorni con un massimo di 14 giorni. Nel primo studio prospettico, è stato osservato un miglioramento nell’esito composito dopo 37 giorni (decesso, amputazione, nuova trombosi) nel gruppo trattato con Novastan rispetto ai controlli storici (n=46). La riduzione dell’incidenza dell’endpoint principale era notevole fra i sottogruppi di pazienti con HIT di tipo II senza complicazioni di tipo tromboembolico (25,6 vs 38,8%, p=0,014 per analisi categorica; p=0,007 per analisi time-to-event) e HIT di tipo II con complicazioni di tipo tromboembolico (43,8 vs 56,5%, p=0,131 per analisi categorica; p=0,018 per analisi time-to event).
La potenza statistica degli studi non era stata tarata per i singoli endpoint. Tuttavia, nel primo studio prospettico la diminuzione dell’incidenza dei singoli esiti per i pazienti con HIT di tipo II rispettivamente senza e con complicazioni tromboemboliche è stata la seguente: mortalità (16,9 vs 21,8%, n.s) e (18,1 vs 28,3%, n.s), amputazione (1,9 vs 2,0%,
n.s) e (11,1 vs 8,7%, n.s), nuove trombosi (6,9 vs 15%, p=0,027) e (14,6 vs 19,6%, n.s).
Nel secondo studio di follow-on sono stati osservati miglioramenti simili .
L’efficacia e la sicurezza di Novastan in pazienti di età inferiore ai 18 anni non è stata stabilita. Tuttavia, sono disponibili risultati limitati provenienti da uno studio clinico prospettico condotto negli USA su 18 pazienti pediatrici gravemente malati con (sospetta) HIT di Tipo II che richieva un trattamento alternatrivo all’anticoagulazione con eparina.
Il range di età dei pazienti partecipanti a questo studio era compreso meno di sei mesi (8 pazienti), tra sei mesi e meno di 8 anni (6 pazienti) e tra 8 anni e 16 anni (4 pazienti). Tutti i pazienti presentavano gravi patologie sottese e assumevano diverse medicazioni concomitanti.
Tredici pazienti assumenvano solo Novastan in infusione continua (nessuna dose in bolo). Nella maggioranza di questi 13 pazienti il dosaggio è stato iniziato ad 1 microgrammo/kg/min per ottenere un aPTT superiore di 1,5 – 3 volte il valore basale (ma senza superare i 100 secondi). La maggior parte dei pazienti ha richiesto numerosi aggiustamenti della dose per mantenere i parametri di anticoagulazione entro l’intervallo desiderato.
Durante i 30 giorni dello studio si sono verificati eventi trombotici durante la somministrazione Novastan in due pazienti e dopo l’interruzione di Novastan in altri tre pazienti. Una grave emorragia si è verificata in due pazienti; in un paziente è insorta un’emorragia intracranica dopo 4 giorni di terapia con Novastan in un quadro di sepsi e tromobocitopenia. Un altro paziente ha completato i 14 giorni di trattamento ma l’emorragia intracranica è insorta mentre assumeva Novastan dopo il completamento del periodo di trattamento dello studio.
Poichè sono disponibili solo dati limitati, è stata suggerita una velocità di infusione continua iniziale di 0,75 microgrammi/kg/min in pazienti gravemente malati con funzionalità epatica normale. In pazienti gravemente malati con funzionalità epatica compromessa, si suggeresce una dose iniziale ridotta di 0,2 microgrammi/kg/min (vedere Sezìone 5.2). La dose va aggiustata per ottenere valori di aPTT pari a 1,5-3 volte il valore basale, ma senza superare i 100 secondi.
Novastan 100 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Novastan 100 mg/ml concentrato per soluzione per infusione, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Novastan 100 mg/ml concentrato per soluzione per infusione
I livelli allo steady-state degli effetti sia dell’argatroban che dell’anticoagulante si raggiungono tipicamente entro 1-3 ore e vengono mantenuti fino alla fine dell’infusione o all’adattamento della dose. Le concentrazioni plasmatiche dell’argatroban allo steady-state aumentano proporzionalmente alla dose (per dosi d’infusione fino a 40 microgrammi/kg/min in soggetti sani) e si correlano bene con gli effetti dell’anticoagulante allo steady-state. Per dosi d’infusione fino a 40 microgrammi/kg/min, l’argatroban fa aumentare, in maniera dose-dipendente, il tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT), il tempo di coagulazione attivato (ACT), l’International Normalized Ratio (INR) ed il tempo di trombina (TT) in volontari sani ed in pazienti con malattie cardiache.
Distribuzione
Argatroban si distribuisce principalmente nel liquido extra-cellulare. Il volume di distribuzione (Vd?) era di 391 ± 155 ml/kg (media ± DS). Nella specie umana, l’argatroban si lega per il 54% alle proteine del siero, legandosi all’albumina e all’ ?
1– glicoproteina acida in misura del 20% e del 34% rispettivamente.
Metabolismo
esplica un effetto antitrombinico 40 volte più debole dell’argatroban. I metaboliti M-1, M-2 e M-3 sono stati rilevati nelle urine, mentre l’M-1 è stato rilevato nel plasma e nelle feci.
Non avviene alcuna interconversione dei diastereoisomeri 21-(R) e 21-(S). Il rapporto fra i diastereoisomeri non viene alterato dal metabolismo o dall’insufficienza epatica e rimane costante a 65:35 (?2%).
Eliminazione
Alla fine dell’infusione, la concentrazione dell’argatroban è diminuita rapidamente. L’emivita apparente di eliminazione terminale (media ± DS) è di 52 ? 16 min. La clearance (media ± DS) era di 5,2 ? 1,3 ml/kg/min.
L’argatroban viene eliminato principalmente nelle feci, presumibilmente per secrezione biliare. Dopo infusione endovenosa di argatroban radiomarcata con 14C il 21,8 ± 5,8% della dose è stata eliminata nelle urine ed il 65,4 ± 7,1% nelle feci.
Popolazioni speciali
Pazienti anziani: la clearance è di circa 15% inferiore rispetto ai soggetti più giovani. Non è necessario alcun adattamento del dosaggio per l’età.
Insufficienza renale: rispetto ai pazienti con funzione renale normale (clearance della creatinina ? 80ml/min) che presentavano un’emivita terminale pari a 47?22 min, i pazienti con funzione renale gravemente compromessa (clearance della creatinina ? 29ml/min) hanno presentato un prolungamento soltanto lieve di tale valore (65?35 min). Non è necessario alcun adattamento del dosaggio iniziale per quanto riguarda la funzione renale.
Insufficienza epatica: nei pazienti con insufficienza epatica (punteggio Child Pugh da 7 a 11) la clearance è risultata del 26% rispetto a quella di volontari sani. Nei pazienti con insufficienza epatica lieve è necessaria una riduzione del dosaggio iniziale. Novastan è controindicato nei pazienti con insufficienza epatica grave.
Pazienti pediatrici: in pazienti pediatrici gravemente malati la clearance dell’argatroban è ridotta. Sulla base del modello di farmacocinetica di popolazione, la clearance in pazienti pediatrici (0,17 l/h/kg) è risultata inferiore del 50% rispetto a quella di adulti sani (0,31 l/h/kg). I dati di farmacocinetica di popolazione indicano anche che la velocità di infusione deve essere adattata secondo il peso corporeo.
Sulla base del modello di farmacocinetica di popolazione, i pazienti con bilirubina elevata (in seguito a complicanze cardiache o insufficienza epatica) hanno presentato in media una clearance inferiore dell’80% (0,03 l/h/kg) rispetto a pazienti pediatrici con livelli normali di bilirubina.
Novastan 100 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Novastan 100 mg/ml concentrato per soluzione per infusione agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Novastan 100 mg/ml concentrato per soluzione per infusione è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Novastan 100 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: dati sulla sicurezza
I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology e di genotossicità. Gli studi sulla tossicità con infusioni endovenose continue e gli studi sulla tossicicità per la funzione riproduttiva usando iniezioni endovenose quotidiane di boli hanno raggiunto soltanto un’esposizione sistemica limitata ad argatroban (2 volte l’esposizione osservata per la specie umana). Sebbene tali studi non suggeriscano alcun rischio particolare per la specie umana, il loro valore è limitato a causa della bassa esposizione generale raggiunta.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Novastan 100 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Novastan 100 mg/ml concentrato per soluzione per infusione
Novastan 100 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: interazioni
L’uso contemporaneo di agenti antipiastrinici, trombolitici ed altri anticoagulanti può fare aumentare il rischio di emorragie.
Anticoagulanti orali: Le interazioni farmacocinetiche fra Novastan e warfarin (singola dose orale da 7,5 mg) non sono state dimostrate. Tuttavia, l’uso contemporaneo di Novastan e
warfarin (dose orale iniziale di 5-7,5 mg seguita da una dose orale di 2,5-6 mg/die per 6-10 giorni) si traduce in un aumento del valore dell’International Normalized Ratio (INR). Vedere paragrafo 4.2 per le istruzioni relative al passaggio da Novastan ad una terapia con anticoagulanti orali.
Trombolitici, antipiastrinici ed altri agenti: La sicurezza e l’efficacia di Novastan associato a trombolitici non sono state stabilite.
Non sono stati valutati i rischi derivanti da interazioni con l’argatroban. È necessario essere prudenti quando si introducono contemporaneamente altri medicinali.
Poiché Novastan contiene etanolo, non si può escludere un’interazione con metronidazol o con disulfiram.
Novastan 100 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Novastan 100 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Teoricamente la presenza dell’etanolo nella formulazione del prodotto (1g per fiala) può pregiudicare la capacità del paziente di guidare veicoli o di utilizzare macchinari. Tuttavia, è improbabile che ciò possa essere clinicamente rilevante in pazienti trattati con Novastan
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco